GMP對(duì)制藥設(shè)備的要求

慧聰網(wǎng)中國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)開展論壇

中國(guó)醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會(huì)顧維軍

2021年9月上海國(guó)外GMP對(duì)制藥裝備要求的探討工程協(xié)會(huì)的效勞宗旨政企溝通標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)國(guó)際合作工程保障國(guó)內(nèi)外GMP對(duì)制藥裝備要求的探討

隨著國(guó)家GMP認(rèn)證工作的不斷深入，我國(guó)制藥裝備整體水平有了很大提高。但從整體上看，國(guó)產(chǎn)制藥裝備與先進(jìn)國(guó)家的標(biāo)準(zhǔn)與要求仍有很大差距。以歐美及WHO制訂藥品GMP根本原那么與特點(diǎn)中的要求為準(zhǔn)那么，就目前我國(guó)制藥裝備企業(yè)對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)配備工藝設(shè)備和公用設(shè)備中與cGMP相關(guān)問題進(jìn)行探討。國(guó)內(nèi)外GMP對(duì)制藥裝備要求的探討

一、歐盟/FDA有關(guān)CGMP的法律、法規(guī)體系和要求二、CGMP對(duì)制藥裝備軟件方面的要求三、藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)工藝設(shè)備的要求四、PAT(ProcessAnalyticalTechnology)

過程分析技術(shù)簡(jiǎn)介五、電子記錄和電子簽名

一、EU/FDA/有關(guān)CGMP

的法律、法規(guī)體系和要求

★FDACFR211中CGMP對(duì)制藥設(shè)備的控制和要求★EUCGMP對(duì)制藥設(shè)備的控制和要求★ICHCGMP指南Q7A對(duì)制藥設(shè)備的控制和要求★CHINAGMP對(duì)制藥設(shè)備的控制和要求第一局部FDACFR211對(duì)制藥

設(shè)備控制與要求211.63設(shè)備設(shè)計(jì)、制造及安裝位置211.68自動(dòng)化設(shè)備、機(jī)械化設(shè)備和電子設(shè)備211.72過濾設(shè)備211.67設(shè)備清潔與保養(yǎng)設(shè)備設(shè)計(jì)、制造及安裝位置1設(shè)備設(shè)計(jì)、制造及安裝位置1.1藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存設(shè)備設(shè)計(jì)合理，大小適當(dāng)。1.2布置合理，便于操作、清潔和保養(yǎng)1.3設(shè)備外表與各種成分、中間體或藥品接觸，不產(chǎn)生化學(xué)反響和吸附作用。保證藥品的平安性、均一性、效價(jià)或含量、質(zhì)量或純度不變。1.4潤(rùn)滑劑、冷卻劑等不能進(jìn)入設(shè)備里，與成分，藥品容器、封口物品、中間體或藥品接觸。自動(dòng)化設(shè)備、機(jī)械化

設(shè)備和電子設(shè)備2自動(dòng)化設(shè)備、機(jī)械化設(shè)備和電子設(shè)備2.1用于藥品生產(chǎn)、加工、包裝和貯存的自動(dòng)化、機(jī)械化或電子設(shè)備，包括計(jì)算機(jī)或其他類型的設(shè)備。必須按照書面規(guī)程周期地進(jìn)行校驗(yàn)和檢查，確保其性能。并保存其校驗(yàn)和檢查記錄。

自動(dòng)化設(shè)備、機(jī)械化

設(shè)備和電子設(shè)備2.2應(yīng)對(duì)計(jì)算機(jī)或相關(guān)的系統(tǒng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)目刂疲源_保主生產(chǎn)和控制記錄或其他記錄的變更只能由經(jīng)授權(quán)的人員進(jìn)行。向計(jì)算機(jī)或有關(guān)系統(tǒng)輸入或從中輸出的各種數(shù)據(jù)、其他記錄或資料，應(yīng)核查其準(zhǔn)確性。校證的次數(shù)、周期應(yīng)根據(jù)計(jì)算機(jī)或相關(guān)的系統(tǒng)的復(fù)雜性和可靠性確定。輸入計(jì)算機(jī)或有關(guān)系統(tǒng)內(nèi)的檔案資料，除由計(jì)算機(jī)或其它自動(dòng)化計(jì)算消除的實(shí)驗(yàn)室分析計(jì)算過程外，應(yīng)保存?zhèn)浞菸募?。此時(shí)應(yīng)該保持該程序的書面記錄和驗(yàn)證數(shù)據(jù)。自動(dòng)化設(shè)備、機(jī)械化

