GMP對制藥設(shè)備的要求

慧聰網(wǎng)中國制藥產(chǎn)業(yè)開展論壇

中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會顧維軍

2021年9月上海國外GMP對制藥裝備要求的探討工程協(xié)會的效勞宗旨政企溝通標準建設(shè)國際合作工程保障國內(nèi)外GMP對制藥裝備要求的探討

隨著國家GMP認證工作的不斷深入，我國制藥裝備整體水平有了很大提高。但從整體上看，國產(chǎn)制藥裝備與先進國家的標準與要求仍有很大差距。以歐美及WHO制訂藥品GMP根本原那么與特點中的要求為準那么，就目前我國制藥裝備企業(yè)對藥品生產(chǎn)企業(yè)配備工藝設(shè)備和公用設(shè)備中與cGMP相關(guān)問題進行探討。國內(nèi)外GMP對制藥裝備要求的探討

一、歐盟/FDA有關(guān)CGMP的法律、法規(guī)體系和要求二、CGMP對制藥裝備軟件方面的要求三、藥品生產(chǎn)企業(yè)對工藝設(shè)備的要求四、PAT(ProcessAnalyticalTechnology)

過程分析技術(shù)簡介五、電子記錄和電子簽名

一、EU/FDA/有關(guān)CGMP

的法律、法規(guī)體系和要求

★FDACFR211中CGMP對制藥設(shè)備的控制和要求★EUCGMP對制藥設(shè)備的控制和要求★ICHCGMP指南Q7A對制藥設(shè)備的控制和要求★CHINAGMP對制藥設(shè)備的控制和要求第一局部FDACFR211對制藥

設(shè)備控制與要求211.63設(shè)備設(shè)計、制造及安裝位置211.68自動化設(shè)備、機械化設(shè)備和電子設(shè)備211.72過濾設(shè)備211.67設(shè)備清潔與保養(yǎng)設(shè)備設(shè)計、制造及安裝位置1設(shè)備設(shè)計、制造及安裝位置1.1藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存設(shè)備設(shè)計合理，大小適當。1.2布置合理，便于操作、清潔和保養(yǎng)1.3設(shè)備外表與各種成分、中間體或藥品接觸，不產(chǎn)生化學反響和吸附作用。保證藥品的平安性、均一性、效價或含量、質(zhì)量或純度不變。1.4潤滑劑、冷卻劑等不能進入設(shè)備里，與成分，藥品容器、封口物品、中間體或藥品接觸。自動化設(shè)備、機械化

設(shè)備和電子設(shè)備2自動化設(shè)備、機械化設(shè)備和電子設(shè)備2.1用于藥品生產(chǎn)、加工、包裝和貯存的自動化、機械化或電子設(shè)備，包括計算機或其他類型的設(shè)備。必須按照書面規(guī)程周期地進行校驗和檢查，確保其性能。并保存其校驗和檢查記錄。

自動化設(shè)備、機械化

設(shè)備和電子設(shè)備2.2應對計算機或相關(guān)的系統(tǒng)進行適當?shù)目刂疲源_保主生產(chǎn)和控制記錄或其他記錄的變更只能由經(jīng)授權(quán)的人員進行。向計算機或有關(guān)系統(tǒng)輸入或從中輸出的各種數(shù)據(jù)、其他記錄或資料，應核查其準確性。校證的次數(shù)、周期應根據(jù)計算機或相關(guān)的系統(tǒng)的復雜性和可靠性確定。輸入計算機或有關(guān)系統(tǒng)內(nèi)的檔案資料，除由計算機或其它自動化計算消除的實驗室分析計算過程外，應保存?zhèn)浞菸募?。此時應該保持該程序的書面記錄和驗證數(shù)據(jù)。自動化設(shè)備、機械化

