阿利沙坦酯口服緩釋片治療高血壓的多中心前瞻性研究

阿利沙坦酯口服緩釋片治療高血壓的多中心前瞻性研究

高血壓是心臟病的主要危險因素，也是心臟病死亡的主要原因。11.1中心機構審核委員會和倫理委員會審核批準本研究為一項多中心、前瞻性、開放性Ⅳ期臨床試驗，得到各研究中心機構審核委員會和倫理委員會審核批準。自2016年9月9日至2018年12月7日，在全國44家研究中心，選擇符合納入標準的患者作為受試者(倫理號：2015PHA043)。1.1.1標準物質(zhì)的包含EH患者，年齡18～75歲、體質(zhì)量指數(shù)(bodymassindex,BMI)18.5～30.0kg/m1.1.2血糖及肝腎功能不全已知或懷疑為繼發(fā)性高血壓、嚴重心律失常及心房纖顫；近6個月內(nèi)有急性冠狀動脈綜合征、心力衰竭、腦血管意外等病史；糖尿病血糖控制不佳者(空腹血糖≥11.0mmol/L)或有合并癥、嚴重肝腎功能不全[丙氨酸氨基轉移酶(alanineaminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartateaminotransferase,AST)或總膽紅素>2倍正常上限];估算的腎小球濾過率(estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR)<45mL/(min·1.73m1.2阿利沙坦酯d阿利沙坦酯片(240mg/片，商品名：信立坦),1片/(次·d);吲達帕胺緩釋片(1.5mg/片，商品名：鈉催離),1片/(次·d);苯磺酸氨氯地平片(5mg/片，商品名：壓氏達),1片/(次·d);阿利沙坦酯安慰劑，1片/(次·d)。所有藥品均由深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司提供。1.3阿利沙坦酯單藥治療本研究分兩個階段進行(圖1)。安慰劑清洗期：所有患者進行2周安慰劑清洗。治療期：所有患者接受阿利沙坦酯240mg每日1次口服治療4周；4周后如血壓達標(即收縮壓<140和舒張壓<90mmHg),則繼續(xù)接受阿利沙坦酯單藥治療8周；如血壓未達標，通過臨床試驗遠程電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(electronicdatacapturesystem,EDC系統(tǒng)),將患者1∶1隨機分配到阿利沙坦酯片240mg+吲達帕胺緩釋片1.5mg組(A+D組)或阿利沙坦酯片+苯磺酸氨氯地平片5mg組(A+C組),繼續(xù)治療8周。1.41.4.1血壓檢測的測定治療12周時的坐位血壓達標率，達標指坐位收縮壓/舒張壓<140/90mmHg。診所靜息坐位血壓由研究人員在標準條件下按統(tǒng)一的規(guī)范進行測量：用刻度為2mmHg為單位的水銀柱血壓計測量血壓；被測量者至少安靜休息5min,取坐位，上臂與心臟處在同一水平；相隔2min重復測量，取3次讀數(shù)的平均值。如果3次中任意2次收縮壓相差10mmHg(含10mmHg)以上和/或舒張壓相差5mmHg以上，則需加測2次血壓，除去最大值和最小值后取3次的均值，均值需四舍五入取整數(shù)。1.4.2次要療效結束①治療4周、8周時的坐位血壓達標率；②治療4周、8周和12周坐位血壓相對基線的變化值。1.4.3藥品不良反應評定不良事件/不良反應發(fā)生，代謝指標[空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(lowdensitylipoproteincholesterol,LDL-C)、血尿素氮、血肌酐、eGFR、ALT、AST、血鉀、血鈉]治療前后的變化等。不良事件是指患者或臨床試驗受試者接受藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但并不一定與治療有因果關系。不良事件與試驗藥物關系按5級判定，即肯定有關、可能有關、可能無關、無關、無法評定。前兩者計為不良反應，并統(tǒng)計不良反應的發(fā)生率。1.4.4依從性評價受試者依從性80%～120%,評價為依從性好，反之，依從性<80%或>120%,評價為依從性差。