設(shè)備和電子設(shè)備2.3應(yīng)該保存硬拷貝或其它方式如：副本、磁帶、縮影膠片，以保證備份數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性，保證其不受系統(tǒng)變更、誤刪除、喪失的影響。過濾設(shè)備3過濾設(shè)備3.1人用注射劑生產(chǎn)中使用的液體過濾器不得脫落纖維。除迫不得以，不在生產(chǎn)中使用釋放纖維物的過濾設(shè)備；3.2,如果必須使用脫落纖維的過濾器，那么必須另用0.22微米的不脫落纖維的濾膜終端過濾.〔如實(shí)際生產(chǎn)條件限制，可用0.45微米〕，以降低注射劑內(nèi)微粒數(shù)量；3.3使用含石棉的過濾器，不管最后用或不用特殊非釋放纖維過濾器，都要根據(jù)FDA有關(guān)部門提供的，關(guān)于該非釋放纖維過濾器會(huì)或可能損害注射劑的平安性和有效性的證據(jù)而定。清潔與保養(yǎng)4設(shè)備清潔與保養(yǎng)4.1必須按照一定時(shí)間間隔，對(duì)設(shè)備與工具進(jìn)行清潔、保養(yǎng)和消毒，防止出現(xiàn)故障與污染，影響藥品的平安性、均一性、效價(jià)或含量、質(zhì)量或純度；4.2制訂藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存設(shè)備(包括用具)的清潔和保養(yǎng)書面程序,并執(zhí)行。這些程序應(yīng)包括，但不一定限于以下內(nèi)容；4.3應(yīng)保存保養(yǎng)、清潔、消毒的記錄。按211·180及211·182的說明檢查.設(shè)備清洗及使用記錄211.182設(shè)備清洗及使用記錄應(yīng)建立主要設(shè)備的清潔、維修、使用記錄〔除正常運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)的潤(rùn)滑和調(diào)整〕，內(nèi)容包括有日期、時(shí)間、產(chǎn)品、批號(hào)。如果設(shè)備不必需提供單獨(dú)的使用記錄，設(shè)備的清洗、維修、使用記錄可作為批記錄的一局部。設(shè)備的清潔、維修、使用、檢查人應(yīng)當(dāng)簽字。第二局部:EUGMP對(duì)制藥設(shè)備控制與要求Equipment設(shè)備Equipment設(shè)備3.34生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)、位置和維修維護(hù)應(yīng)適合于其用途。3.35維修和維護(hù)操作不得對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來任何風(fēng)險(xiǎn)。3.36生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)易于做到徹底的清潔。其清潔應(yīng)按照詳細(xì)的書面程序進(jìn)行，生產(chǎn)設(shè)備只能儲(chǔ)存于干凈和枯燥的環(huán)境中。Equipment設(shè)備3.37所使用的清洗和清潔設(shè)備應(yīng)經(jīng)過選擇，它們的使用不應(yīng)成為一個(gè)污染源。3.38設(shè)備的安裝應(yīng)能夠防止安裝后的誤操作風(fēng)險(xiǎn)或污染。3.39生產(chǎn)設(shè)備不得對(duì)產(chǎn)品帶來危害。接觸產(chǎn)品的設(shè)備部件與產(chǎn)品不得發(fā)生反響、混容和吸附以至于到達(dá)影響產(chǎn)品質(zhì)量的程度，防止帶來任何危害。Equipment設(shè)備3.40生產(chǎn)和分析操作應(yīng)該有適宜量程和精密度的稱和測(cè)量設(shè)備。3.41測(cè)量、稱重、記錄和分析控制設(shè)備應(yīng)在規(guī)定的周期內(nèi)用適宜的方法校正和檢查。這些方面的完整的記錄應(yīng)保存好。3.42固定的管路應(yīng)清楚地貼簽來標(biāo)示管內(nèi)的物質(zhì)，以及〔如適合〕流向。Equipment設(shè)備3.43蒸餾水、去離子水以及〔如適宜〕其它水管，應(yīng)該根據(jù)書面程序清潔消毒，該程序應(yīng)詳細(xì)規(guī)定微生物污染的行動(dòng)限和應(yīng)采取的相應(yīng)措施。3.44有缺陷的設(shè)備應(yīng)該〔如可能〕從生產(chǎn)和質(zhì)量控制區(qū)域移走，或至少清楚地標(biāo)識(shí)為有缺陷設(shè)備。第三局部ICHQ7A指南對(duì)設(shè)備控制與要求設(shè)備的設(shè)計(jì)、構(gòu)造及安裝設(shè)備管理與使用設(shè)備的清潔與維護(hù)保養(yǎng)儀器儀表的校驗(yàn)計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)設(shè)備的設(shè)計(jì)、構(gòu)造及安裝1設(shè)備的設(shè)計(jì)、構(gòu)造及安裝1.1中間體和原料藥生產(chǎn)中使用的設(shè)備應(yīng)當(dāng)合理的設(shè)計(jì)，滿足生產(chǎn)需要。1.2設(shè)備的構(gòu)造與原料、中間體或原料藥接觸外表不會(huì)改變中間體和原料藥的質(zhì)量，而使其不符合法定的或其它既定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。1.3安裝適宜于其使用、清潔、消毒(根據(jù)情況而定)和保養(yǎng)的位置。Q7A對(duì)制藥設(shè)備控制與要求2設(shè)備管理與使用2.1建立設(shè)備檔案。應(yīng)當(dāng)保存一套現(xiàn)在的設(shè)備和關(guān)鍵裝置的圖紙(如測(cè)試設(shè)備和公用系統(tǒng))；2.2設(shè)備應(yīng)當(dāng)只在確認(rèn)的操作范圍內(nèi)運(yùn)行；2.3中間體或原料藥生產(chǎn)過程中使用的主要設(shè)備(如反響釜、貯存容器)和永久性安裝的工藝管道，應(yīng)當(dāng)作適當(dāng)?shù)淖R(shí)別標(biāo)志；Q7A對(duì)制藥設(shè)備控制與要求2.4設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)所需的潤(rùn)滑劑、加熱液或冷卻劑，等物質(zhì)，不應(yīng)當(dāng)與中間體或原料藥接觸，以免影響其質(zhì)量，導(dǎo)致其不符合法定的或其它已規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。任何違背該規(guī)定的情況都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估，以確保對(duì)該物質(zhì)效果的適用性沒有有害的影響?？赡艿脑挘瑧?yīng)當(dāng)使用食用級(jí)的潤(rùn)滑劑和油類；2.5應(yīng)當(dāng)盡量使用帶蓋的或密閉的設(shè)備。假設(shè)使用開放設(shè)備或設(shè)備被翻開時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施，將污染的風(fēng)險(xiǎn)降至最小；Q7A對(duì)制藥設(shè)備控制與要求3設(shè)備的清潔〔滅菌〕與維護(hù)保養(yǎng)3.1應(yīng)當(dāng)制訂設(shè)備預(yù)防性清潔與維護(hù)保養(yǎng)方案與操作的SOP(包括職責(zé)的分配)；3.2應(yīng)當(dāng)制訂設(shè)備清洗及隨后放行準(zhǔn)予用于中間體和原料藥生產(chǎn)的書面程序。清潔程序應(yīng)當(dāng)盡量詳細(xì)，使操作者能對(duì)各類設(shè)備進(jìn)行可重復(fù)的、有效的清洗；3.3清潔SOP程序文件Q7A對(duì)制藥設(shè)備控制與要求3.4設(shè)備和用具適當(dāng)時(shí)候應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒或滅菌，以防止污染或遺留物質(zhì)影響中間體或原料藥的質(zhì)量導(dǎo)致其不符合法定的或其它已規(guī)定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)；3.5假設(shè)設(shè)備指定用于同一中間體或原料藥的連續(xù)生產(chǎn)，或連續(xù)批號(hào)的集中生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)在適宜的時(shí)間間隔對(duì)設(shè)備進(jìn)行清洗，以防污染物〔如降解物或到達(dá)有害程度的微生物)的積累和夾帶；3.6非專用設(shè)備應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)不同物料之間作清潔，以防止交叉污染；Q7A對(duì)制藥設(shè)備控制與要求3.7對(duì)殘留物的可接受限量、清洗程序和清潔劑的選擇應(yīng)當(dāng)規(guī)定并說明理由；3.8設(shè)備內(nèi)容物及其清潔狀況應(yīng)當(dāng)用適宜的方法標(biāo)明。Q7A對(duì)制藥設(shè)備控制與要求4儀器儀表的校驗(yàn)4.1用于保證中間體或原料藥質(zhì)量的控制、稱量、測(cè)量、監(jiān)測(cè)和測(cè)試設(shè)備應(yīng)當(dāng)按照書面程序和規(guī)定的方案周期進(jìn)行校驗(yàn)。4.2如果可能的話，應(yīng)當(dāng)用可追溯到已檢定的標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行設(shè)備校驗(yàn)。4.3校驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)加以保存。Q7A對(duì)制藥設(shè)備控制與要求4.4應(yīng)當(dāng)知道并可證實(shí)關(guān)鍵設(shè)當(dāng)前校驗(yàn)狀態(tài)。4.5不應(yīng)當(dāng)使用不符合校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的儀器。4.6應(yīng)當(dāng)對(duì)自上次成功校驗(yàn)以來，用該設(shè)備生產(chǎn)的中間體或原料藥調(diào)查關(guān)鍵儀器相對(duì)于合格校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的偏差，以便確定這些偏差的質(zhì)量是否有影響。

Q7A對(duì)制藥設(shè)備控制與要求5

計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)

5.1應(yīng)當(dāng)有計(jì)算機(jī)系統(tǒng)操作和維護(hù)的書面SOP5.2對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)所做的變更應(yīng)當(dāng)按照變更SOP進(jìn)行，并應(yīng)當(dāng)經(jīng)過正式批準(zhǔn)并做驗(yàn)證

5.3所有變更記錄都應(yīng)當(dāng)保存，包括對(duì)系統(tǒng)的硬件、軟件和任何其它關(guān)鍵組件的修改和升級(jí)。這些記錄應(yīng)當(dāng)證明該系統(tǒng)維持在驗(yàn)證過的狀態(tài)。

Q7A對(duì)制藥設(shè)備控制與要求5計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)5.4如果系統(tǒng)的故障或失效會(huì)導(dǎo)致記錄的永久喪失，那么應(yīng)當(dāng)提供備份系統(tǒng)。所有計(jì)算機(jī)化的系統(tǒng)都應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)保護(hù)措施。5.5手工輸入關(guān)鍵性數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)當(dāng)復(fù)核輸入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。這可由第二位操作人員或系統(tǒng)本身來進(jìn)行。5.6計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)有足夠的控制，以防止未經(jīng)許可存取或改動(dòng)數(shù)據(jù)。應(yīng)當(dāng)有防止數(shù)據(jù)喪失(如系統(tǒng)關(guān)閉而數(shù)據(jù)未捕獲)的控制。任何數(shù)據(jù)的更改、上一次輸入、誰(shuí)作的更改和什么時(shí)候更改都應(yīng)當(dāng)有記錄。Q7A對(duì)制藥設(shè)備控制與要求5計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)5.7與GMP相關(guān)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證，適當(dāng)?shù)陌惭b和操作確認(rèn)應(yīng)當(dāng)能證明計(jì)算機(jī)硬件和軟件適合于執(zhí)行指定的任務(wù)。驗(yàn)證的深度和廣度取決于計(jì)算機(jī)應(yīng)用的差異性、復(fù)雜性和關(guān)鍵性。5.8經(jīng)證明合格的商用軟件不需要進(jìn)行相同水平的測(cè)試。如果現(xiàn)行系統(tǒng)在安裝時(shí)沒有進(jìn)行驗(yàn)證，有適宜的文件證明時(shí)可進(jìn)行回憶性驗(yàn)證。5.9除計(jì)算機(jī)系統(tǒng)外，數(shù)據(jù)可以用第二種方式記錄。第四局部：CHNGMP對(duì)制藥設(shè)備控制與要求第三十一條設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，并能防止過失和減少污染。第三十二條與藥品直接接觸的設(shè)備外表應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。設(shè)備所有的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等不得對(duì)藥品或容器造成污染。CHNGMP對(duì)制藥設(shè)備控制與要求第三十三條與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向。第三十四條純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)防止死角、盲管。儲(chǔ)罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲(chǔ)存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。CHNGMP對(duì)制藥設(shè)備控制與要求第三十五條用于生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應(yīng)符合生產(chǎn)和檢驗(yàn)要求，有明顯的合格標(biāo)志，并定期校驗(yàn)。第三十六條生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)志，并定期維修、保養(yǎng)和驗(yàn)證。設(shè)備安裝，維修、保養(yǎng)的操作不得影響產(chǎn)品的質(zhì)量。不合格的設(shè)備如有可能搬出生產(chǎn)區(qū)，未搬出前應(yīng)有明顯標(biāo)志。

CHNGMP對(duì)制藥設(shè)備控制與要求第三十七條生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備均應(yīng)有使用、維修、保養(yǎng)并由專人管理。

歐盟﹑FDA關(guān)于CGMP法規(guī)要求

★歐盟﹑WHO&FDA關(guān)于CGMP最新法規(guī)的分類與介紹★如何掌握歐美CGMP法律、法規(guī)和指南的關(guān)系★國(guó)外主要藥物技術(shù)協(xié)會(huì)〔ICH、PIC/S、PDA〕對(duì)CGMP的相關(guān)要求歐盟關(guān)于CGMP法規(guī)要求