設(shè)備和電子設(shè)備2.3應該保存硬拷貝或其它方式如：副本、磁帶、縮影膠片，以保證備份數(shù)據(jù)的準確性和完整性，保證其不受系統(tǒng)變更、誤刪除、喪失的影響。過濾設(shè)備3過濾設(shè)備3.1人用注射劑生產(chǎn)中使用的液體過濾器不得脫落纖維。除迫不得以，不在生產(chǎn)中使用釋放纖維物的過濾設(shè)備；3.2,如果必須使用脫落纖維的過濾器，那么必須另用0.22微米的不脫落纖維的濾膜終端過濾.〔如實際生產(chǎn)條件限制，可用0.45微米〕，以降低注射劑內(nèi)微粒數(shù)量；3.3使用含石棉的過濾器，不管最后用或不用特殊非釋放纖維過濾器，都要根據(jù)FDA有關(guān)部門提供的，關(guān)于該非釋放纖維過濾器會或可能損害注射劑的平安性和有效性的證據(jù)而定。清潔與保養(yǎng)4設(shè)備清潔與保養(yǎng)4.1必須按照一定時間間隔，對設(shè)備與工具進行清潔、保養(yǎng)和消毒，防止出現(xiàn)故障與污染，影響藥品的平安性、均一性、效價或含量、質(zhì)量或純度；4.2制訂藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存設(shè)備(包括用具)的清潔和保養(yǎng)書面程序,并執(zhí)行。這些程序應包括，但不一定限于以下內(nèi)容；4.3應保存保養(yǎng)、清潔、消毒的記錄。按211·180及211·182的說明檢查.設(shè)備清洗及使用記錄211.182設(shè)備清洗及使用記錄應建立主要設(shè)備的清潔、維修、使用記錄〔除正常運轉(zhuǎn)時的潤滑和調(diào)整〕，內(nèi)容包括有日期、時間、產(chǎn)品、批號。如果設(shè)備不必需提供單獨的使用記錄，設(shè)備的清洗、維修、使用記錄可作為批記錄的一局部。設(shè)備的清潔、維修、使用、檢查人應當簽字。第二局部:EUGMP對制藥設(shè)備控制與要求Equipment設(shè)備Equipment設(shè)備3.34生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計、位置和維修維護應適合于其用途。3.35維修和維護操作不得對產(chǎn)品質(zhì)量帶來任何風險。3.36生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計應易于做到徹底的清潔。其清潔應按照詳細的書面程序進行，生產(chǎn)設(shè)備只能儲存于干凈和枯燥的環(huán)境中。Equipment設(shè)備3.37所使用的清洗和清潔設(shè)備應經(jīng)過選擇，它們的使用不應成為一個污染源。3.38設(shè)備的安裝應能夠防止安裝后的誤操作風險或污染。3.39生產(chǎn)設(shè)備不得對產(chǎn)品帶來危害。接觸產(chǎn)品的設(shè)備部件與產(chǎn)品不得發(fā)生反響、混容和吸附以至于到達影響產(chǎn)品質(zhì)量的程度，防止帶來任何危害。Equipment設(shè)備3.40生產(chǎn)和分析操作應該有適宜量程和精密度的稱和測量設(shè)備。3.41測量、稱重、記錄和分析控制設(shè)備應在規(guī)定的周期內(nèi)用適宜的方法校正和檢查。這些方面的完整的記錄應保存好。3.42固定的管路應清楚地貼簽來標示管內(nèi)的物質(zhì)，以及〔如適合〕流向。Equipment設(shè)備3.43蒸餾水、去離子水以及〔如適宜〕其它水管，應該根據(jù)書面程序清潔消毒，該程序應詳細規(guī)定微生物污染的行動限和應采取的相應措施。3.44有缺陷的設(shè)備應該〔如可能〕從生產(chǎn)和質(zhì)量控制區(qū)域移走，或至少清楚地標識為有缺陷設(shè)備。第三局部ICHQ7A指南對設(shè)備控制與要求設(shè)備的設(shè)計、構(gòu)造及安裝設(shè)備管理與使用設(shè)備的清潔與維護保養(yǎng)儀器儀表的校驗計算機控制系統(tǒng)設(shè)備的設(shè)計、構(gòu)造及安裝1設(shè)備的設(shè)計、構(gòu)造及安裝1.1中間體和原料藥生產(chǎn)中使用的設(shè)備應當合理的設(shè)計，滿足生產(chǎn)需要。1.2設(shè)備的構(gòu)造與原料、中間體或原料藥接觸外表不會改變中間體和原料藥的質(zhì)量，而使其不符合法定的或其它既定的規(guī)格標準。1.3安裝適宜于其使用、清潔、消毒(根據(jù)情況而定)和保養(yǎng)的位置。Q7A對制藥設(shè)備控制與要求2設(shè)備管理與使用2.1建立設(shè)備檔案。應當保存一套現(xiàn)在的設(shè)備和關(guān)鍵裝置的圖紙(如測試設(shè)備和公用系統(tǒng))；2.2設(shè)備應當只在確認的操作范圍內(nèi)運行；2.3中間體或原料藥生產(chǎn)過程中使用的主要設(shè)備(如反響釜、貯存容器)和永久性安裝的工藝管道，應當作適當?shù)淖R別標志；Q7A對制藥設(shè)備控制與要求2.4設(shè)備運轉(zhuǎn)所需的潤滑劑、加熱液或冷卻劑，等物質(zhì)，不應當與中間體或原料藥接觸，以免影響其質(zhì)量，導致其不符合法定的或其它已規(guī)定的標準。任何違背該規(guī)定的情況都應當進行評估，以確保對該物質(zhì)效果的適用性沒有有害的影響?？赡艿脑挘瑧斒褂檬秤眉壍臐櫥瑒┖陀皖?；2.5應當盡量使用帶蓋的或密閉的設(shè)備。假設(shè)使用開放設(shè)備或設(shè)備被翻開時，應當采取適當?shù)念A防措施，將污染的風險降至最?。籕7A對制藥設(shè)備控制與要求3設(shè)備的清潔〔滅菌〕與維護保養(yǎng)3.1應當制訂設(shè)備預防性清潔與維護保養(yǎng)方案與操作的SOP(包括職責的分配)；3.2應當制訂設(shè)備清洗及隨后放行準予用于中間體和原料藥生產(chǎn)的書面程序。清潔程序應當盡量詳細，使操作者能對各類設(shè)備進行可重復的、有效的清洗；3.3清潔SOP程序文件Q7A對制藥設(shè)備控制與要求3.4設(shè)備和用具適當時候應當進行消毒或滅菌，以防止污染或遺留物質(zhì)影響中間體或原料藥的質(zhì)量導致其不符合法定的或其它已規(guī)定的規(guī)格標準；3.5假設(shè)設(shè)備指定用于同一中間體或原料藥的連續(xù)生產(chǎn)，或連續(xù)批號的集中生產(chǎn)，應當在適宜的時間間隔對設(shè)備進行清洗，以防污染物〔如降解物或到達有害程度的微生物)的積累和夾帶；3.6非專用設(shè)備應當在生產(chǎn)不同物料之間作清潔，以防止交叉污染；Q7A對制藥設(shè)備控制與要求3.7對殘留物的可接受限量、清洗程序和清潔劑的選擇應當規(guī)定并說明理由；3.8設(shè)備內(nèi)容物及其清潔狀況應當用適宜的方法標明。Q7A對制藥設(shè)備控制與要求4儀器儀表的校驗4.1用于保證中間體或原料藥質(zhì)量的控制、稱量、測量、監(jiān)測和測試設(shè)備應當按照書面程序和規(guī)定的方案周期進行校驗。4.2如果可能的話，應當用可追溯到已檢定的標準的標準來進行設(shè)備校驗。4.3校驗記錄應當加以保存。Q7A對制藥設(shè)備控制與要求4.4應當知道并可證實關(guān)鍵設(shè)當前校驗狀態(tài)。4.5不應當使用不符合校驗標準的儀器。4.6應當對自上次成功校驗以來，用該設(shè)備生產(chǎn)的中間體或原料藥調(diào)查關(guān)鍵儀器相對于合格校驗標準的偏差，以便確定這些偏差的質(zhì)量是否有影響。

Q7A對制藥設(shè)備控制與要求5

計算機控制系統(tǒng)

5.1應當有計算機系統(tǒng)操作和維護的書面SOP5.2對計算機化系統(tǒng)所做的變更應當按照變更SOP進行，并應當經(jīng)過正式批準并做驗證

5.3所有變更記錄都應當保存，包括對系統(tǒng)的硬件、軟件和任何其它關(guān)鍵組件的修改和升級。這些記錄應當證明該系統(tǒng)維持在驗證過的狀態(tài)。

Q7A對制藥設(shè)備控制與要求5計算機控制系統(tǒng)5.4如果系統(tǒng)的故障或失效會導致記錄的永久喪失，那么應當提供備份系統(tǒng)。所有計算機化的系統(tǒng)都應當有數(shù)據(jù)保護措施。5.5手工輸入關(guān)鍵性數(shù)據(jù)時，應當復核輸入數(shù)據(jù)的準確性。這可由第二位操作人員或系統(tǒng)本身來進行。5.6計算機化系統(tǒng)應當有足夠的控制，以防止未經(jīng)許可存取或改動數(shù)據(jù)。應當有防止數(shù)據(jù)喪失(如系統(tǒng)關(guān)閉而數(shù)據(jù)未捕獲)的控制。任何數(shù)據(jù)的更改、上一次輸入、誰作的更改和什么時候更改都應當有記錄。Q7A對制藥設(shè)備控制與要求5計算機控制系統(tǒng)5.7與GMP相關(guān)的計算機化系統(tǒng)應當驗證，適當?shù)陌惭b和操作確認應當能證明計算機硬件和軟件適合于執(zhí)行指定的任務(wù)。驗證的深度和廣度取決于計算機應用的差異性、復雜性和關(guān)鍵性。5.8經(jīng)證明合格的商用軟件不需要進行相同水平的測試。如果現(xiàn)行系統(tǒng)在安裝時沒有進行驗證，有適宜的文件證明時可進行回憶性驗證。5.9除計算機系統(tǒng)外，數(shù)據(jù)可以用第二種方式記錄。第四局部：CHNGMP對制藥設(shè)備控制與要求第三十一條設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝應符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，并能防止過失和減少污染。第三十二條與藥品直接接觸的設(shè)備外表應光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學變化或吸附藥品。設(shè)備所有的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。CHNGMP對制藥設(shè)備控制與要求第三十三條與設(shè)備連接的主要固定管道應標明管內(nèi)物料名稱、流向。第三十四條純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染。儲罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計和安裝應防止死角、盲管。儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。CHNGMP對制藥設(shè)備控制與要求第三十五條用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應符合生產(chǎn)和檢驗要求，有明顯的合格標志，并定期校驗。第三十六條生產(chǎn)設(shè)備應有明顯的狀態(tài)標志，并定期維修、保養(yǎng)和驗證。設(shè)備安裝，維修、保養(yǎng)的操作不得影響產(chǎn)品的質(zhì)量。不合格的設(shè)備如有可能搬出生產(chǎn)區(qū)，未搬出前應有明顯標志。