1.5療效分析的方法：以全分析集原則為基礎所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側檢驗，以根據(jù)變量的數(shù)字特征，采用成組按照藥物臨床試驗統(tǒng)計分析中的意向性治療(intentiontotreat,ITT)原則，本研究采用全分析集(fullanalysisset,FAS)進行療效分析，即在該研究的療效數(shù)據(jù)分析中，納入的患者只要在用藥后有一次主要療效評價且無違禁用藥均會納入分析，以相對客觀地反映療效情況。而安全性分析涵蓋了更多患者，包括只要有一次用藥記錄就會被納入分析，盡可能納入了所有接受研究藥物治療的患者，以全面反映研究藥物的安全性，安全性分析的數(shù)據(jù)集為安全性分析集(safetyset,SS)。22.1阿利沙坦單藥治療4周年療效本研究共篩選2874例患者，篩選失敗662例，入組2212例，采用阿利沙坦單藥治療4周末隨訪，剔除其中未服藥/無法確認是否服藥者48例，剩余2164例患者中，血壓達標者繼續(xù)接受阿利沙坦酯240mg治療8周(2.2年齡及bmi平均所有入選患者平均年齡為(55.1±10.2)歲，51.13%為男性，97.22%為漢族，BMI平均為(25.4±2.6)kg/m2.3阿利沙坦酯單藥治療所有患者接受阿利沙坦酯單藥治療4周，坐位收縮壓/舒張壓較基線下降(14.7±12.2)/(8.0±8.4)mmHg(均本研究阿利沙坦酯單藥治療1510例(1463+1+46=1510)。其中有1例患者數(shù)據(jù)記錄表中記錄4周末血壓達標，但具體血壓數(shù)值缺失，另有46例患者4周末血壓未達標而繼續(xù)采用了單藥治療。按照研究方案規(guī)定只要在用藥后有一次主要療效評價且無違禁用藥均會納入單藥治療組的療效分析，這部分患者(2.4聯(lián)合治療組療效分析單藥治療4周末共662例患者血壓不達標，但其中46例患者未遵循方案，繼續(xù)采用單藥治療，故進入到聯(lián)合用藥組的患者616例，其中有2例患者因隨機藥物與實際用藥不符被剔除，余614例血壓不達標的患者進入聯(lián)合治療組的療效分析。其中隨機接受聯(lián)合吲達帕胺(2.5不良事件及不良反應發(fā)生率分析治療期間，所有患者中有754例(34.8%)受試者至少發(fā)生一次不良事件，這些不良事件中輕度占94.5%。有157例(7.26%)的受試者至少發(fā)生一次不良反應，不良反應中輕度占96.2%,未發(fā)生重度及可能危及生命的不良反應。阿利沙坦酯單藥治療的患者(2.6%1mar/2119阿利沙坦酯治療的患者依從性均較好，治療期間整體依從性為93.4%(1978/2119)。聯(lián)合吲達帕胺緩釋片組依從性為91.3%(272/298),聯(lián)合苯磺酸氨氯地平組依從性為95.0%(284/299),聯(lián)合治療組依從性比較差異無統(tǒng)計學意義(3阿利沙坦酯的臨床應用阿利沙坦酯是我國第一個自主研發(fā)的新型選擇性非肽類ARB降壓藥，經(jīng)胃腸道的酯酶代謝，產(chǎn)生與氯沙坦鉀經(jīng)肝臟代謝后相同的活性代謝產(chǎn)物EXP3174。EXP3174能與血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensinⅡtype1receptor,AT高血壓是導致心腦血管病最重要的危險因素和誘因，2015年調(diào)查顯示我國年齡>18歲人群高血壓的知曉率、治療率和控制率較前有明顯提高，但總體仍處于較低的水平，分別為51.6%、45.8%和16.8%已發(fā)表研究表明，阿利沙坦酯治療輕、中度原發(fā)性高血壓安全性、耐受性較好綜上所述，阿利沙坦酯作為一種新型ARB類降壓藥，每日一次口服240mg,能夠有效、安全地治療輕、中度原發(fā)性高血壓。阿利沙坦酯聯(lián)合吲達帕胺或氨氯地平整體降壓療效相當，安全性與耐受性好，均可作為阿利沙坦酯單藥治療不達標患者聯(lián)合用藥的合理選擇。本研究的局限性：本研究作為阿利沙坦酯上市后的Ⅳ期臨床研究，總體樣本量相對較少，故難以對不同年齡、合并不同臨床情況(如合并高尿酸血癥、糖尿病、高脂血癥等)的患者進行分層分析，以更好地指導臨床應用。本主題國內(nèi)外已有的結論·RASI類藥物在降低血壓的同時保護心腎，改善遠期預后?！て鹗悸?lián)合治療方案有助于盡快降壓達標?！ASI+鈣通道阻滯劑或利尿劑