EU、WHO、PIC/S的GMP法規(guī)：?GoodManufacturingPractices—Medicinalproductsforhumanandveterinaryuse?------EU?GoodManufacturingPracticeforPharmaceuticalProducts?--------------------WHO?GuidetoGoodManufacturingPracticeforMedicinalProducts?-------------------------PIC/S?AustalianCodeOfGoodManufacturingPracticeforMedicinalProducts?-----------TGA歐盟GMP—2004版BASICREQUIREMENTS根本要求〔通那么〕第一章QualityManagement質(zhì)量管理第二章Personnel人員第三章PremiseandEquipment廠房和設(shè)備第四章Documentation文件和記錄第五章Production生產(chǎn)第六章QualityControl質(zhì)量控制第七章ContractManufactureandAnalysis委托加工和檢驗(yàn)第八章ComplaintsandProductionRecall客戶投訴和產(chǎn)品召回第九章SelfInspection自檢歐盟GMP-附錄Annex1ManufactureofSterileMedicinalProducts無(wú)菌藥品的生產(chǎn)Annex2ManufactureofBiologicalMedicinalProductsforHumanUSE人用生物制品的生產(chǎn)

Annex3ManufactureofRadioPharmaceuticals放射性藥劑的生產(chǎn)

Annex4ManufactureofVeterinaryMedicinalProductsotherthanImmunologicalVeterinaryMedicinalProducts除免疫產(chǎn)品之外的獸用藥物的生產(chǎn)

Annex5ManufactureofImmunologicalVeterinaryMedicinalProdu免疫類獸用藥物的生產(chǎn)

Annex6ManufactureofMedicinalGases醫(yī)用氣體的生產(chǎn)

Annex7ManufactureofHerbalMedicinalProducts植物藥生產(chǎn)Annex8SamplingofStartingandPackagingMaterials原輔料、包裝材料的取樣

Annex9ManufactureofLiquids,CreamsandOintments液體、霜?jiǎng)┖陀透嗟纳a(chǎn)

ANNEXES歐盟GMP-附錄續(xù)Annex10ManufactureofPressurisedMeteredDoseAerosolPreparationsforInhalation吸入式噴霧劑的生產(chǎn)

Annex11ComputerisedSystems計(jì)算機(jī)系統(tǒng)

Annex12UseofIonisingRadiationintheManufactureofMedicinalProducts在藥物產(chǎn)品生產(chǎn)過程中電離輻射的應(yīng)用

Annex13ManufactureofInvestigationalMedicinalProducts試驗(yàn)用藥品的生產(chǎn)

Annex14ManufactureofProductsderivedfromHumanBloodorHumanPlasma人血或人血漿制品生產(chǎn)

Annex15Qualificationandvalidation(July2001)確認(rèn)和驗(yàn)證Annex16CertificationbyaQualifiedpersonandBatchRelease(July2001)合格管理人員和批發(fā)放驗(yàn)證

Annex17ParametricRelease(July2001)參數(shù)放行Annex18Goodmanufacturingpracticeforactivepharmaceuticalingredients(July2001)原料藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

Annex19REFERENCESAMPLESANDRETENTIONSAMPLES（23June2004

）對(duì)照（參照）樣品和留樣FDA關(guān)于CGMP法規(guī)要求美國(guó)GMP法規(guī)與指南：?CurrentGoodManufacturingPracticeforFinishedPharmaceuticals?Part211---------FDA?DrugManufacturingInspectionsProgram7356.002?---------------------------------------FDA?DrugManufacturingInspectionsProgram7356.002—56002ASterileproductsmanufacture?------------------------------------------------------FDAFDA關(guān)于CGMP法規(guī)要求?GuidetoInspectionsofDosageformDrugManufacturer’s-cGMP’s藥物制劑生產(chǎn)現(xiàn)行GMP的檢查指南??GuidetoInspectionsofHighPurityWaterSystems高純水系統(tǒng)的檢查指南??GuidanceforIndustrySterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing無(wú)菌制藥工藝生產(chǎn)無(wú)菌藥品??GuidetoInspectionsValidationofCleaningProcesses潔凈程序驗(yàn)證的檢查指南??GuidetoInspectionsofPharmaceuticalQualityControllaboratories藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的檢查指南?------------歐美CGMP法律、法規(guī)和指南的關(guān)系

EMEA=歐洲藥品評(píng)估機(jī)構(gòu)藥典歐洲藥物質(zhì)量指導(dǎo)委員會(huì)〔EDQM〕/歐洲藥典法律檢查報(bào)告法規(guī)指南美國(guó)需要國(guó)會(huì)通過?聯(lián)邦食品、藥品和化裝品法案由FDA公布的?cGMP,GLP,GCP?電子記錄/簽名由FDA簽發(fā)的?實(shí)施政策?檢查指南，行業(yè)指南由FDA簽發(fā)的?483文件，EIR文件?警告信歐盟歐盟委員會(huì)歐盟指導(dǎo)委員會(huì)EMEA附錄與法規(guī)相符InterimGMPAuditReportGMPAuditReportEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicines二、GMP對(duì)制藥裝備軟件

方面的要求1、藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)制藥裝備行業(yè)的需求

2、對(duì)“Qualification〞屬性確認(rèn)概念的加深認(rèn)識(shí)3、制藥裝備所必需提供的“Challenge〞挑戰(zhàn)性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)

4、“變更〞“偏差〞等軟件系統(tǒng)對(duì)制藥裝備的要求

藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)制藥裝備行業(yè)的需求GMP作為制藥行業(yè)特有的管理標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)藥品生產(chǎn)過程中所有影響質(zhì)量的環(huán)節(jié)加以控制，它當(dāng)然也包括了設(shè)備這一要素。我國(guó)?標(biāo)準(zhǔn)?從幾個(gè)方面對(duì)設(shè)備管理提出了原那么要求。透過第四章設(shè)備、第六章衛(wèi)生、第七章驗(yàn)證、第八章文件、第九章生產(chǎn)管理及第十章質(zhì)量管理等有關(guān)內(nèi)容，人們可以看出，設(shè)備管理同藥品生產(chǎn)管理一樣，需要全過程的控制。它始自設(shè)備的設(shè)計(jì)/選型，在訂購(gòu)到貨之后的安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)和藥品的生產(chǎn)驗(yàn)證是不可分割的整體。藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)制藥裝備行業(yè)的需求GMP第四章對(duì)直接參與藥品生產(chǎn)的制藥設(shè)備作了指導(dǎo)性的規(guī)定，設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒和滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，并能防止過失和減少污染。設(shè)備的設(shè)計(jì)、制造應(yīng)符合如下要求：

1.符合生產(chǎn)工藝要求2.

符合材質(zhì)、外觀平安的要求3.

符合凈化、清潔和滅菌的要求4.

符合在線監(jiān)測(cè)、控制的要求藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)制藥裝備行業(yè)的需求Part211·65設(shè)備制造(a)設(shè)備外表與各種成分、中間體或藥品接觸，不產(chǎn)生化學(xué)反響和吸附作用。保證藥品的平安性、均一性、效價(jià)或含量、質(zhì)量或純度不變。(b)操作所需之物質(zhì)，如潤(rùn)滑劑、冷卻劑等不能進(jìn)入設(shè)備里，與成分，藥品容器、封口物品、中間體或藥品接觸，保證藥品的平安性、均一性、效價(jià)或含量、質(zhì)量或純度不變。制藥裝備企業(yè)能對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)提供質(zhì)優(yōu)的品牌產(chǎn)品1．符合制藥的工藝要求；設(shè)計(jì)合理。2．能完全滿足cGMP的要求。①

結(jié)構(gòu)和大小尺寸適當(dāng)；②

便于操作、清潔和保養(yǎng)；③

和藥物接觸外表的材質(zhì)和藥物不產(chǎn)生化學(xué)反響和吸附作用；④

有良好的密封性能,保證外物不能接觸污染到藥物；⑤有良好的結(jié)構(gòu)和光潔度，便于清潔、消毒，去除前批生產(chǎn)的遺留物；⑥

具有良好的穩(wěn)定性、可靠性、維修性和平安性；⑦具有良好的人性化設(shè)計(jì),盡可能使操作者感覺方便、舒適、平安，不易產(chǎn)生疲勞。⑧具有良好的環(huán)保性能。3．盡可能是無(wú)故障、無(wú)維修的設(shè)計(jì)，降低設(shè)備的運(yùn)行維修費(fèi)用。