CHNGMP對制藥設(shè)備控制與要求第三十七條生產(chǎn)、檢驗設(shè)備均應有使用、維修、保養(yǎng)并由專人管理。

歐盟﹑FDA關(guān)于CGMP法規(guī)要求

★歐盟﹑WHO&FDA關(guān)于CGMP最新法規(guī)的分類與介紹★如何掌握歐美CGMP法律、法規(guī)和指南的關(guān)系★國外主要藥物技術(shù)協(xié)會〔ICH、PIC/S、PDA〕對CGMP的相關(guān)要求歐盟關(guān)于CGMP法規(guī)要求

EU、WHO、PIC/S的GMP法規(guī)：?GoodManufacturingPractices—Medicinalproductsforhumanandveterinaryuse?------EU?GoodManufacturingPracticeforPharmaceuticalProducts?--------------------WHO?GuidetoGoodManufacturingPracticeforMedicinalProducts?-------------------------PIC/S?AustalianCodeOfGoodManufacturingPracticeforMedicinalProducts?-----------TGA歐盟GMP—2004版BASICREQUIREMENTS根本要求〔通那么〕第一章QualityManagement質(zhì)量管理第二章Personnel人員第三章PremiseandEquipment廠房和設(shè)備第四章Documentation文件和記錄第五章Production生產(chǎn)第六章QualityControl質(zhì)量控制第七章ContractManufactureandAnalysis委托加工和檢驗第八章ComplaintsandProductionRecall客戶投訴和產(chǎn)品召回第九章SelfInspection自檢歐盟GMP-附錄Annex1ManufactureofSterileMedicinalProducts無菌藥品的生產(chǎn)Annex2ManufactureofBiologicalMedicinalProductsforHumanUSE人用生物制品的生產(chǎn)

Annex3ManufactureofRadioPharmaceuticals放射性藥劑的生產(chǎn)

Annex4ManufactureofVeterinaryMedicinalProductsotherthanImmunologicalVeterinaryMedicinalProducts除免疫產(chǎn)品之外的獸用藥物的生產(chǎn)

Annex5ManufactureofImmunologicalVeterinaryMedicinalProdu免疫類獸用藥物的生產(chǎn)

Annex6ManufactureofMedicinalGases醫(yī)用氣體的生產(chǎn)

Annex7ManufactureofHerbalMedicinalProducts植物藥生產(chǎn)Annex8SamplingofStartingandPackagingMaterials原輔料、包裝材料的取樣

Annex9ManufactureofLiquids,CreamsandOintments液體、霜劑和油膏的生產(chǎn)

ANNEXES歐盟GMP-附錄續(xù)Annex10ManufactureofPressurisedMeteredDoseAerosolPreparationsforInhalation吸入式噴霧劑的生產(chǎn)

Annex11ComputerisedSystems計算機系統(tǒng)

Annex12UseofIonisingRadiationintheManufactureofMedicinalProducts在藥物產(chǎn)品生產(chǎn)過程中電離輻射的應用

Annex13ManufactureofInvestigationalMedicinalProducts試驗用藥品的生產(chǎn)

Annex14ManufactureofProductsderivedfromHumanBloodorHumanPlasma人血或人血漿制品生產(chǎn)

Annex15Qualificationandvalidation(July2001)確認和驗證Annex16CertificationbyaQualifiedpersonandBatchRelease(July2001)合格管理人員和批發(fā)放驗證

Annex17ParametricRelease(July2001)參數(shù)放行Annex18Goodmanufacturingpracticeforactivepharmaceuticalingredients(July2001)原料藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

Annex19REFERENCESAMPLESANDRETENTIONSAMPLES（23June2004

）對照（參照）樣品和留樣FDA關(guān)于CGMP法規(guī)要求美國GMP法規(guī)與指南：?CurrentGoodManufacturingPracticeforFinishedPharmaceuticals?Part211---------FDA?DrugManufacturingInspectionsProgram7356.002?---------------------------------------FDA?DrugManufacturingInspectionsProgram7356.002—56002ASterileproductsmanufacture?------------------------------------------------------FDAFDA關(guān)于CGMP法規(guī)要求?GuidetoInspectionsofDosageformDrugManufacturer’s-cGMP’s藥物制劑生產(chǎn)現(xiàn)行GMP的檢查指南??GuidetoInspectionsofHighPurityWaterSystems高純水系統(tǒng)的檢查指南??GuidanceforIndustrySterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing無菌制藥工藝生產(chǎn)無菌藥品??GuidetoInspectionsValidationofCleaningProcesses潔凈程序驗證的檢查指南??GuidetoInspectionsofPharmaceuticalQualityControllaboratories藥品質(zhì)量控制實驗室的檢查指南?------------歐美CGMP法律、法規(guī)和指南的關(guān)系

EMEA=歐洲藥品評估機構(gòu)藥典歐洲藥物質(zhì)量指導委員會〔EDQM〕/歐洲藥典法律檢查報告法規(guī)指南美國需要國會通過?聯(lián)邦食品、藥品和化裝品法案由FDA公布的?cGMP,GLP,GCP?電子記錄/簽名由FDA簽發(fā)的?實施政策?檢查指南，行業(yè)指南由FDA簽發(fā)的?483文件，EIR文件?警告信歐盟歐盟委員會歐盟指導委員會EMEA附錄與法規(guī)相符InterimGMPAuditReportGMPAuditReportEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicines二、GMP對制藥裝備軟件

方面的要求1、藥品生產(chǎn)企業(yè)對制藥裝備行業(yè)的需求

2、對“Qualification〞屬性確認概念的加深認識3、制藥裝備所必需提供的“Challenge〞挑戰(zhàn)性試驗的數(shù)據(jù)

4、“變更〞“偏差〞等軟件系統(tǒng)對制藥裝備的要求

藥品生產(chǎn)企業(yè)對制藥裝備行業(yè)的需求GMP作為制藥行業(yè)特有的管理標準，對藥品生產(chǎn)過程中所有影響質(zhì)量的環(huán)節(jié)加以控制，它當然也包括了設(shè)備這一要素。我國?標準?從幾個方面對設(shè)備管理提出了原那么要求。透過第四章設(shè)備、第六章衛(wèi)生、第七章驗證、第八章文件、第九章生產(chǎn)管理及第十章質(zhì)量管理等有關(guān)內(nèi)容，人們可以看出，設(shè)備管理同藥品生產(chǎn)管理一樣，需要全過程的控制。它始自設(shè)備的設(shè)計/選型，在訂購到貨之后的安裝確認、運行確認、性能確認和藥品的生產(chǎn)驗證是不可分割的整體。藥品生產(chǎn)企業(yè)對制藥裝備行業(yè)的需求GMP第四章對直接參與藥品生產(chǎn)的制藥設(shè)備作了指導性的規(guī)定，設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝應符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒和滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，并能防止過失和減少污染。設(shè)備的設(shè)計、制造應符合如下要求：

1.符合生產(chǎn)工藝要求2.

符合材質(zhì)、外觀平安的要求3.

符合凈化、清潔和滅菌的要求4.

