藥理學(xué)課件：腎上腺素受體阻斷藥

腎上腺素受體阻斷藥

(adrenoceptorblockingdrugs)抗腎上腺素藥

(antiadrenergicdrugs)

腎上腺素受體拮抗藥

(adrenoceptorantagonists)拮抗兒茶酚胺的心血管作用抑制腎上腺能的神經(jīng)活動(dòng)α腎上腺素受體阻斷藥1.按對(duì)受體的選擇性：

對(duì)α1和α2無(wú)選擇性：酚妥拉明選擇性阻斷α1受體：哌唑嗪選擇性阻斷α2受體：育亨賓2.按作用持續(xù)時(shí)間分：

短效類長(zhǎng)效類一、短效類

酚妥拉明（phentolamine）

,立其丁

妥拉唑啉

（tolazoline)共性：阻斷α1和α2受體，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥

〖藥理作用〗

1.擴(kuò)張血管：小動(dòng)脈、小靜脈擴(kuò)張→外周阻力↓

→直立性低血壓阻斷α受體機(jī)制直接擴(kuò)血管“腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)”

(Adrenalinereversal)定義：α腎上腺素受體阻斷藥可產(chǎn)生抗腎上腺素的升壓作用，使腎上腺素的升壓翻轉(zhuǎn)為降壓。機(jī)制：因?yàn)锳dr可激動(dòng)

受體和受體,α腎上腺素受體阻斷藥阻斷了受體，而保留了

2受體的作用，導(dǎo)致骨骼肌血管擴(kuò)張，血壓下降?！妓幚碜饔谩叫呐K興奮：心率↑,收縮↑,CO

BP↓

反射性興奮交感神經(jīng)

興奮心臟β1受體

阻斷突觸前膜α2受體

NA釋放↑

阻滯K+通道

心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流↑機(jī)制〖藥理作用〗-其它作用①擬膽堿作用(+M-R)：興奮胃腸平滑肌→腹痛、腹瀉、嘔吐、誘發(fā)潰瘍

②唾液腺和汗腺分泌增加③組胺樣作用(+H1,H2-R)：胃酸分泌↑、皮膚潮紅[臨床應(yīng)用]外周血管痙攣性疾病:

肢端動(dòng)脈痙攣性病變(雷諾綜合征)

NA靜脈滴注外漏

腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤

診斷、高血壓危象、術(shù)前準(zhǔn)備

可樂(lè)定突然停藥所致高血壓的搶救[臨床應(yīng)用]5抗休克：

擴(kuò)張血管→外周血管阻力↓→→組織血流量↑，改善微循環(huán)，降低肺循環(huán)阻力

用于感染中毒性休克、心源性、神經(jīng)性休克;

注意應(yīng)用前必須補(bǔ)足血容量

也可和ＮＡ合用靜脈滴注[臨床應(yīng)用]6急性心肌梗死、充血性心衰

CHF→心輸出量↓→交感張力↑→外周血管阻力↑→肺充血,肺水腫

Regitine:

后負(fù)荷↓→左室舒張末期壓↓→肺動(dòng)脈壓↓→心輸出量↑,減輕肺水腫７其他：肺動(dòng)脈高壓，勃起功能障礙二、長(zhǎng)效類

酚芐明(phenoxybenzamine)

又名苯芐胺(dibenzyline)〖性質(zhì)〗

與α受體以共價(jià)鍵的形式不可逆結(jié)合

非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥體內(nèi)過(guò)程及其特點(diǎn)：1.起效慢，氯乙胺基→乙撐亞胺基才能與α受體結(jié)合。2.口服吸收少，僅作iv.(因刺激性)3.作用久：脂溶性大，蓄積于脂肪組織緩慢釋放，排泄慢,一次用藥，可維持3-4天〖藥理作用〗

擴(kuò)張血管→外周阻力↓→血壓↓（舒張壓降低明顯，易致體位性低血壓）

心率↑

:①通過(guò)減壓反射；②阻滯突觸α2－R；③阻滯NE再攝?。〝z取1和2)；

[臨床應(yīng)用]外周血管痙攣性疾病:

抗感染性休克（補(bǔ)足血容量時(shí)用）腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤:

不宜手術(shù)者可持續(xù)應(yīng)用,術(shù)前準(zhǔn)備，手術(shù)應(yīng)激引起的高血壓危象前列腺增生引起的阻塞性排尿困難，改善癥狀（阻斷前列腺和膀胱底部的α受體，平滑肌松弛）[不良反應(yīng)]體位性低血壓；反射性心動(dòng)過(guò)速；心律失常、鼻塞?？诜沙霈F(xiàn)惡心、嘔吐、疲乏。選擇性α1受體阻滯藥

哌唑嗪（Prazosin）

用途：1.治療高血壓2.治療前列腺增生引起的排尿困難首劑效應(yīng):

首次服用,因低血壓可引起暈厥或昏迷.