制藥裝備企業(yè)能對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)提供質(zhì)優(yōu)的后勤保障1．詳盡的設(shè)備的功能、性能描述和參數(shù)；2．設(shè)備圖紙〔完整的〕和設(shè)備安裝圖紙；3．操作說明書和操作培訓(xùn)；4．可靠的材質(zhì)報(bào)告；5．可追溯的儀器、儀表、計(jì)量校驗(yàn)依據(jù)和報(bào)告；6．如是壓力容器,應(yīng)提供具有法律部門認(rèn)可的各項(xiàng)設(shè)計(jì)、制造、檢測(cè)、使用等許可證和報(bào)告。7．備件和更換件的詳細(xì)清單和供給承諾；8．盡可能提供設(shè)備狀態(tài)檢測(cè)或校驗(yàn)、驗(yàn)證所需的輔助設(shè)備和設(shè)置。9．有能力保證用戶在使用中得到適當(dāng)?shù)木S修支持；10.能協(xié)助用戶做好設(shè)備的DQ、IQ、OQ、PQ等各項(xiàng)驗(yàn)證。

GMP對(duì)制藥裝備軟件方面的要求設(shè)備應(yīng)滿足制藥工藝生產(chǎn)的要求，設(shè)備的有關(guān)數(shù)據(jù)用以判定是否影響藥品質(zhì)量，在藥品生產(chǎn)企業(yè)軟件系統(tǒng)中起決定作用。藥品生產(chǎn)企業(yè)軟件系統(tǒng)落實(shí)到“操作有規(guī)程、運(yùn)行有監(jiān)控、過程有記錄、事后有總結(jié)〞的各個(gè)環(huán)節(jié)，離不開設(shè)備的正常運(yùn)行和設(shè)備的性能。

下面就制藥裝備在藥品生產(chǎn)企業(yè)軟件系統(tǒng)中的關(guān)鍵問題進(jìn)行探討“Qualification〞-----------------屬性確認(rèn)“Challenge〞---------------------挑戰(zhàn)性試驗(yàn)“Changecontrol〞-------------變更控制“DeviationInvestigations〞---偏差調(diào)查

?ParametricRelease-----參數(shù)放行，我國(guó)98〔GMP〕尚未認(rèn)可執(zhí)行，只作介紹?

GMP對(duì)制藥裝備軟件方面的要求“Qualification〞屬性確認(rèn)的概念藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行設(shè)備屬性確實(shí)認(rèn)QUALIFICATION與驗(yàn)證VALIDATION的概念:Qualification(確認(rèn))和Validation(驗(yàn)證)的詞意較難區(qū)別。在美國(guó)FDA官員編寫的?藥品生產(chǎn)驗(yàn)證?(PharmaceuticalProcessValidation)中，他們認(rèn)為這兩個(gè)詞系同義詞?！按_認(rèn)〞這個(gè)詞往往用在有技術(shù)規(guī)格及運(yùn)行參數(shù)的設(shè)備或系統(tǒng)中，當(dāng)設(shè)備或系統(tǒng)獲得產(chǎn)品或接近最終結(jié)果階段時(shí)，才使用“驗(yàn)證〞這個(gè)詞?！癚ualification〞屬性確認(rèn)的概念Qualification——對(duì)制造工藝中的要素的試驗(yàn)行為，它要識(shí)別出該要素是否具備了為到達(dá)產(chǎn)品的某一具體質(zhì)量指標(biāo)所需的屬性。用來證明設(shè)備工作正常并且能夠到達(dá)所期待的結(jié)果的一系列行動(dòng)。單詞“Validation〞的含義有時(shí)會(huì)衍生到屬性確認(rèn)的含義。(TGA)在實(shí)際工作中，應(yīng)當(dāng)注意兩個(gè)問題：一是資料的來源；二是不要將設(shè)備與工藝截然分開,把注意力過多放在詞義上,以致忘卻了“工藝以設(shè)備為根底，設(shè)備離了工藝就失去意義〞的事實(shí)?！癚ualification〞屬性確認(rèn)的概念設(shè)計(jì)確認(rèn)〔DQ〕對(duì)新設(shè)備、設(shè)施或系統(tǒng)驗(yàn)證的第一步驟，設(shè)計(jì)確認(rèn)〔DQ〕。設(shè)計(jì)確認(rèn)的目的是要〔用書面文件的形式〕證明設(shè)計(jì)方案與GMP標(biāo)準(zhǔn)一致。一系列的文件，確認(rèn)設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的設(shè)計(jì)符合理想的目的。

安裝確認(rèn)(IQ)應(yīng)包括但不限于以下方面：確認(rèn)設(shè)備、管道和儀器安裝、都符合現(xiàn)有的工程圖紙和標(biāo)準(zhǔn)；提供一個(gè)完整的設(shè)備描述，包括對(duì)所有有關(guān)組成系統(tǒng)的描述。供給商提供的操作指南和維護(hù)保養(yǎng)要求的匯總和整理；取得生產(chǎn)商的安裝和操作說明書。校驗(yàn)的要求；證明所有功能〔包括控制、閥門、量具等〕在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)。材質(zhì)確實(shí)認(rèn)。“Qualification〞屬性確認(rèn)的概念“Qualification〞屬性確認(rèn)的概念安裝確認(rèn)(IQ)建立儀器校驗(yàn)程序〔包括校驗(yàn)過程、參考標(biāo)準(zhǔn)的追溯性、校驗(yàn)頻率、校驗(yàn)記錄和校驗(yàn)標(biāo)貼〕。標(biāo)記附屬設(shè)施〔泵、儲(chǔ)罐等〕建立書面的預(yù)防維修程序和過程。建立維修人員的培訓(xùn)程序。進(jìn)行運(yùn)行前平安評(píng)價(jià)和平安、勞動(dòng)保護(hù)和生態(tài)學(xué)狀況評(píng)價(jià)〔包括許可證書〕?！癚ualification〞屬性確認(rèn)的概念性能確認(rèn)OQ應(yīng)包括但不限于以下方面：對(duì)工藝、系統(tǒng)和設(shè)備進(jìn)行測(cè)試，這些測(cè)試工程是根據(jù)對(duì)生產(chǎn)工藝、系統(tǒng)和設(shè)備的了解制定的；為證實(shí)實(shí)際運(yùn)行結(jié)果符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，列出要評(píng)價(jià)的設(shè)備功能。描述檢測(cè)過程，說明接受標(biāo)準(zhǔn)。說明對(duì)于每一功能進(jìn)行幾次測(cè)試或挑戰(zhàn)證實(shí)設(shè)備的功能滿足要求的操作范圍。?操作性能確認(rèn)的圓滿完成的同時(shí)，校驗(yàn)完成，操作和清潔規(guī)程的完成，操作員培訓(xùn)完成，預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)要求的最終確定。完成操作性能確認(rèn)的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備可以“放行使用〞。?“Qualification〞屬性確認(rèn)的概念性能確認(rèn)〔PQ〕應(yīng)在IQ和OQ完成之后進(jìn)行。PQ應(yīng)包括但不限于以下方面：使用生產(chǎn)物料、合格的替代品或者模擬產(chǎn)品來進(jìn)行測(cè)試，測(cè)試工程時(shí)根據(jù)對(duì)生產(chǎn)工藝、系統(tǒng)和設(shè)備的了解而制定的；測(cè)試條件與OQ的測(cè)試條件要求相似。?盡管PQ在形式上是一個(gè)獨(dú)立的行為，但有時(shí)也可在OQ進(jìn)行的過程當(dāng)中同時(shí)進(jìn)行?“Qualification〞屬性確認(rèn)的概念*預(yù)確認(rèn)Pre-qualification,DesignqualificationDQ*安裝確認(rèn)InstallationqualificationIQ*運(yùn)行確認(rèn)OperationqualificationOQ*性能確認(rèn)PerformancequalificationPQDQIQOQPQ?更動(dòng)控制ChangeControl*PQ完成后，驗(yàn)證告一段落*驗(yàn)證狀態(tài)的維持和更動(dòng)控制

DQIQOQPQ驗(yàn)證的維持MaintenanceRe-xQofValidationQualification(四個(gè)階段〕*5703關(guān)鍵設(shè)備是否驗(yàn)證。檢查直接影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵設(shè)備〔包括重要檢驗(yàn)儀器〕的驗(yàn)證情況。應(yīng)注意試驗(yàn)的依據(jù)和原理的正確性1.供貨商提供的IQ和OQ方案，可供參考，但需企業(yè)驗(yàn)證主管部門認(rèn)可，按驗(yàn)證管理規(guī)程經(jīng)QA批準(zhǔn)后實(shí)施。2.設(shè)備驗(yàn)證的概念是設(shè)備的IQ、OQ，因此檢查的范圍應(yīng)是IQ及OQ。3.檢查設(shè)備所帶計(jì)量?jī)x表是否按規(guī)定校準(zhǔn)。4.檢查IQ和OQ資料，看設(shè)備能力指標(biāo)是否到達(dá)供貨商技術(shù)資料或設(shè)計(jì)單位的標(biāo)準(zhǔn)。5.使用適當(dāng)替代品或正常原料，將設(shè)備在生產(chǎn)工藝條件下的運(yùn)行試驗(yàn)屬工藝驗(yàn)證范疇，檢查方法可參考上節(jié)?！癚ualification〞屬性確認(rèn)的概念國(guó)內(nèi)外實(shí)施〔DQ、IQ、OQ、PQ〕常用方法和程序的討論