符合在線監(jiān)測、控制的要求藥品生產(chǎn)企業(yè)對制藥裝備行業(yè)的需求Part211·65設(shè)備制造(a)設(shè)備外表與各種成分、中間體或藥品接觸，不產(chǎn)生化學反響和吸附作用。保證藥品的平安性、均一性、效價或含量、質(zhì)量或純度不變。(b)操作所需之物質(zhì)，如潤滑劑、冷卻劑等不能進入設(shè)備里，與成分，藥品容器、封口物品、中間體或藥品接觸，保證藥品的平安性、均一性、效價或含量、質(zhì)量或純度不變。制藥裝備企業(yè)能對藥品生產(chǎn)企業(yè)提供質(zhì)優(yōu)的品牌產(chǎn)品1．符合制藥的工藝要求；設(shè)計合理。2．能完全滿足cGMP的要求。①

結(jié)構(gòu)和大小尺寸適當；②

便于操作、清潔和保養(yǎng)；③

和藥物接觸外表的材質(zhì)和藥物不產(chǎn)生化學反響和吸附作用；④

有良好的密封性能,保證外物不能接觸污染到藥物；⑤有良好的結(jié)構(gòu)和光潔度，便于清潔、消毒，去除前批生產(chǎn)的遺留物；⑥

具有良好的穩(wěn)定性、可靠性、維修性和平安性；⑦具有良好的人性化設(shè)計,盡可能使操作者感覺方便、舒適、平安，不易產(chǎn)生疲勞。⑧具有良好的環(huán)保性能。3．盡可能是無故障、無維修的設(shè)計，降低設(shè)備的運行維修費用。

制藥裝備企業(yè)能對藥品生產(chǎn)企業(yè)提供質(zhì)優(yōu)的后勤保障1．詳盡的設(shè)備的功能、性能描述和參數(shù)；2．設(shè)備圖紙〔完整的〕和設(shè)備安裝圖紙；3．操作說明書和操作培訓；4．可靠的材質(zhì)報告；5．可追溯的儀器、儀表、計量校驗依據(jù)和報告；6．如是壓力容器,應提供具有法律部門認可的各項設(shè)計、制造、檢測、使用等許可證和報告。7．備件和更換件的詳細清單和供給承諾；8．盡可能提供設(shè)備狀態(tài)檢測或校驗、驗證所需的輔助設(shè)備和設(shè)置。9．有能力保證用戶在使用中得到適當?shù)木S修支持；10.能協(xié)助用戶做好設(shè)備的DQ、IQ、OQ、PQ等各項驗證。

GMP對制藥裝備軟件方面的要求設(shè)備應滿足制藥工藝生產(chǎn)的要求，設(shè)備的有關(guān)數(shù)據(jù)用以判定是否影響藥品質(zhì)量，在藥品生產(chǎn)企業(yè)軟件系統(tǒng)中起決定作用。藥品生產(chǎn)企業(yè)軟件系統(tǒng)落實到“操作有規(guī)程、運行有監(jiān)控、過程有記錄、事后有總結(jié)〞的各個環(huán)節(jié)，離不開設(shè)備的正常運行和設(shè)備的性能。

下面就制藥裝備在藥品生產(chǎn)企業(yè)軟件系統(tǒng)中的關(guān)鍵問題進行探討“Qualification〞-----------------屬性確認“Challenge〞---------------------挑戰(zhàn)性試驗“Changecontrol〞-------------變更控制“DeviationInvestigations〞---偏差調(diào)查

?ParametricRelease-----參數(shù)放行，我國98〔GMP〕尚未認可執(zhí)行，只作介紹?

GMP對制藥裝備軟件方面的要求“Qualification〞屬性確認的概念藥品生產(chǎn)企業(yè)進行設(shè)備屬性確實認QUALIFICATION與驗證VALIDATION的概念:Qualification(確認)和Validation(驗證)的詞意較難區(qū)別。在美國FDA官員編寫的?藥品生產(chǎn)驗證?(PharmaceuticalProcessValidation)中，他們認為這兩個詞系同義詞?！按_認〞這個詞往往用在有技術(shù)規(guī)格及運行參數(shù)的設(shè)備或系統(tǒng)中，當設(shè)備或系統(tǒng)獲得產(chǎn)品或接近最終結(jié)果階段時，才使用“驗證〞這個詞?！癚ualification〞屬性確認的概念Qualification——對制造工藝中的要素的試驗行為，它要識別出該要素是否具備了為到達產(chǎn)品的某一具體質(zhì)量指標所需的屬性。用來證明設(shè)備工作正常并且能夠到達所期待的結(jié)果的一系列行動。單詞“Validation〞的含義有時會衍生到屬性確認的含義。(TGA)在實際工作中，應當注意兩個問題：一是資料的來源；二是不要將設(shè)備與工藝截然分開,把注意力過多放在詞義上,以致忘卻了“工藝以設(shè)備為根底，設(shè)備離了工藝就失去意義〞的事實?！癚ualification〞屬性確認的概念設(shè)計確認〔DQ〕對新設(shè)備、設(shè)施或系統(tǒng)驗證的第一步驟，設(shè)計確認〔DQ〕。設(shè)計確認的目的是要〔用書面文件的形式〕證明設(shè)計方案與GMP標準一致。一系列的文件，確認設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的設(shè)計符合理想的目的。

安裝確認(IQ)應包括但不限于以下方面：確認設(shè)備、管道和儀器安裝、都符合現(xiàn)有的工程圖紙和標準；提供一個完整的設(shè)備描述，包括對所有有關(guān)組成系統(tǒng)的描述。供給商提供的操作指南和維護保養(yǎng)要求的匯總和整理；取得生產(chǎn)商的安裝和操作說明書。校驗的要求；證明所有功能〔包括控制、閥門、量具等〕在設(shè)計的范圍內(nèi)。材質(zhì)確實認?！癚ualification〞屬性確認的概念“Qualification〞屬性確認的概念安裝確認(IQ)建立儀器校驗程序〔包括校驗過程、參考標準的追溯性、校驗頻率、校驗記錄和校驗標貼〕。標記附屬設(shè)施〔泵、儲罐等〕建立書面的預防維修程序和過程。建立維修人員的培訓程序。進行運行前平安評價和平安、勞動保護和生態(tài)學狀況評價〔包括許可證書〕?！癚ualification〞屬性確認的概念性能確認OQ應包括但不限于以下方面：對工藝、系統(tǒng)和設(shè)備進行測試，這些測試工程是根據(jù)對生產(chǎn)工藝、系統(tǒng)和設(shè)備的了解制定的；為證實實際運行結(jié)果符合設(shè)計標準，列出要評價的設(shè)備功能。描述檢測過程，說明接受標準。說明對于每一功能進行幾次測試或挑戰(zhàn)證實設(shè)備的功能滿足要求的操作范圍。?操作性能確認的圓滿完成的同時，校驗完成，操作和清潔規(guī)程的完成，操作員培訓完成，預防性維護保養(yǎng)要求的最終確定。完成操作性能確認的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備可以“放行使用〞。?“Qualification〞屬性確認的概念性能確認〔PQ〕應在IQ和OQ完成之后進行。PQ應包括但不限于以下方面：使用生產(chǎn)物料、合格的替代品或者模擬產(chǎn)品來進行測試，測試工程時根據(jù)對生產(chǎn)工藝、系統(tǒng)和設(shè)備的了解而制定的；測試條件與OQ的測試條件要求相似。?盡管PQ在形式上是一個獨立的行為，但有時也可在OQ進行的過程當中同時進行?“Qualification〞屬性確認的概念*預確認Pre-qualification,DesignqualificationDQ*安裝確認InstallationqualificationIQ*運行確認OperationqualificationOQ*性能確認PerformancequalificationPQDQIQOQPQ?更動控制ChangeControl*PQ完成后，驗證告一段落*驗證狀態(tài)的維持和更動控制

DQIQOQPQ驗證的維持MaintenanceRe-xQofValidationQualification(四個階段〕*5703關(guān)鍵設(shè)備是否驗證。檢查直接影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵設(shè)備〔包括重要檢驗儀器〕的驗證情況。應注意試驗的依據(jù)和原理的正確性1.供貨商提供的IQ和OQ方案，可供參考，但需企業(yè)驗證主管部門認可，按驗證管理規(guī)程經(jīng)QA批準后實施。2.設(shè)備驗證的概念是設(shè)備的IQ、OQ，因此檢查的范圍應是IQ及OQ。3.檢查設(shè)備所帶計量儀表是否按規(guī)定校準。4.檢查IQ和OQ資料，看設(shè)備能力指標是否到達供貨商技術(shù)資料或設(shè)計單位的標準。5.使用適當替代品或正常原料，將設(shè)備在生產(chǎn)工藝條件下的運行試驗屬工藝驗證范疇，檢查方法可參考上節(jié)。“Qualification〞屬性確認的概念國內(nèi)外實施〔DQ、IQ、OQ、PQ〕常用方法和程序的討論