預(yù)防措施:首劑減量或睡前服藥特拉唑嗪（Trazosin）特點(diǎn)：生物利用度高、作用時(shí)間長(zhǎng)、口服吸收好為什么哌唑嗪用于治療高血壓

而酚妥拉明則不？

1948Ahlquistαβadrenoceptor

1957DCI（二氯異丙腎上腺素，第一個(gè)）

1962pronethalol(丙萘洛爾)

1963propranolol(普萘洛爾)1988,SirJamesBlackawardedtheNobelPrizeinMedicineforthedevelopmentofpropranolol

β腎上腺素受體阻斷藥

構(gòu)效關(guān)系：基本結(jié)構(gòu)有芳香環(huán)及乙胺基鏈分類1.按對(duì)受體的選擇性分：

①選擇性阻斷β1②阻斷β1和β2

③阻斷β（β1和β2）和α受體

2.按有無(wú)內(nèi)在擬交感活性：①有內(nèi)在擬交感活性：吲哚洛爾，醋丁洛爾②無(wú)內(nèi)在擬交感活性：普萘洛爾等

內(nèi)在擬交感活性

Intrinsicsympathomimeticactivity,ISA也稱為部分激動(dòng)活性；即β受體阻斷藥在與受體結(jié)合時(shí)，多少也會(huì)產(chǎn)生激動(dòng)受體效應(yīng)；是否減少由于β受體阻斷所致的緩脈，心衰和房室傳導(dǎo)阻滯？是否抵消β受體阻斷導(dǎo)致的療效？

有較強(qiáng)ISA的吲哚洛爾療效并不低于其他藥物；主要對(duì)β2受體表現(xiàn)激動(dòng)作用3.按脂溶性高低分類：（1)高脂溶性：普萘洛爾,拉貝洛爾口服吸收快而完全（90％）大部分存在較大的首關(guān)消除，因而生物利用度低血藥濃度個(gè)體差異大，療效差異大與血漿蛋白結(jié)合率高體內(nèi)分布廣，一般能通過(guò)血腦屏障t1/2較短3.按脂溶性高低分類：（2)高水溶性：阿替洛爾,納多洛爾口服吸收較差首關(guān)消除低，因而生物利用度高；原形從腎排泄血藥濃度個(gè)體差異小與血漿蛋白結(jié)合率較低體內(nèi)分布不廣，不易通過(guò)血腦屏障t1/2較長(zhǎng)〖藥理作用〗-β受體阻斷作用（1）心血管系統(tǒng)：

心臟(β1)：心率↓,收縮力↓,傳導(dǎo)↓→CO↓BP↓

上述作用取決于交感神經(jīng)張力

耗氧↓

血管：降壓短期應(yīng)用：外周阻力增加，器官血流量下降阻斷β2→血管收縮（肝,腎，骨骼肌，冠脈)抑制心臟→反射性交感興奮長(zhǎng)期應(yīng)用：總外周阻力恢復(fù)至原來(lái)水平，心輸出量保持低水平對(duì)正常人血壓影響不明顯可降低高血壓患者血壓（起效慢，2-3周）〖藥理作用〗-β受體阻斷作用β-受體阻斷藥降壓作用機(jī)制β-adrenoceptorblockersaldosteroneactivation受體ofβ-adrenoceptorsonheartcardiacoutputbloodvolumesoldum,waterretentionangiotensinⅡreleaseofrenninfromthekidneysperipheralresistancesympatheticoutflowfromtheCNSfeesbackinbitiononpresynapticnerveendingsreleaseofNAdecreaseinbloodpressureβ-blockersaldosterone心臟β1-受體興奮sodium,waterretentionAngII腎素釋放peripheralresistance中樞交感活性BP↓突觸前膜NA釋放心輸出量血容量〖藥理作用〗-β受體阻斷作用

(2)支氣管平滑?。?/p>

阻斷β2受體→增加支氣管阻力→加重哮喘

(3)代謝：

①糖尿?。貉泳彂?yīng)用胰島素后血糖水平恢復(fù)（拮抗低血糖促進(jìn)兒茶酚胺釋放所致的糖原分解），掩蓋胰島素引起的低血糖反應(yīng)（心悸，出汗等）②甲亢：對(duì)兒茶酚胺的敏感性↓,抑制T4→T3

(4)抑制腎素釋放

腎臟:阻斷腎小球旁器β1受體(普萘洛爾最強(qiáng)）

→血管緊張素Ⅱ↓→BP↓(5)膜穩(wěn)定作用：

奎尼丁樣的局部麻醉作用，與治療作用關(guān)系不大(6)其它作用：

抗血小板聚集,降低眼內(nèi)壓,抑制精子活動(dòng)〖藥理作用〗-β受體阻斷作用〖臨床應(yīng)用〗1.與交感神經(jīng)興奮有關(guān)的各種室上性和室性心律失常2.治療高血壓3.治療心絞痛4.慢性心功不全