舉例：設(shè)備系統(tǒng)〔DQ、IQ、OQ、PQ〕案例研究

制藥裝備所必需提供的“Challenge〞數(shù)據(jù)“Challenge〞挑戰(zhàn)性試驗(yàn)——識(shí)別制造工藝中的某個(gè)要素的能力限度的試驗(yàn)行為。能力限度不是指必須把試驗(yàn)進(jìn)行到使要素到達(dá)破壞的程度為止。而是指變量的一些極限，在這些極限的范圍內(nèi)一個(gè)確定的質(zhì)量指標(biāo)是保證能到達(dá)的。制藥裝備所必需提供的“Challenge〞數(shù)據(jù)mostappropriatechallenge：在標(biāo)準(zhǔn)操作程序內(nèi)，圍繞在設(shè)備性能上或下操作限度〔極限〕和環(huán)境的一個(gè)條件或一系列條件，在與理想條件相比較的情況下，假設(shè)會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)或操作失敗的最大的可能情況。此類情況沒有必要引起生產(chǎn)或操作的失敗。有時(shí)稱為操作的最劣條件“worstcase〞以此來確定和區(qū)分制藥裝備或程序技能上的重要參數(shù)和方法。

制藥裝備所必需提供的“Challenge〞數(shù)據(jù)舉例：濕熱滅菌器“Challenge〞挑戰(zhàn)性試驗(yàn)案例研究“變更控制〞軟件系統(tǒng)對(duì)制藥裝備的要求“變更控制〞軟件系統(tǒng)其目的是建立一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)操作程序，確保當(dāng)SOP(或SMP)、受控技術(shù)文件和設(shè)備或儀器等需要發(fā)生變化時(shí)所有的變更有序的進(jìn)行。所有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或工藝的再生產(chǎn)性的變更都應(yīng)正式提出申請(qǐng)、備案并等待批準(zhǔn)。生產(chǎn)所用設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備變更后可能造成的影響需進(jìn)行評(píng)估，包括風(fēng)險(xiǎn)分析。應(yīng)確定再確認(rèn)和再驗(yàn)證的必要性。

“變更控制〞軟件系統(tǒng)對(duì)制藥裝備的要求變更：對(duì)一個(gè)已驗(yàn)證的設(shè)備所進(jìn)行的任何修理或更新。有方案的變更：事先所做的修理或更新方案，以改善設(shè)備的用行狀態(tài)。緊急變更：由于不可預(yù)料的原因，無(wú)方案地對(duì)設(shè)備所做的修理或更新，以改善設(shè)備的用行狀態(tài)?！白兏刂屁曑浖到y(tǒng)對(duì)制藥裝備的要求在設(shè)備需要變更時(shí)，先判斷此變化是否關(guān)鍵，假設(shè)關(guān)鍵，一定要經(jīng)各項(xiàng)評(píng)估，而且因?yàn)殛P(guān)鍵變更，可能影響工藝或測(cè)試參數(shù)，假設(shè)所更換的設(shè)備與原設(shè)備完全不同時(shí)，即不同處對(duì)工藝或測(cè)試參數(shù)有影響，就要決定要么局部附加測(cè)試，要么就全部再驗(yàn)證?！白兏刂屁曑浖到y(tǒng)對(duì)制藥裝備的要求由于上述原因制藥裝備企業(yè)應(yīng)對(duì)所生產(chǎn)的設(shè)備或裝備系統(tǒng)的各種參數(shù)都要有詳細(xì)的描述。對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)在修理、調(diào)換或改造時(shí)都可有詳細(xì)的描述說明。藥品生產(chǎn)企業(yè)在完成設(shè)備變動(dòng)后，按本企業(yè)軟件系統(tǒng)〔SOP〕程序執(zhí)行。一般應(yīng)處于待驗(yàn)狀態(tài)直至變動(dòng)內(nèi)容被確認(rèn)批準(zhǔn)。“變更控制〞軟件系統(tǒng)對(duì)制藥裝備的要求案例研究：一、驗(yàn)證總方案中對(duì)“變更控制〞內(nèi)容的要求二、藥品生產(chǎn)企業(yè)“變更控制〞軟件系統(tǒng)中制藥裝備所處角色

“偏差調(diào)查〞軟件系統(tǒng)對(duì)制藥裝備的要求對(duì)于任何不明確的、與設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)〔質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)〕之間的差異，或是藥品不合格的批或是一個(gè)批中的某些工程或生產(chǎn)過程中不符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)論這個(gè)批是否已被放行銷售，都必須進(jìn)行調(diào)查。生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的所有與質(zhì)量相關(guān)的偏差情況。諸如：收率超出了正常范圍，原料不合格，反響條件與規(guī)定的要求不一致，設(shè)備超出了校驗(yàn)范圍，與工藝規(guī)程或與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求不符，如時(shí)間溫度等參數(shù)超出控制范圍，生產(chǎn)工藝條件發(fā)生偏移、變化，生產(chǎn)過程中設(shè)備突然發(fā)生異常等等。

“偏差調(diào)查〞軟件系統(tǒng)對(duì)制藥裝備的要求GMP要求：調(diào)查該產(chǎn)品的其他批，調(diào)查其他可能與這個(gè)差異有關(guān)的產(chǎn)品編寫偏差調(diào)查報(bào)告〔將偏差記錄在案是極其重要的〕對(duì)偏差產(chǎn)生的原因設(shè)想應(yīng)當(dāng)有科學(xué)根據(jù)，一旦設(shè)想得到證實(shí)，必須進(jìn)行調(diào)查.所有的設(shè)想應(yīng)當(dāng)是經(jīng)過驗(yàn)證的或是沒有經(jīng)過驗(yàn)證的?！捌钫{(diào)查〞軟件系統(tǒng)對(duì)制藥裝備的要求防范措施和防范方案也是偏差調(diào)查的一局部尋找根本原因和確定整改措施，建立科學(xué)確實(shí)有效的更正和防范措施整改/預(yù)防措施的執(zhí)行時(shí)間，現(xiàn)實(shí)的完成時(shí)間表確保符合對(duì)于GMP的承諾〔系統(tǒng)、特別事項(xiàng)如：變更控制/培訓(xùn)〕

ParametricRelease-----參數(shù)放行介紹參數(shù)放行:關(guān)于“參數(shù)放行〞的定義是由歐洲質(zhì)量組織提出的.是一個(gè)放行系統(tǒng)，根據(jù)在生產(chǎn)過程中所收集的數(shù)據(jù)和與參數(shù)放行相關(guān)的GMP標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行的情況，確保產(chǎn)品到達(dá)了既定的標(biāo)準(zhǔn)(TGA)。綜合性的過程測(cè)試和控制，為成品符合規(guī)格并且好于測(cè)試結(jié)果提供更大的保證。因此，參數(shù)發(fā)行也許被批準(zhǔn)為某些具體參數(shù)作為對(duì)成品進(jìn)行常規(guī)檢驗(yàn)的一個(gè)選擇。

ParametricRelease-----參數(shù)放行介紹一套完整的中間控制和中間檢驗(yàn)與只進(jìn)行成品的檢驗(yàn)相比，可以為成品到達(dá)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供較大的保證。參數(shù)放行可以授權(quán)給某些特殊的參數(shù)，作為日常成品檢驗(yàn)的替補(bǔ)參數(shù)。參數(shù)放行的授權(quán)可以由參與評(píng)估產(chǎn)品的人員和GMP檢查員給予、拒絕或者撤銷。ParametricRelease-----參數(shù)放行介紹對(duì)制藥裝備的重要性舉例：〔TGA〕附錄17無(wú)菌產(chǎn)品的參數(shù)放行3.16在放行每一個(gè)批的產(chǎn)品之前，還應(yīng)當(dāng)確認(rèn)以下各條款：對(duì)所使用的滅菌設(shè)備進(jìn)行了所有方案內(nèi)的維護(hù)保養(yǎng)和日常檢查。所有的維修和設(shè)備的修改都經(jīng)過了無(wú)菌保證工程師和微生物專家的批準(zhǔn)。所有的儀器都在校驗(yàn)期之內(nèi)。滅菌設(shè)備經(jīng)過了產(chǎn)品滿載的驗(yàn)證。三、藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)工藝設(shè)備的要求