舉例：設(shè)備系統(tǒng)〔DQ、IQ、OQ、PQ〕案例研究

制藥裝備所必需提供的“Challenge〞數(shù)據(jù)“Challenge〞挑戰(zhàn)性試驗——識別制造工藝中的某個要素的能力限度的試驗行為。能力限度不是指必須把試驗進行到使要素到達破壞的程度為止。而是指變量的一些極限，在這些極限的范圍內(nèi)一個確定的質(zhì)量指標是保證能到達的。制藥裝備所必需提供的“Challenge〞數(shù)據(jù)mostappropriatechallenge：在標準操作程序內(nèi)，圍繞在設(shè)備性能上或下操作限度〔極限〕和環(huán)境的一個條件或一系列條件，在與理想條件相比較的情況下，假設(shè)會導致生產(chǎn)或操作失敗的最大的可能情況。此類情況沒有必要引起生產(chǎn)或操作的失敗。有時稱為操作的最劣條件“worstcase〞以此來確定和區(qū)分制藥裝備或程序技能上的重要參數(shù)和方法。

制藥裝備所必需提供的“Challenge〞數(shù)據(jù)舉例：濕熱滅菌器“Challenge〞挑戰(zhàn)性試驗案例研究“變更控制〞軟件系統(tǒng)對制藥裝備的要求“變更控制〞軟件系統(tǒng)其目的是建立一個標準操作程序，確保當SOP(或SMP)、受控技術(shù)文件和設(shè)備或儀器等需要發(fā)生變化時所有的變更有序的進行。所有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或工藝的再生產(chǎn)性的變更都應正式提出申請、備案并等待批準。生產(chǎn)所用設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備變更后可能造成的影響需進行評估，包括風險分析。應確定再確認和再驗證的必要性。

“變更控制〞軟件系統(tǒng)對制藥裝備的要求變更：對一個已驗證的設(shè)備所進行的任何修理或更新。有方案的變更：事先所做的修理或更新方案，以改善設(shè)備的用行狀態(tài)。緊急變更：由于不可預料的原因，無方案地對設(shè)備所做的修理或更新，以改善設(shè)備的用行狀態(tài)?！白兏刂屁曑浖到y(tǒng)對制藥裝備的要求在設(shè)備需要變更時，先判斷此變化是否關(guān)鍵，假設(shè)關(guān)鍵，一定要經(jīng)各項評估，而且因為關(guān)鍵變更，可能影響工藝或測試參數(shù)，假設(shè)所更換的設(shè)備與原設(shè)備完全不同時，即不同處對工藝或測試參數(shù)有影響，就要決定要么局部附加測試，要么就全部再驗證。“變更控制〞軟件系統(tǒng)對制藥裝備的要求由于上述原因制藥裝備企業(yè)應對所生產(chǎn)的設(shè)備或裝備系統(tǒng)的各種參數(shù)都要有詳細的描述。對藥品生產(chǎn)企業(yè)在修理、調(diào)換或改造時都可有詳細的描述說明。藥品生產(chǎn)企業(yè)在完成設(shè)備變動后，按本企業(yè)軟件系統(tǒng)〔SOP〕程序執(zhí)行。一般應處于待驗狀態(tài)直至變動內(nèi)容被確認批準。“變更控制〞軟件系統(tǒng)對制藥裝備的要求案例研究：一、驗證總方案中對“變更控制〞內(nèi)容的要求二、藥品生產(chǎn)企業(yè)“變更控制〞軟件系統(tǒng)中制藥裝備所處角色

“偏差調(diào)查〞軟件系統(tǒng)對制藥裝備的要求對于任何不明確的、與設(shè)定標準〔質(zhì)量標準〕之間的差異，或是藥品不合格的批或是一個批中的某些工程或生產(chǎn)過程中不符合設(shè)定標準，無論這個批是否已被放行銷售，都必須進行調(diào)查。生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的所有與質(zhì)量相關(guān)的偏差情況。諸如：收率超出了正常范圍，原料不合格，反響條件與規(guī)定的要求不一致，設(shè)備超出了校驗范圍，與工藝規(guī)程或與質(zhì)量標準要求不符，如時間溫度等參數(shù)超出控制范圍，生產(chǎn)工藝條件發(fā)生偏移、變化，生產(chǎn)過程中設(shè)備突然發(fā)生異常等等。

“偏差調(diào)查〞軟件系統(tǒng)對制藥裝備的要求GMP要求：調(diào)查該產(chǎn)品的其他批，調(diào)查其他可能與這個差異有關(guān)的產(chǎn)品編寫偏差調(diào)查報告〔將偏差記錄在案是極其重要的〕對偏差產(chǎn)生的原因設(shè)想應當有科學根據(jù)，一旦設(shè)想得到證實，必須進行調(diào)查.所有的設(shè)想應當是經(jīng)過驗證的或是沒有經(jīng)過驗證的。“偏差調(diào)查〞軟件系統(tǒng)對制藥裝備的要求防范措施和防范方案也是偏差調(diào)查的一局部尋找根本原因和確定整改措施，建立科學確實有效的更正和防范措施整改/預防措施的執(zhí)行時間，現(xiàn)實的完成時間表確保符合對于GMP的承諾〔系統(tǒng)、特別事項如：變更控制/培訓〕

ParametricRelease-----參數(shù)放行介紹參數(shù)放行:關(guān)于“參數(shù)放行〞的定義是由歐洲質(zhì)量組織提出的.是一個放行系統(tǒng)，根據(jù)在生產(chǎn)過程中所收集的數(shù)據(jù)和與參數(shù)放行相關(guān)的GMP標準執(zhí)行的情況，確保產(chǎn)品到達了既定的標準(TGA)。綜合性的過程測試和控制，為成品符合規(guī)格并且好于測試結(jié)果提供更大的保證。因此，參數(shù)發(fā)行也許被批準為某些具體參數(shù)作為對成品進行常規(guī)檢驗的一個選擇。

ParametricRelease-----參數(shù)放行介紹一套完整的中間控制和中間檢驗與只進行成品的檢驗相比，可以為成品到達質(zhì)量標準提供較大的保證。參數(shù)放行可以授權(quán)給某些特殊的參數(shù)，作為日常成品檢驗的替補參數(shù)。參數(shù)放行的授權(quán)可以由參與評估產(chǎn)品的人員和GMP檢查員給予、拒絕或者撤銷。ParametricRelease-----參數(shù)放行介紹對制藥裝備的重要性舉例：〔TGA〕附錄17無菌產(chǎn)品的參數(shù)放行3.16在放行每一個批的產(chǎn)品之前，還應當確認以下各條款：對所使用的滅菌設(shè)備進行了所有方案內(nèi)的維護保養(yǎng)和日常檢查。所有的維修和設(shè)備的修改都經(jīng)過了無菌保證工程師和微生物專家的批準。所有的儀器都在校驗期之內(nèi)。滅菌設(shè)備經(jīng)過了產(chǎn)品滿載的驗證。三、藥品生產(chǎn)企業(yè)對工藝設(shè)備的要求

