槲皮素的藥理作用研究進(jìn)展

槲皮素的藥理作用研究進(jìn)展

黃酮的化學(xué)名稱為3、3、4、5、7-5，它是一種又名黃酮的多甲基化合物，通常與糖結(jié)合，以苷的形式存在。槲皮素具有清除自由基、抗氧化、抗病毒、抗菌、抗炎以及抗腫瘤等多種生物活性肝損傷是由多種原因?qū)е碌母闻K細(xì)胞受到破壞，進(jìn)而影響肝臟正常的功能。引起肝損傷的常見因素有化學(xué)物質(zhì)、肝毒性藥物、病毒、細(xì)菌、寄生蟲、自身免疫等1氧化應(yīng)激，肝臟損傷藥物性肝損傷是指由藥物本身或其代謝物引起的肝臟損傷。如對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen,APAP）是臨床上常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，在過(guò)量用藥的情況下，APAP代謝生成的反應(yīng)性代謝產(chǎn)物N-乙?；?對(duì)-苯并醌亞胺增加，耗竭谷胱甘肽，從而引起氧化應(yīng)激和肝細(xì)胞損傷抗結(jié)核藥異煙肼、利福平、吡嗪酰胺均有潛在的肝毒性，其臨床表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanineaminotransferase,ALT）升高，甚至?xí)l(fā)生暴發(fā)性肝細(xì)胞壞死。Shabbir等環(huán)丙沙星為廣譜抗菌劑，肝臟損害是其不良反應(yīng)之一。Taslidere等槲皮素及其衍生物抗藥物性肝損傷的作用機(jī)制見表1。2槲皮素對(duì)cha誘導(dǎo)的抗體肝損傷的影響免疫性肝損傷可由生物素引起，如刀豆蛋白A(concanavalinA,ConA）通過(guò)促進(jìn)T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子誘導(dǎo)肝損傷，反復(fù)使用ConA可導(dǎo)致慢性免疫性肝損傷。在注射ConA25mg/kg前5d，給予小鼠槲皮素100、200mg/kg，然后檢測(cè)ConA注射后不同時(shí)間段內(nèi)肝酶和炎性細(xì)胞因子的水平。通過(guò)對(duì)照發(fā)現(xiàn)槲皮素可以提高小鼠的存活率，降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，改善ConA導(dǎo)致的肝臟損傷以及組織病理學(xué)的變化，并抑制炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的釋放，同時(shí)減少腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（tumornecrosisfactorreceptor-associatedfactor,TRAF）和磷酸化氨基末端蛋白激酶（phosphorylatedc-JunN-terminalkinase,p-JNK）的蛋白表達(dá)。說(shuō)明槲皮素是通過(guò)抑制TRAF-6/c-Jun氨基末端激酶（cJunN-terminalkinase,JNK）通路來(lái)減輕ConA誘導(dǎo)的免疫性肝損傷。另有研究表明，槲皮素降低了ConA誘導(dǎo)的免疫性肝損傷小鼠血清中ALT、AST、LDH活性和細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平，所以槲皮素對(duì)自身免疫性肝損傷有一定保護(hù)作用。二氫槲皮素是槲皮素的一種還原形式。Zhao等雷公藤甲素具有抗炎及免疫抑制等多種作用，可導(dǎo)致免疫性肝損傷槲皮素及其衍生物抗免疫性肝損傷的作用機(jī)制見表2。3大量氧自由基的產(chǎn)生酒精性肝病是因長(zhǎng)期過(guò)量飲酒導(dǎo)致的肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常和（或）功能障礙性疾病。其發(fā)病機(jī)制與乙醇在肝臟代謝過(guò)程中產(chǎn)生的大量氧自由基有關(guān)。這些氧自由基除直接損傷肝細(xì)胞，還可增加細(xì)胞膜對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化的敏感性，導(dǎo)致細(xì)胞膜破壞，細(xì)胞死亡除此之外，槲皮素糖苷衍生物可降低肝癌HepG2細(xì)胞中的氨基轉(zhuǎn)移酶活性和炎癥反應(yīng)因子而拮抗乙醇誘導(dǎo)的肝毒性，且Lee等槲皮素抗酒精性肝損傷的作用機(jī)制見表3。4治療可能引起nafld非酒精性脂肪肝病是一種除酒精和其他明確的致病因素外形成的大泡性脂肪病變。這是一種常見的慢性肝病，包括非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis,NASH）、肝硬化和肝纖維化等，甚至可以演變成肝癌導(dǎo)致NAFLD的主要原因是脂質(zhì)蓄積，所以經(jīng)常通過(guò)高脂飲食飼養(yǎng)小鼠來(lái)建造NASH模型。