1、工藝設(shè)備的設(shè)計(jì)、尺寸和制造

2、制藥裝備的清潔、保養(yǎng)與消毒〔滅菌〕

3、GMP對(duì)制藥裝備中程序邏輯控制塊“ProgramLogicControls〞的根本要求

工藝設(shè)備的設(shè)計(jì)、尺寸和制造用于制藥藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存藥品所用的設(shè)備，恰當(dāng)?shù)卦O(shè)計(jì)、布置合理，容量、結(jié)構(gòu)及安放地位適宜。設(shè)備結(jié)構(gòu)應(yīng)使其外表接觸組份、中間體或藥物產(chǎn)品局部不發(fā)生反響、添加或吸收等作用，從而保證藥物產(chǎn)品的平安性，均一性，含量、質(zhì)量或純度符合法定或其他規(guī)定的要求。生產(chǎn)中需用的物質(zhì)，如潤(rùn)滑劑或冷卻劑等不應(yīng)與組分、藥品容器、密封件、中間品或成品接觸，以保證藥品的平安性、均一性、含量、質(zhì)量或純度符合法定或其他要求。。工藝設(shè)備的設(shè)計(jì)、尺寸和制造設(shè)備、管道的外表必須平整光滑、無(wú)剝落并用金屬外殼保護(hù)，維修和維護(hù)保養(yǎng)活動(dòng)不應(yīng)當(dāng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成任何危害。用于計(jì)量、稱重或混和操作的各類設(shè)備精確度是否適宜，如須作較定、較正，應(yīng)有書面的標(biāo)準(zhǔn)校驗(yàn)方法。設(shè)備設(shè)計(jì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化、通用化、系列化和PLD自動(dòng)控制系統(tǒng)及實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的密閉、自動(dòng)檢測(cè)，是全面實(shí)施設(shè)備GMP要求的保證。制藥裝備的清潔、保養(yǎng)與消毒在藥品生產(chǎn)的每道工序完成后，對(duì)制藥設(shè)備進(jìn)行清洗是防止藥品污染和交叉污染的必要手段。在制藥工業(yè)中，清潔的概念就是指設(shè)備中各種殘留物〔包括微生物及其代謝產(chǎn)物〕的總量低至不影響下批產(chǎn)品的規(guī)定的療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)。設(shè)備的清潔程度，取決于殘留物的性質(zhì)、設(shè)備的結(jié)構(gòu)、材質(zhì)和清洗的方法。制藥裝備的清潔、保養(yǎng)與消毒Part211·67設(shè)備清潔與保養(yǎng)(a)相隔一定時(shí)間，對(duì)設(shè)備與工具進(jìn)行清潔、保養(yǎng)和消毒，防止出故障與污染，影響藥品的平安性、均一性、效價(jià)或含量、質(zhì)量或純度。(b)制訂藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存設(shè)備(包括用具)的清潔和保養(yǎng)文字程序,并執(zhí)行。這些程序包括，但不一定限于以下內(nèi)容：(1)分配清潔，保養(yǎng)任務(wù)。(2)保養(yǎng)和清潔細(xì)目一覽表，包括消毒一覽表。制藥裝備的清潔、保養(yǎng)與消毒(3)詳細(xì)說明用于清潔和保養(yǎng)的設(shè)備、物品和方法。拆卸和裝配設(shè)備的方法必須保證適合清潔和保養(yǎng)的要求。(4)除去或擦去前批遺留物的鑒定。(5)已去除了污染的清潔設(shè)備的保護(hù)。(6)使用前檢查清潔的設(shè)備。(c)保存保養(yǎng)、清潔、消毒的記錄。按211·80及211·182的說明檢查。制藥裝備的清潔、保養(yǎng)與消毒設(shè)備的清潔要從設(shè)備的設(shè)計(jì)開始研究設(shè)備的設(shè)計(jì)，尤其是可以采用半自動(dòng)在位清洗系統(tǒng)的大型裝置，因?yàn)槲覀兪顷P(guān)注的重心。不管是在線清洗還是手工清洗，都應(yīng)考慮設(shè)備清洗的微生物方面的因素。這主要包括預(yù)防措施，而不是等污染出現(xiàn)后去除污染，應(yīng)有證據(jù)顯示日常的清洗和設(shè)備的存放不會(huì)使微生物增值。即；設(shè)備在存放前應(yīng)使其枯燥，并且在任何情況下清洗操作后死水都不允許留在設(shè)備內(nèi)。這一切都與設(shè)備的設(shè)計(jì)有關(guān)。開發(fā)階段方案準(zhǔn)備階段方案實(shí)施階段監(jiān)控及再驗(yàn)證階段清潔SOP?制訂?培訓(xùn)設(shè)備?取樣點(diǎn)選擇?表面積計(jì)算確定待檢測(cè)物與合格標(biāo)準(zhǔn)?選定參照物質(zhì)?清潔劑的殘留驗(yàn)證方案?制訂?培訓(xùn)化驗(yàn)方法?方法開發(fā)?驗(yàn)證方案執(zhí)行?清潔?取樣?化驗(yàn)合格？原因分析驗(yàn)證報(bào)告日常監(jiān)控變更管理再驗(yàn)證否是清潔驗(yàn)證流程制藥裝備的清潔、保養(yǎng)與消毒工藝設(shè)備的清潔，通常可分為手工清潔方式和自動(dòng)清潔方式，或兩種方法的結(jié)合。手工清潔方式的特征是主要由人工持清潔工具，按預(yù)定的要求清洗設(shè)備，根據(jù)目測(cè)確定清潔的程度，直至清潔完成。自動(dòng)清潔方式的特點(diǎn)是由自動(dòng)化的專門設(shè)備按一定的程序自動(dòng)完成整個(gè)清潔過程的方式。制藥裝備的清潔、保養(yǎng)與消毒實(shí)際生產(chǎn)中這兩種方式均有采用，清潔方式的選擇應(yīng)全面考慮設(shè)備的結(jié)構(gòu)與材質(zhì)、產(chǎn)品的性質(zhì)、設(shè)備的用途及清潔方法能達(dá)到的效果。不管采取何種清潔方式，都必須制定詳細(xì)的書面規(guī)程，以保證每個(gè)操作人員都能以相同的方式實(shí)施清潔并獲得相同的清潔效果。這是進(jìn)行清潔驗(yàn)證的前提。制藥裝備的清潔、保養(yǎng)與消毒(1)拆卸(5)干燥

(2)預(yù)洗/檢查(6)檢查

(3)清洗(7)儲(chǔ)存

(4)淋洗(8)裝配

設(shè)備清潔程序的個(gè)要點(diǎn)制藥裝備企業(yè)都應(yīng)從設(shè)備設(shè)計(jì)開始

設(shè)備清潔規(guī)程應(yīng)對(duì)以下

方面作出詳細(xì)規(guī)定：

(1)

清潔開始前對(duì)設(shè)備必要的拆卸要求和清潔完成后的裝配要求(2)

清潔劑的名稱、成分和規(guī)格(3)

所用清潔溶液的濃度和數(shù)量(4)

配制清潔溶液的方法(5)

清潔溶液接觸設(shè)備表面的時(shí)間、溫度、流速等關(guān)鍵參數(shù)(6)

淋洗要求(7)

生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長(zhǎng)時(shí)間(8)

連續(xù)生產(chǎn)的最長(zhǎng)時(shí)間(9)

已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長(zhǎng)存放時(shí)間

制藥裝備的清潔、保養(yǎng)與消毒清洗操作完成后，應(yīng)對(duì)用于無(wú)菌操作的設(shè)備進(jìn)行滅菌或消毒，該設(shè)備用于無(wú)菌加工，或可以促使微生物生長(zhǎng)的產(chǎn)品的非無(wú)菌加工、雖然這種滅菌或消毒程序不在本次講座的范圍內(nèi)，必須說明通過充分清洗對(duì)微生物負(fù)荷的控制和對(duì)設(shè)備的存放對(duì)確保以后的滅菌或消毒程序到達(dá)必要的滅菌保證是必要的。制藥裝備的清潔、保養(yǎng)與消毒制藥裝備清潔的開展趨勢(shì)：在線清洗機(jī)器〔設(shè)備〕清洗代替手工清洗藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)工藝設(shè)備的要求〔檢查要素〕設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型和安裝應(yīng)有利于防止交叉污染、防止過失并便于清潔及日常維護(hù)。3101----設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝是否符合生產(chǎn)要求、易于清洗、消毒或滅菌，是否便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，是否能防止過失和減少污染。1.設(shè)備設(shè)計(jì)、選型、安裝的管理文件。潔凈室〔區(qū)〕內(nèi)采用的設(shè)備、設(shè)施是否符合防塵、防污染、防過失的要求。1----1清洗、消毒/滅菌的方法和周期，不能移動(dòng)的設(shè)備有在線清洗的設(shè)施；1----2所選設(shè)備的材質(zhì)。設(shè)備內(nèi)外表不應(yīng)脫屑、生銹、發(fā)霉、長(zhǎng)蟲，不得吸附和污染藥品；1----3設(shè)備應(yīng)盡可能密閉，防止敞口，裝有物料后，應(yīng)能防止不受污染〔再污染，交叉污染和微生物污染〕；1----4安裝應(yīng)便于設(shè)備生產(chǎn)操作、清洗、消毒/滅菌、維護(hù)、保養(yǎng)，需清洗和滅菌的零部件應(yīng)易于拆裝。2.設(shè)備選型采購(gòu)時(shí)，是否有設(shè)備預(yù)確認(rèn)的書面資料或市場(chǎng)調(diào)研報(bào)告。3