1、工藝設(shè)備的設(shè)計、尺寸和制造

2、制藥裝備的清潔、保養(yǎng)與消毒〔滅菌〕

3、GMP對制藥裝備中程序邏輯控制塊“ProgramLogicControls〞的根本要求

工藝設(shè)備的設(shè)計、尺寸和制造用于制藥藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存藥品所用的設(shè)備，恰當?shù)卦O(shè)計、布置合理，容量、結(jié)構(gòu)及安放地位適宜。設(shè)備結(jié)構(gòu)應使其外表接觸組份、中間體或藥物產(chǎn)品局部不發(fā)生反響、添加或吸收等作用，從而保證藥物產(chǎn)品的平安性，均一性，含量、質(zhì)量或純度符合法定或其他規(guī)定的要求。生產(chǎn)中需用的物質(zhì)，如潤滑劑或冷卻劑等不應與組分、藥品容器、密封件、中間品或成品接觸，以保證藥品的平安性、均一性、含量、質(zhì)量或純度符合法定或其他要求。。工藝設(shè)備的設(shè)計、尺寸和制造設(shè)備、管道的外表必須平整光滑、無剝落并用金屬外殼保護，維修和維護保養(yǎng)活動不應當對產(chǎn)品質(zhì)量造成任何危害。用于計量、稱重或混和操作的各類設(shè)備精確度是否適宜，如須作較定、較正，應有書面的標準校驗方法。設(shè)備設(shè)計應標準化、通用化、系列化和PLD自動控制系統(tǒng)及實現(xiàn)生產(chǎn)過程的密閉、自動檢測，是全面實施設(shè)備GMP要求的保證。制藥裝備的清潔、保養(yǎng)與消毒在藥品生產(chǎn)的每道工序完成后，對制藥設(shè)備進行清洗是防止藥品污染和交叉污染的必要手段。在制藥工業(yè)中，清潔的概念就是指設(shè)備中各種殘留物〔包括微生物及其代謝產(chǎn)物〕的總量低至不影響下批產(chǎn)品的規(guī)定的療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)。設(shè)備的清潔程度，取決于殘留物的性質(zhì)、設(shè)備的結(jié)構(gòu)、材質(zhì)和清洗的方法。制藥裝備的清潔、保養(yǎng)與消毒Part211·67設(shè)備清潔與保養(yǎng)(a)相隔一定時間，對設(shè)備與工具進行清潔、保養(yǎng)和消毒，防止出故障與污染，影響藥品的平安性、均一性、效價或含量、質(zhì)量或純度。(b)制訂藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存設(shè)備(包括用具)的清潔和保養(yǎng)文字程序,并執(zhí)行。這些程序包括，但不一定限于以下內(nèi)容：(1)分配清潔，保養(yǎng)任務(wù)。(2)保養(yǎng)和清潔細目一覽表，包括消毒一覽表。制藥裝備的清潔、保養(yǎng)與消毒(3)詳細說明用于清潔和保養(yǎng)的設(shè)備、物品和方法。拆卸和裝配設(shè)備的方法必須保證適合清潔和保養(yǎng)的要求。(4)除去或擦去前批遺留物的鑒定。(5)已去除了污染的清潔設(shè)備的保護。(6)使用前檢查清潔的設(shè)備。(c)保存保養(yǎng)、清潔、消毒的記錄。按211·80及211·182的說明檢查。制藥裝備的清潔、保養(yǎng)與消毒設(shè)備的清潔要從設(shè)備的設(shè)計開始研究設(shè)備的設(shè)計，尤其是可以采用半自動在位清洗系統(tǒng)的大型裝置，因為我們是關(guān)注的重心。不管是在線清洗還是手工清洗，都應考慮設(shè)備清洗的微生物方面的因素。這主要包括預防措施，而不是等污染出現(xiàn)后去除污染，應有證據(jù)顯示日常的清洗和設(shè)備的存放不會使微生物增值。即；設(shè)備在存放前應使其枯燥，并且在任何情況下清洗操作后死水都不允許留在設(shè)備內(nèi)。這一切都與設(shè)備的設(shè)計有關(guān)。開發(fā)階段方案準備階段方案實施階段監(jiān)控及再驗證階段清潔SOP?制訂?培訓設(shè)備?取樣點選擇?表面積計算確定待檢測物與合格標準?選定參照物質(zhì)?清潔劑的殘留驗證方案?制訂?培訓化驗方法?方法開發(fā)?驗證方案執(zhí)行?清潔?取樣?化驗合格？原因分析驗證報告日常監(jiān)控變更管理再驗證否是清潔驗證流程制藥裝備的清潔、保養(yǎng)與消毒工藝設(shè)備的清潔，通?？煞譃槭止で鍧嵎绞胶妥詣忧鍧嵎绞?，或兩種方法的結(jié)合。手工清潔方式的特征是主要由人工持清潔工具，按預定的要求清洗設(shè)備，根據(jù)目測確定清潔的程度，直至清潔完成。自動清潔方式的特點是由自動化的專門設(shè)備按一定的程序自動完成整個清潔過程的方式。制藥裝備的清潔、保養(yǎng)與消毒實際生產(chǎn)中這兩種方式均有采用，清潔方式的選擇應全面考慮設(shè)備的結(jié)構(gòu)與材質(zhì)、產(chǎn)品的性質(zhì)、設(shè)備的用途及清潔方法能達到的效果。不管采取何種清潔方式，都必須制定詳細的書面規(guī)程，以保證每個操作人員都能以相同的方式實施清潔并獲得相同的清潔效果。這是進行清潔驗證的前提。制藥裝備的清潔、保養(yǎng)與消毒(1)拆卸(5)干燥

(2)預洗/檢查(6)檢查

(3)清洗(7)儲存

(4)淋洗(8)裝配

設(shè)備清潔程序的個要點制藥裝備企業(yè)都應從設(shè)備設(shè)計開始

設(shè)備清潔規(guī)程應對以下

方面作出詳細規(guī)定：

(1)

清潔開始前對設(shè)備必要的拆卸要求和清潔完成后的裝配要求(2)

清潔劑的名稱、成分和規(guī)格(3)

所用清潔溶液的濃度和數(shù)量(4)

配制清潔溶液的方法(5)

清潔溶液接觸設(shè)備表面的時間、溫度、流速等關(guān)鍵參數(shù)(6)

淋洗要求(7)

生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時間(8)

連續(xù)生產(chǎn)的最長時間(9)

已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長存放時間

制藥裝備的清潔、保養(yǎng)與消毒清洗操作完成后，應對用于無菌操作的設(shè)備進行滅菌或消毒，該設(shè)備用于無菌加工，或可以促使微生物生長的產(chǎn)品的非無菌加工、雖然這種滅菌或消毒程序不在本次講座的范圍內(nèi)，必須說明通過充分清洗對微生物負荷的控制和對設(shè)備的存放對確保以后的滅菌或消毒程序到達必要的滅菌保證是必要的。制藥裝備的清潔、保養(yǎng)與消毒制藥裝備清潔的開展趨勢：在線清洗機器〔設(shè)備〕清洗代替手工清洗藥品生產(chǎn)企業(yè)對工藝設(shè)備的要求〔檢查要素〕設(shè)備的設(shè)計、選型和安裝應有利于防止交叉污染、防止過失并便于清潔及日常維護。3101----設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝是否符合生產(chǎn)要求、易于清洗、消毒或滅菌，是否便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，是否能防止過失和減少污染。1.設(shè)備設(shè)計、選型、安裝的管理文件。潔凈室〔區(qū)〕內(nèi)采用的設(shè)備、設(shè)施是否符合防塵、防污染、防過失的要求。1----1清洗、消毒/滅菌的方法和周期，不能移動的設(shè)備有在線清洗的設(shè)施；1----2所選設(shè)備的材質(zhì)。設(shè)備內(nèi)外表不應脫屑、生銹、發(fā)霉、長蟲，不得吸附和污染藥品；1----3設(shè)備應盡可能密閉，防止敞口，裝有物料后，應能防止不受污染〔再污染，交叉污染和微生物污染〕；1----4安裝應便于設(shè)備生產(chǎn)操作、清洗、消毒/滅菌、維護、保養(yǎng)，需清洗和滅菌的零部件應易于拆裝。2.設(shè)備選型采購時，是否有設(shè)備預確認的書面資料或市場調(diào)研報告。3