-受體阻斷藥：治療CHF由禁忌到提倡

作用能降低輕、中度，甚至重度CHF患者的死亡率；明顯降低住院率并改善心功能，尤其明顯↑左心室的射血分?jǐn)?shù)。以卡維地洛（carvedilol）最為常用，它可以阻斷

1、

2和

1受體?！寂R床應(yīng)用〗5.治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和甲亢危象控制心悸、心律失常、激動(dòng)不安等現(xiàn)象6其他：偏頭痛肌震顫青光眼（噻嗎洛爾）：阻斷

-R,減少cAMP生成，減少房水生成,開角型青光眼肝硬化引起的上消化道出血〖不良反應(yīng)〗1.一般反應(yīng):

消化道反應(yīng)、皮疹、血小板減少2.心血管反應(yīng):①加重房室傳導(dǎo)阻滯，引起心動(dòng)過(guò)緩，與維拉帕米合用應(yīng)注意②雷諾氏現(xiàn)象：外周血管收縮和痙攣3.誘發(fā)或加劇支氣管哮喘

〖不良反應(yīng)〗4.反跳現(xiàn)象：

長(zhǎng)期應(yīng)用停藥必須逐漸減量！

5.其它：低血糖反應(yīng)-加重和掩蓋降糖藥引起的低血糖反應(yīng)

6.

以PP為代表的高脂溶性藥物可產(chǎn)生CNS作用：疲倦，失眠和抑郁癥等〖禁忌〗左室心功能不全竇性心動(dòng)過(guò)緩重度房室傳導(dǎo)阻滯支氣管哮喘肝功能不良等一、非選擇性β受體阻斷藥普萘洛爾(propranolol)

納多洛爾(nadolol)

吲哚洛爾(pindolol)

艾司洛爾(esmolol)普萘洛爾(propranolol)1.高脂溶性口服吸收快而完全,首關(guān)消除60%-70%,生物利用度30%t1/2為2-5h;肝功能減退可延長(zhǎng)t1/2

個(gè)體差異大,因此臨床用藥需從小劑量開始普萘洛爾(propranolol)2.對(duì)β1和β2受體選擇性低,無(wú)ISA，可應(yīng)用于：抗心絞痛、心肌梗死，心律失常、高血壓慢性心功不全適應(yīng)癥在強(qiáng)心、利尿及ACEI類藥物治療基礎(chǔ)上，病情相對(duì)穩(wěn)定；心功能Ⅱ、Ⅲ級(jí)，無(wú)β-受體阻滯劑禁忌癥者。治療甲亢:抑制交感神經(jīng)活性增高

其他：門脈高壓食管胃底靜脈曲張出血

阻斷β2受體及心輸出量降低，內(nèi)臟血流減少保留

受體血管收縮作用偏頭痛:

療效與麥角制劑類似而副作用少

減少腦血管擴(kuò)張引起的搏動(dòng)

原發(fā)性震顫、慢性酒精中毒引起的震顫:

中樞鎮(zhèn)靜作用開角型青光眼Propranolol用藥注意事項(xiàng)注意對(duì)心血管系統(tǒng),呼吸系統(tǒng)和代謝的影響

禁用于竇性心動(dòng)過(guò)緩,重度房室傳導(dǎo)阻滯；哮喘等病人反跳現(xiàn)象:停藥時(shí)要注意減量性功能障礙具有內(nèi)在擬交感活性的吲哚洛爾

(pindolol)

具有內(nèi)在擬交感活性（激動(dòng)

2-R大于1-R）抑制心率,心收縮力和收縮支氣管的作用弱于無(wú)ISA藥物（減輕心肌抑制作用）但仍可誘發(fā)支氣管哮喘，加重充血性心衰及房室傳導(dǎo)阻滯減少對(duì)糖類和脂類代謝的干擾

可用于伴有中度心動(dòng)過(guò)緩或糖尿病的高血壓患者二、選擇性β1受體阻斷藥

阿替洛爾(atenolol)美托洛爾(metoprolol):倍他樂(lè)克選擇性阻斷β1受體，無(wú)ISA對(duì)呼吸系統(tǒng)抑制較輕，但對(duì)哮喘病人仍應(yīng)慎用

選擇性β1受體阻斷藥的臨床應(yīng)用心臟選擇性β-受體阻滯藥對(duì)高血壓患者，能顯著降低血壓，不引起直立性低血壓和電解質(zhì)紊亂；可用于伴有肺功能受損者減少心肌梗死的發(fā)生率