現(xiàn)場(chǎng)考察，生產(chǎn)和檢驗(yàn)用設(shè)備、儀器是否符合生產(chǎn)和檢驗(yàn)的實(shí)際要求。GMP對(duì)制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求PLC采用典型的計(jì)算機(jī)結(jié)構(gòu)，由中央處理器，存儲(chǔ)器、輸入輸出接口電路和其他一些電路組成。主要由三大局部主成：外部傳感器、程序控制、執(zhí)行機(jī)構(gòu)。具有按規(guī)定程序執(zhí)行操作、監(jiān)控、報(bào)警、自我診斷等功能。因此它的適應(yīng)性極強(qiáng)，幾乎能滿足所有控制要求。在制藥裝備或生產(chǎn)系統(tǒng)中，包括倉(cāng)儲(chǔ)、發(fā)放和質(zhì)量控制中，所應(yīng)用到的PLC系統(tǒng)，并不意味著因此可以改變GMP內(nèi)其他條款下所給出的相應(yīng)原那么。PLC結(jié)構(gòu)示意圖開關(guān)或傳感器繼電器觸點(diǎn)行程開關(guān)模擬量輸入地址總線控制總線地址總線控制總線輸入接口中央處理單元儲(chǔ)存器輸存入儲(chǔ)輸器出數(shù)據(jù)輸出接口照明電磁裝置電動(dòng)機(jī)其它執(zhí)行裝置接觸器編程單元數(shù)據(jù)總線電源單元

GMP對(duì)制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求

PLC系統(tǒng)驗(yàn)證的范圍將根據(jù)一系列的因素來決定，包括在哪一個(gè)制藥裝備或系統(tǒng)中使用的PLC，決定是否進(jìn)行展望性驗(yàn)證還是回憶性驗(yàn)證。PLC系統(tǒng)驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是制藥裝備驗(yàn)證中的一個(gè)局部。數(shù)據(jù)的輸入或修改只能由獲授權(quán)的人員進(jìn)行。應(yīng)當(dāng)采取措施來杜絕未經(jīng)許可輸入數(shù)據(jù)、鑰匙的使用、密碼卡、個(gè)人密碼和限制計(jì)算機(jī)終端的訪問。應(yīng)當(dāng)有一個(gè)制定的規(guī)程來規(guī)定輸入和修改數(shù)據(jù)，以及個(gè)人密碼的權(quán)限的授予、取消和更改。GMP對(duì)制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求制藥裝備的PLC系統(tǒng)與企業(yè)整個(gè)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)聯(lián)系考慮，PLC系統(tǒng)驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是企業(yè)整個(gè)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)“生命循環(huán)〞中的一個(gè)局部。制藥裝備企業(yè)應(yīng)當(dāng)為PLC系統(tǒng)準(zhǔn)備一份書面的詳細(xì)介紹〔如果適宜的話，要包含圖紙〕。在書面介紹中，應(yīng)當(dāng)描述系統(tǒng)的使用原那么、目的、平安措施和適用范圍，PLC系統(tǒng)使用時(shí)的主要特征，及在與其他系統(tǒng)和程序怎樣互相作用。企業(yè)整個(gè)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)包括企劃、定標(biāo)準(zhǔn)、編程、測(cè)試、試運(yùn)行、文檔管理、操作、監(jiān)控和更換等各個(gè)階段。GMP對(duì)制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求PLC系統(tǒng)的更換或者一個(gè)計(jì)算機(jī)程序的更換應(yīng)當(dāng)根據(jù)設(shè)定的規(guī)程來進(jìn)行，這個(gè)規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括對(duì)于驗(yàn)證、監(jiān)察、審核和執(zhí)行更換的規(guī)定。系統(tǒng)更換或者PLC程序的更換應(yīng)當(dāng)經(jīng)過計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的負(fù)責(zé)人員的認(rèn)同，并且將更換記錄下來。每一個(gè)重要的更改都應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證。如果PLC系統(tǒng)崩潰，應(yīng)當(dāng)為PLC系統(tǒng)操作準(zhǔn)備一個(gè)備用的方案。要將被用方案付諸使用的時(shí)間應(yīng)當(dāng)與需要使用的緊急程度相關(guān)。數(shù)據(jù)應(yīng)該只能由被批準(zhǔn)授權(quán)的人員輸入或改變。對(duì)重要數(shù)據(jù)的任一變動(dòng)，以及變動(dòng)的原因應(yīng)該經(jīng)過批準(zhǔn)和被記錄。

GMP對(duì)制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求為了進(jìn)行質(zhì)量檢查，可能的話，可以將儲(chǔ)存的電子數(shù)據(jù)做成打印文稿。在常規(guī)時(shí)間間隔情況下，應(yīng)當(dāng)通過備份數(shù)據(jù)來保護(hù)數(shù)據(jù)。備份數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)儲(chǔ)存在另外一個(gè)分隔的、平安的地點(diǎn)。應(yīng)當(dāng)建立一個(gè)規(guī)程來記錄和分析可能出現(xiàn)的錯(cuò)誤，和應(yīng)當(dāng)采取的更正措施。一旦PLC系統(tǒng)出現(xiàn)錯(cuò)誤或崩潰，那么應(yīng)當(dāng)按照一定的、經(jīng)過驗(yàn)證操作規(guī)程來執(zhí)行。所發(fā)生的錯(cuò)誤和補(bǔ)救措施應(yīng)當(dāng)進(jìn)行記錄。GMP對(duì)制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求制藥裝備所配PLC做到以下幾點(diǎn)：PLC是任何一個(gè)設(shè)備系統(tǒng)的一個(gè)重要組成局部。必須明確任一操作系統(tǒng)應(yīng)符合GMP保證。準(zhǔn)確性檢查：PLC系統(tǒng)應(yīng)該包括數(shù)據(jù)的內(nèi)部校驗(yàn)，以保證準(zhǔn)確性。當(dāng)重要數(shù)據(jù)由人工輸入，它應(yīng)該經(jīng)系統(tǒng)檢查。如果PLC系統(tǒng)沒有電子檢查信息程序，它應(yīng)該由其它操作員檢查。GMP對(duì)制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求測(cè)試：在PLC系統(tǒng)被安裝使用之前，它應(yīng)該被測(cè)試和確定是否能到達(dá)預(yù)期的結(jié)果。如果一個(gè)手工系統(tǒng)用PLC系統(tǒng)替換，兩個(gè)系統(tǒng)應(yīng)該同時(shí)使用一段時(shí)期，保證計(jì)算機(jī)系統(tǒng)能夠完成手工系統(tǒng)的工作。這是測(cè)試和檢驗(yàn)過程的一局部。GMP對(duì)制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求平安和授權(quán)運(yùn)用：數(shù)據(jù)應(yīng)該只能由被批準(zhǔn)授權(quán)的人員輸入或改變。對(duì)重要數(shù)據(jù)的任一變動(dòng)，以及變動(dòng)的原因應(yīng)該經(jīng)過批準(zhǔn)和被記錄。阻止未批準(zhǔn)進(jìn)入系統(tǒng)的方法有:鑰匙通行證員工密碼計(jì)算機(jī)終端限制通入GMP對(duì)制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求為保證那唯一授權(quán)人員進(jìn)入系統(tǒng)的方法有:發(fā)布，取消，修改容許輸入和改變數(shù)據(jù)的限定使用程序，包括改變個(gè)人的密碼程序。建立一個(gè)系統(tǒng)，能紀(jì)錄未批準(zhǔn)的個(gè)體企圖進(jìn)入系統(tǒng)的數(shù)據(jù)。建立一個(gè)系統(tǒng)，在系統(tǒng)之內(nèi)紀(jì)錄所有進(jìn)入和變動(dòng)的數(shù)據(jù)。建立一個(gè)系統(tǒng)，記錄進(jìn)入人員的身份或證實(shí)重要數(shù)據(jù)。系統(tǒng)應(yīng)該認(rèn)識(shí)唯有授權(quán)人能發(fā)布產(chǎn)品待售或供給。發(fā)放產(chǎn)品的人應(yīng)該被確認(rèn)和記錄。GMP對(duì)制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求4PLC系統(tǒng)的變換：根據(jù)限定的程序應(yīng)對(duì)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)或PLC程序進(jìn)行修改變動(dòng)。程序應(yīng)包括確認(rèn)，檢查，批準(zhǔn)和實(shí)施變動(dòng)的規(guī)定。未經(jīng)此PLC系統(tǒng)有關(guān)人員的準(zhǔn)許不應(yīng)該進(jìn)行變動(dòng)。所有變動(dòng)應(yīng)該被記錄。所有重大修改應(yīng)該被確認(rèn)。四、PAT(ProcessAnalytical