現(xiàn)場考察，生產(chǎn)和檢驗用設(shè)備、儀器是否符合生產(chǎn)和檢驗的實際要求。GMP對制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求PLC采用典型的計算機結(jié)構(gòu)，由中央處理器，存儲器、輸入輸出接口電路和其他一些電路組成。主要由三大局部主成：外部傳感器、程序控制、執(zhí)行機構(gòu)。具有按規(guī)定程序執(zhí)行操作、監(jiān)控、報警、自我診斷等功能。因此它的適應性極強，幾乎能滿足所有控制要求。在制藥裝備或生產(chǎn)系統(tǒng)中，包括倉儲、發(fā)放和質(zhì)量控制中，所應用到的PLC系統(tǒng)，并不意味著因此可以改變GMP內(nèi)其他條款下所給出的相應原那么。PLC結(jié)構(gòu)示意圖開關(guān)或傳感器繼電器觸點行程開關(guān)模擬量輸入地址總線控制總線地址總線控制總線輸入接口中央處理單元儲存器輸存入儲輸器出數(shù)據(jù)輸出接口照明電磁裝置電動機其它執(zhí)行裝置接觸器編程單元數(shù)據(jù)總線電源單元

GMP對制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求

PLC系統(tǒng)驗證的范圍將根據(jù)一系列的因素來決定，包括在哪一個制藥裝備或系統(tǒng)中使用的PLC，決定是否進行展望性驗證還是回憶性驗證。PLC系統(tǒng)驗證應當被認為是制藥裝備驗證中的一個局部。數(shù)據(jù)的輸入或修改只能由獲授權(quán)的人員進行。應當采取措施來杜絕未經(jīng)許可輸入數(shù)據(jù)、鑰匙的使用、密碼卡、個人密碼和限制計算機終端的訪問。應當有一個制定的規(guī)程來規(guī)定輸入和修改數(shù)據(jù)，以及個人密碼的權(quán)限的授予、取消和更改。GMP對制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求制藥裝備的PLC系統(tǒng)與企業(yè)整個計算機系統(tǒng)聯(lián)系考慮，PLC系統(tǒng)驗證應當被認為是企業(yè)整個計算機系統(tǒng)“生命循環(huán)〞中的一個局部。制藥裝備企業(yè)應當為PLC系統(tǒng)準備一份書面的詳細介紹〔如果適宜的話，要包含圖紙〕。在書面介紹中，應當描述系統(tǒng)的使用原那么、目的、平安措施和適用范圍，PLC系統(tǒng)使用時的主要特征，及在與其他系統(tǒng)和程序怎樣互相作用。企業(yè)整個計算機系統(tǒng)包括企劃、定標準、編程、測試、試運行、文檔管理、操作、監(jiān)控和更換等各個階段。GMP對制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求PLC系統(tǒng)的更換或者一個計算機程序的更換應當根據(jù)設(shè)定的規(guī)程來進行，這個規(guī)程應當包括對于驗證、監(jiān)察、審核和執(zhí)行更換的規(guī)定。系統(tǒng)更換或者PLC程序的更換應當經(jīng)過計算機系統(tǒng)的負責人員的認同，并且將更換記錄下來。每一個重要的更改都應當經(jīng)過驗證。如果PLC系統(tǒng)崩潰，應當為PLC系統(tǒng)操作準備一個備用的方案。要將被用方案付諸使用的時間應當與需要使用的緊急程度相關(guān)。數(shù)據(jù)應該只能由被批準授權(quán)的人員輸入或改變。對重要數(shù)據(jù)的任一變動，以及變動的原因應該經(jīng)過批準和被記錄。

GMP對制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求為了進行質(zhì)量檢查，可能的話，可以將儲存的電子數(shù)據(jù)做成打印文稿。在常規(guī)時間間隔情況下，應當通過備份數(shù)據(jù)來保護數(shù)據(jù)。備份數(shù)據(jù)應當儲存在另外一個分隔的、平安的地點。應當建立一個規(guī)程來記錄和分析可能出現(xiàn)的錯誤，和應當采取的更正措施。一旦PLC系統(tǒng)出現(xiàn)錯誤或崩潰，那么應當按照一定的、經(jīng)過驗證操作規(guī)程來執(zhí)行。所發(fā)生的錯誤和補救措施應當進行記錄。GMP對制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求制藥裝備所配PLC做到以下幾點：PLC是任何一個設(shè)備系統(tǒng)的一個重要組成局部。必須明確任一操作系統(tǒng)應符合GMP保證。準確性檢查：PLC系統(tǒng)應該包括數(shù)據(jù)的內(nèi)部校驗，以保證準確性。當重要數(shù)據(jù)由人工輸入，它應該經(jīng)系統(tǒng)檢查。如果PLC系統(tǒng)沒有電子檢查信息程序，它應該由其它操作員檢查。GMP對制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求測試：在PLC系統(tǒng)被安裝使用之前，它應該被測試和確定是否能到達預期的結(jié)果。如果一個手工系統(tǒng)用PLC系統(tǒng)替換，兩個系統(tǒng)應該同時使用一段時期，保證計算機系統(tǒng)能夠完成手工系統(tǒng)的工作。這是測試和檢驗過程的一局部。GMP對制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求平安和授權(quán)運用：數(shù)據(jù)應該只能由被批準授權(quán)的人員輸入或改變。對重要數(shù)據(jù)的任一變動，以及變動的原因應該經(jīng)過批準和被記錄。阻止未批準進入系統(tǒng)的方法有:鑰匙通行證員工密碼計算機終端限制通入GMP對制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求為保證那唯一授權(quán)人員進入系統(tǒng)的方法有:發(fā)布，取消，修改容許輸入和改變數(shù)據(jù)的限定使用程序，包括改變個人的密碼程序。建立一個系統(tǒng)，能紀錄未批準的個體企圖進入系統(tǒng)的數(shù)據(jù)。建立一個系統(tǒng)，在系統(tǒng)之內(nèi)紀錄所有進入和變動的數(shù)據(jù)。建立一個系統(tǒng)，記錄進入人員的身份或證實重要數(shù)據(jù)。系統(tǒng)應該認識唯有授權(quán)人能發(fā)布產(chǎn)品待售或供給。發(fā)放產(chǎn)品的人應該被確認和記錄。GMP對制藥裝備中程序邏輯控制塊

“ProgramLogicControls〞的根本要求4PLC系統(tǒng)的變換：根據(jù)限定的程序應對計算機系統(tǒng)或PLC程序進行修改變動。程序應包括確認，檢查，批準和實施變動的規(guī)定。未經(jīng)此PLC系統(tǒng)有關(guān)人員的準許不應該進行變動。所有變動應該被記錄。所有重大修改應該被確認。四、PAT(ProcessAnalytical