氧化型低密度脂蛋白（oxidizedlowdensitylipoprotein,oxLDL）是NASH的一種致病因子，通過(guò)抑制LDL的積累可以為NASH防治提供新的方向除此之外，槲皮素的糖苷衍生物異槲皮素對(duì)NAFLD也具有良好的治療作用。Qin等槲皮素及其衍生物抗NAFLD的作用機(jī)制見表4。5程序藥效學(xué)病毒性肝炎是肝炎病毒感染人體并進(jìn)入肝臟后導(dǎo)致的一系列傳染性疾病，如甲型、乙型和丙型等肝炎通過(guò)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)槲皮素對(duì)HCV病毒性肝炎作用的研究較多，對(duì)其他類型病毒性肝炎作用的研究卻很少。Cheng等槲皮素及其衍生物抗病毒性肝炎的作用機(jī)制見表5。6灌注損傷ir病理性肝損傷是由某些疾病引起的繼發(fā)性肝損傷，如糖尿病因葡萄糖和脂質(zhì)代謝異常，從而對(duì)肝臟造成損害。Iskender等缺血再灌注（ischemia-reperfusion,IR）損傷是缺血一段時(shí)間后又突然恢復(fù)供血（即再灌注）時(shí)出現(xiàn)的損傷。肝臟缺血再灌注損傷（ischemiareperfusioninjury,IRI）是肝切除、肝移植等疾病共有的病理過(guò)程。研究表明槲皮素可通過(guò)減少脂質(zhì)過(guò)氧化作用和增強(qiáng)抗氧化系統(tǒng)，從而增強(qiáng)肝臟抵抗IRI的作用槲皮素及其衍生物抗病理性肝損傷的作用機(jī)制見表6。7其他化學(xué)性肝損傷化學(xué)性肝損傷是由化學(xué)肝毒性物質(zhì)引起的，其發(fā)病機(jī)制與化學(xué)物質(zhì)的毒性代謝產(chǎn)物所產(chǎn)生的氧化應(yīng)激有關(guān)。當(dāng)過(guò)多的毒性物質(zhì)侵害機(jī)體，使機(jī)體的防御系統(tǒng)不堪重負(fù)時(shí)，化學(xué)物質(zhì)的毒性代謝產(chǎn)物便會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)失控和生物分子功能障礙，致使靶細(xì)胞的細(xì)胞器衰竭并最終引起肝細(xì)胞的死亡在化學(xué)性肝損傷的研究中以四氯化碳（CCl在研究化學(xué)性肝損傷時(shí)，除了用CCl除以上常見化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的肝損傷之外，金屬鎘也能引起肝損傷。Vicente-Sánchez等此外，Huang等魚藤酮是一種異黃酮類的植物殺蟲劑，誤服會(huì)中毒，引起肝腎損害。給予雄性Wistar大鼠魚藤酮10d，可誘導(dǎo)大鼠發(fā)生肝損害。槲皮素5、10、20mg/kg進(jìn)行后處理，給藥3d可明顯減弱魚藤酮中毒引起的肝臟損害。具體表現(xiàn)在降低了氧化應(yīng)激標(biāo)記物活性，如SOD和GSH，還降低了髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase,MPO）、黃嘌呤氧化酶（xanthioneoxidase,XOD）等與炎癥有關(guān)酶的活性水平，并降低了轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、膽紅素和LDH的水平，表明槲皮素在魚藤酮引起的肝損傷方面具有一定的研究?jī)r(jià)值槲皮素及其衍生物抗其他化學(xué)性肝損傷的作用見表7。8槲皮素及其衍生物防治肝損傷的作用機(jī)制肝臟是人體的重要器官，是合成、代謝和解毒的主要場(chǎng)所，所以如何有效地防治肝損傷是國(guó)內(nèi)外一直在探討的重要問題。本文對(duì)天然黃酮類化合物槲皮素防治各種實(shí)驗(yàn)性肝損傷的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)的梳理，發(fā)現(xiàn)槲皮素對(duì)多種實(shí)驗(yàn)性肝損傷均具有防治作用，其中對(duì)化學(xué)性肝損傷、病理性和藥物性肝損傷防治的研究較多，對(duì)病毒性肝損傷的研究也較多，但主要涉及丙型肝炎；而在防治免疫性肝損傷及其他病毒性肝損傷研究文獻(xiàn)較少。其防治肝損傷的機(jī)制涉及多個(gè)方面，如減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、影響脂質(zhì)代謝、抗病毒和調(diào)節(jié)免疫等。涉及的信號(hào)通路及關(guān)鍵靶點(diǎn)有NF-κB信號(hào)通路的TLR、IκB等，MAPK信號(hào)通路的ERK、p38和JNK,Akt信號(hào)通路的GSK3β、mTOR等，Nrf2信號(hào)通路的HO-1、NQO1和Keap1,STAT信號(hào)通路的JAK、IFN等。雖然槲皮素防治實(shí)驗(yàn)性肝損傷的研究較多，但槲皮素在臨床上用于防治肝臟疾病的研究卻比較少見。Lu等綜上所述，本文主要對(duì)槲皮素及其衍生物防