Technology)過程分析技術(shù)簡(jiǎn)介

★過程分析技術(shù)框架★倡導(dǎo)過程分析技術(shù)的背景

★過程分析技術(shù)的原理和工具

過程分析技術(shù)框架FDA鼓勵(lì)PAT體系在藥品研發(fā)，生產(chǎn)和質(zhì)量保證方面建立和實(shí)施高效的創(chuàng)新方法。過程分析技術(shù)〔PAT〕意在促進(jìn)藥品研發(fā)，生產(chǎn)和質(zhì)量保證的創(chuàng)新和效率。建立在工藝過程理解根底之上，便于行業(yè)和FDA作出創(chuàng)新和基于風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)決定。FDA強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)商實(shí)施PAT的決定都是自愿的。另外，對(duì)一個(gè)特定產(chǎn)品建立和實(shí)施創(chuàng)新PAT系統(tǒng)并不意味著必須對(duì)其它產(chǎn)品也建立和實(shí)施類似的系統(tǒng)。倡導(dǎo)過程分析技術(shù)的背景傳統(tǒng)的藥品生產(chǎn)一般是通過批生產(chǎn)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室樣品檢驗(yàn)評(píng)估藥品質(zhì)量來完成。這個(gè)傳統(tǒng)的方法已成功的向公眾提供質(zhì)量保證的藥品。然而，目前通過對(duì)產(chǎn)品和工藝開發(fā)，工藝分析和過程控制的革新出現(xiàn)大量時(shí)機(jī)促進(jìn)藥品的研發(fā)，生產(chǎn)和質(zhì)量的保證。倡導(dǎo)過程分析技術(shù)的背景藥品生產(chǎn)需要使用革新，采用尖端科學(xué)工程知識(shí)以及質(zhì)量管理的最好原那么來回應(yīng)新發(fā)現(xiàn)〔如創(chuàng)新藥和奈米技術(shù)〕和新商業(yè)模式〔如個(gè)體化治療和根據(jù)不同遺傳基因修正的治療〕帶來的挑戰(zhàn)。法規(guī)政策也是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。倡導(dǎo)過程分析技術(shù)的背景藥品生產(chǎn)持續(xù)開展，越來越重視科學(xué)和工程原理。有效使用當(dāng)前最新的制藥科學(xué)和工程原理知識(shí)——貫穿一個(gè)產(chǎn)品的整個(gè)有效期——可以同時(shí)提高生產(chǎn)和標(biāo)準(zhǔn)過程的效率。FDA倡導(dǎo)只是為了通過使用一個(gè)綜合系統(tǒng)方法標(biāo)準(zhǔn)藥品的質(zhì)量。該方法基于科學(xué)和工程原理，評(píng)估和降低不合格產(chǎn)品和工藝質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。倡導(dǎo)過程分析技術(shù)的背景

在這個(gè)方面，藥品生產(chǎn)和管理的預(yù)期狀態(tài)可以歸納如下：通過有效的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)確保產(chǎn)品質(zhì)量和性能產(chǎn)品和工藝的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基于對(duì)處方和工藝因素如何影響藥品性能的機(jī)械理解持續(xù)即時(shí)放行的質(zhì)量保證處方和生產(chǎn)工藝因素如何影響產(chǎn)品質(zhì)量和性能的科學(xué)理解水平過程控制策略杜絕或減少不合格質(zhì)量產(chǎn)品的能力過程分析技術(shù)的原理和工具FDA認(rèn)為PAT是一個(gè)通過對(duì)原材料和中間物料、工藝關(guān)鍵質(zhì)量和性能參數(shù)及時(shí)衡量〔即生產(chǎn)期間〕來設(shè)計(jì)，分析和控制生產(chǎn)，目的在于確保最終成品質(zhì)量?！矐?yīng)注意PAT中分析所指范圍更廣泛是指包括化學(xué)，物理，微生物，數(shù)學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)分析在內(nèi)的綜合分析?！砅AT的目標(biāo)在于提高對(duì)生產(chǎn)過程的理解和控制，這個(gè)與我們當(dāng)前的藥品質(zhì)量系統(tǒng)一致：質(zhì)量不是檢驗(yàn)出來的而是生產(chǎn)或設(shè)計(jì)出來的。過程分析技術(shù)的原理和工具藥品的物理，化學(xué)和生物制藥特征根據(jù)藥品上述特征做產(chǎn)品設(shè)計(jì)，產(chǎn)品組分選擇，產(chǎn)品包裝選擇利用工程原理，物質(zhì)科學(xué)和質(zhì)量保證原那么設(shè)計(jì)生產(chǎn)工藝確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)的質(zhì)量和性能過程分析技術(shù)的原理和工具使用“將質(zhì)量融入產(chǎn)品〞的方法，強(qiáng)調(diào)工藝?yán)斫夂蜁r(shí)機(jī)的必要性以通過革新以及生產(chǎn)商和FDA之間的進(jìn)一步科學(xué)交流提高生產(chǎn)效率。加強(qiáng)“將質(zhì)量融入產(chǎn)品〞的方法更重視物料，生產(chǎn)工藝，環(huán)境參數(shù)和它們對(duì)質(zhì)量的影響之間的多因子關(guān)系。重視多因子關(guān)系為確定和理解各種關(guān)鍵處方和工藝因素，創(chuàng)立有效的降低風(fēng)險(xiǎn)策略提供了根底〔如產(chǎn)品規(guī)格，工藝控制，培訓(xùn)〕。過程分析技術(shù)的原理和工具在研發(fā)，生產(chǎn)和質(zhì)量保證方面的有效革新應(yīng)能更好的答復(fù)以下問題：藥品組分對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生什么影響？哪種可變性來源是關(guān)鍵的？工藝過程如何控制可變性？過程分析技術(shù)的原理和工具PAT體系的一個(gè)期望目標(biāo)是設(shè)計(jì)和建立充分理解的工藝過程，可以持續(xù)確保生產(chǎn)工藝最后符合既定質(zhì)量要求。這樣設(shè)計(jì)的規(guī)程與質(zhì)量根本原那么一致，可以在提高效率的同時(shí)減少質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)問題。質(zhì)量，平安和/或效率的收益根據(jù)工藝過程和產(chǎn)品的不同而不同.過程分析技術(shù)的原理和工具通過使用在線測(cè)量和控制減少生產(chǎn)周期預(yù)防不合格產(chǎn)品，廢品和再加工即時(shí)發(fā)放增加自動(dòng)化改進(jìn)操作員的平安，減少人為錯(cuò)誤改善能源和物料使用，增加產(chǎn)量推動(dòng)持續(xù)加工改進(jìn)效率，控制可變性過程分析技術(shù)的原理和工具滿足以下三個(gè)條件，通常認(rèn)為已充分理解一個(gè)工藝:〔1〕確定和解釋所有的關(guān)鍵可變性來源〔2〕可變性由工藝控制〔3〕通過為使用物料，工藝參數(shù)，生產(chǎn)，環(huán)境和其它條件建立的設(shè)計(jì)空間可以精確可靠的預(yù)計(jì)產(chǎn)品質(zhì)量特征預(yù)見的能力反響了高度的工藝?yán)斫獬潭取１M管回憶性產(chǎn)量數(shù)據(jù)是控制狀態(tài)的指標(biāo)，但是單憑這些數(shù)據(jù)可能缺乏以衡量或交流工藝?yán)斫狻＿^程分析技術(shù)的原理和工具藥品生產(chǎn)工藝通常由一系列的單位操作組成，每個(gè)操作都控制加工物料的特定性質(zhì)。為了確?？山邮芎涂稍龠M(jìn)行的操作，應(yīng)考慮來料的質(zhì)量特征及其在每個(gè)單位操作的加工能力。適當(dāng)使用下述PAT工具和原那么可以提供有關(guān)物理，化學(xué)和生物特性的相關(guān)信息。從該信息獲得的工藝?yán)斫庥兄诠に嚳刂坪凸に噧?yōu)化，處理上述時(shí)間限定終點(diǎn)方法的局限，提高效率。過程分析技術(shù)的原理和工具有許多工具有助于科學(xué)，風(fēng)險(xiǎn)管理藥品研發(fā)，生產(chǎn)和質(zhì)量保證的工藝?yán)斫?。這些工具當(dāng)用于一個(gè)系統(tǒng)內(nèi)時(shí)可以為獲取信息推開工藝?yán)斫猓掷m(xù)改進(jìn)和降低風(fēng)險(xiǎn)策略開發(fā)提供有效的方法。設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)獲取和分析的多元工具工藝分析儀工藝控制工具持續(xù)改進(jìn)和信息管理工具過程分析技術(shù)的原理和工具當(dāng)PAT覆蓋整個(gè)生產(chǎn)過程時(shí)，生產(chǎn)期間評(píng)估的中間物料和成品數(shù)據(jù)比當(dāng)前采用實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)取得的數(shù)據(jù)充分得多。因此提供了一個(gè)使用更嚴(yán)格得統(tǒng)計(jì)原理做質(zhì)量決定的時(shí)機(jī)。應(yīng)使用嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)學(xué)原理定義與測(cè)量和取樣方案相關(guān)的終端特征的可接受標(biāo)準(zhǔn)。多變量統(tǒng)計(jì)學(xué)工