Technology)過程分析技術(shù)簡介

★過程分析技術(shù)框架★倡導過程分析技術(shù)的背景

★過程分析技術(shù)的原理和工具

過程分析技術(shù)框架FDA鼓勵PAT體系在藥品研發(fā)，生產(chǎn)和質(zhì)量保證方面建立和實施高效的創(chuàng)新方法。過程分析技術(shù)〔PAT〕意在促進藥品研發(fā)，生產(chǎn)和質(zhì)量保證的創(chuàng)新和效率。建立在工藝過程理解根底之上，便于行業(yè)和FDA作出創(chuàng)新和基于風險的標準決定。FDA強調(diào)生產(chǎn)商實施PAT的決定都是自愿的。另外，對一個特定產(chǎn)品建立和實施創(chuàng)新PAT系統(tǒng)并不意味著必須對其它產(chǎn)品也建立和實施類似的系統(tǒng)。倡導過程分析技術(shù)的背景傳統(tǒng)的藥品生產(chǎn)一般是通過批生產(chǎn)結(jié)合實驗室樣品檢驗評估藥品質(zhì)量來完成。這個傳統(tǒng)的方法已成功的向公眾提供質(zhì)量保證的藥品。然而，目前通過對產(chǎn)品和工藝開發(fā)，工藝分析和過程控制的革新出現(xiàn)大量時機促進藥品的研發(fā)，生產(chǎn)和質(zhì)量的保證。倡導過程分析技術(shù)的背景藥品生產(chǎn)需要使用革新，采用尖端科學工程知識以及質(zhì)量管理的最好原那么來回應新發(fā)現(xiàn)〔如創(chuàng)新藥和奈米技術(shù)〕和新商業(yè)模式〔如個體化治療和根據(jù)不同遺傳基因修正的治療〕帶來的挑戰(zhàn)。法規(guī)政策也是一項挑戰(zhàn)。倡導過程分析技術(shù)的背景藥品生產(chǎn)持續(xù)開展，越來越重視科學和工程原理。有效使用當前最新的制藥科學和工程原理知識——貫穿一個產(chǎn)品的整個有效期——可以同時提高生產(chǎn)和標準過程的效率。FDA倡導只是為了通過使用一個綜合系統(tǒng)方法標準藥品的質(zhì)量。該方法基于科學和工程原理，評估和降低不合格產(chǎn)品和工藝質(zhì)量的風險。倡導過程分析技術(shù)的背景

在這個方面，藥品生產(chǎn)和管理的預期狀態(tài)可以歸納如下：通過有效的生產(chǎn)工藝設(shè)計確保產(chǎn)品質(zhì)量和性能產(chǎn)品和工藝的質(zhì)量標準基于對處方和工藝因素如何影響藥品性能的機械理解持續(xù)即時放行的質(zhì)量保證處方和生產(chǎn)工藝因素如何影響產(chǎn)品質(zhì)量和性能的科學理解水平過程控制策略杜絕或減少不合格質(zhì)量產(chǎn)品的能力過程分析技術(shù)的原理和工具FDA認為PAT是一個通過對原材料和中間物料、工藝關(guān)鍵質(zhì)量和性能參數(shù)及時衡量〔即生產(chǎn)期間〕來設(shè)計，分析和控制生產(chǎn)，目的在于確保最終成品質(zhì)量。〔應注意PAT中分析所指范圍更廣泛是指包括化學，物理，微生物，數(shù)學和風險分析在內(nèi)的綜合分析?！砅AT的目標在于提高對生產(chǎn)過程的理解和控制，這個與我們當前的藥品質(zhì)量系統(tǒng)一致：質(zhì)量不是檢驗出來的而是生產(chǎn)或設(shè)計出來的。過程分析技術(shù)的原理和工具藥品的物理，化學和生物制藥特征根據(jù)藥品上述特征做產(chǎn)品設(shè)計，產(chǎn)品組分選擇，產(chǎn)品包裝選擇利用工程原理，物質(zhì)科學和質(zhì)量保證原那么設(shè)計生產(chǎn)工藝確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)的質(zhì)量和性能過程分析技術(shù)的原理和工具使用“將質(zhì)量融入產(chǎn)品〞的方法，強調(diào)工藝理解和時機的必要性以通過革新以及生產(chǎn)商和FDA之間的進一步科學交流提高生產(chǎn)效率。加強“將質(zhì)量融入產(chǎn)品〞的方法更重視物料，生產(chǎn)工藝，環(huán)境參數(shù)和它們對質(zhì)量的影響之間的多因子關(guān)系。重視多因子關(guān)系為確定和理解各種關(guān)鍵處方和工藝因素，創(chuàng)立有效的降低風險策略提供了根底〔如產(chǎn)品規(guī)格，工藝控制，培訓〕。過程分析技術(shù)的原理和工具在研發(fā)，生產(chǎn)和質(zhì)量保證方面的有效革新應能更好的答復以下問題：藥品組分對質(zhì)量產(chǎn)生什么影響？哪種可變性來源是關(guān)鍵的？工藝過程如何控制可變性？過程分析技術(shù)的原理和工具PAT體系的一個期望目標是設(shè)計和建立充分理解的工藝過程，可以持續(xù)確保生產(chǎn)工藝最后符合既定質(zhì)量要求。這樣設(shè)計的規(guī)程與質(zhì)量根本原那么一致，可以在提高效率的同時減少質(zhì)量和標準問題。質(zhì)量，平安和/或效率的收益根據(jù)工藝過程和產(chǎn)品的不同而不同.過程分析技術(shù)的原理和工具通過使用在線測量和控制減少生產(chǎn)周期預防不合格產(chǎn)品，廢品和再加工即時發(fā)放增加自動化改進操作員的平安，減少人為錯誤改善能源和物料使用，增加產(chǎn)量推動持續(xù)加工改進效率，控制可變性過程分析技術(shù)的原理和工具滿足以下三個條件，通常認為已充分理解一個工藝:〔1〕確定和解釋所有的關(guān)鍵可變性來源〔2〕可變性由工藝控制〔3〕通過為使用物料，工藝參數(shù)，生產(chǎn)，環(huán)境和其它條件建立的設(shè)計空間可以精確可靠的預計產(chǎn)品質(zhì)量特征預見的能力反響了高度的工藝理解程度。盡管回憶性產(chǎn)量數(shù)據(jù)是控制狀態(tài)的指標，但是單憑這些數(shù)據(jù)可能缺乏以衡量或交流工藝理解。過程分析技術(shù)的原理和工具藥品生產(chǎn)工藝通常由一系列的單位操作組成，每個操作都控制加工物料的特定性質(zhì)。為了確保可接受和可再進行的操作，應考慮來料的質(zhì)量特征及其在每個單位操作的加工能力。適當使用下述PAT工具和原那么可以提供有關(guān)物理，化學和生物特性的相關(guān)信息。從該信息獲得的工藝理解有助于工藝控制和工藝優(yōu)化，處理上述時間限定終點方法的局限，提高效率。過程分析技術(shù)的原理和工具有許多工具有助于科學，風險管理藥品研發(fā)，生產(chǎn)和質(zhì)量保證的工藝理解。這些工具當用于一個系統(tǒng)內(nèi)時可以為獲取信息推開工藝理解，持續(xù)改進和降低風險策略開發(fā)提供有效的方法。設(shè)計，數(shù)據(jù)獲取和分析的多元工具工藝分析儀工藝控制工具持續(xù)改進和信息管理工具過程分析技術(shù)的原理和工具當PAT覆蓋整個生產(chǎn)過程時，生產(chǎn)期間評估的中間物料和成品數(shù)據(jù)比當前采用實驗室檢驗取得的數(shù)據(jù)充分得多。因此提供了一個使用更嚴格得統(tǒng)計原理做質(zhì)量決定的時機。應使用嚴格的統(tǒng)計學原理定義與測量和取樣方案相關(guān)的終端特征的可接受標準。多變量統(tǒng)計學工