生產(chǎn)管理-無(wú)菌藥品

無(wú)菌藥品生產(chǎn)管理

2023/8/1922010版藥品GMP定義無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無(wú)菌制劑和無(wú)菌原料藥。無(wú)菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。2023/8/1922023/8/193無(wú)菌藥品特性無(wú)菌無(wú)熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o不溶性微粒高純度2023/8/1942023/8/1944無(wú)菌藥品生產(chǎn)管理原則無(wú)菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)（包括無(wú)菌檢查）。2023/8/1952023/8/1955最終滅菌產(chǎn)品常見的有：大容量注射劑、小容量注射劑產(chǎn)品通常是耐熱的，能通過(guò)熱處理的方式去除產(chǎn)品中可能存在的微生物；保證產(chǎn)品無(wú)菌性的主要措施是內(nèi)包裝完畢的產(chǎn)品在工藝過(guò)程的最終有一個(gè)可靠的滅菌措施，通常采用濕熱滅菌。2023/8/196最終滅菌產(chǎn)品——大容量注射劑2023/8/196起始物料制造工藝/設(shè)備注射用水微生物控制API及輔料受控的生物負(fù)荷、內(nèi)毒素溶液制備：加入并攪拌至溶解為降低生物負(fù)荷進(jìn)行過(guò)濾灌裝及加塞直接接觸藥品包裝材料無(wú)菌無(wú)熱原放置時(shí)間放置時(shí)間經(jīng)確認(rèn)的C或D級(jí)環(huán)境，微生物監(jiān)測(cè)，設(shè)備清潔及消毒（滅菌）過(guò)濾完成前后的過(guò)濾器測(cè)試經(jīng)確認(rèn)的C級(jí)環(huán)境，微生物監(jiān)測(cè)2023/8/197終端滅菌產(chǎn)品——大容量注射劑2023/8/197起始物料制造工藝/設(shè)備軋蓋滅菌目檢放置時(shí)間滅菌前微生物水平監(jiān)測(cè)，設(shè)備及滅菌工藝的確認(rèn)，過(guò)程監(jiān)測(cè)包裝經(jīng)確認(rèn)的D級(jí)環(huán)境，微生物監(jiān)測(cè)檢漏2023/8/198大容量注射劑檢查思路2023/8/198大容量注射劑無(wú)菌保證滅菌前微生物污染控制人員物料空氣設(shè)備滅菌工藝驗(yàn)證過(guò)程管理驗(yàn)證狀態(tài)保持滅菌過(guò)程和滅菌后混淆、污染控制方法二次污染無(wú)菌檢查取樣培養(yǎng)基異常狀況處理滅菌前微生物監(jiān)測(cè)菌種OOS2023/8/199滅菌前微生物污染控制2023/8/199人員現(xiàn)場(chǎng)操作衛(wèi)生著裝培訓(xùn)監(jiān)測(cè)有調(diào)查表明，在大容量注射劑生產(chǎn)中，有70%的污染是來(lái)自于人！人體攜帶很多的微生物在沒(méi)有消毒的情況下，手部大約有1000-6000個(gè)微生物/cm2一個(gè)噴嚏可以射出100,000-1,000,000個(gè)微生物健康人群也向環(huán)境中散布顆粒（例如人體的脫落物：）站著不動(dòng)也可以每分鐘散布100,000個(gè)顆粒，移動(dòng)時(shí)數(shù)量會(huì)猛增2023/8/1910滅菌前微生物污染控制2023/8/1910確認(rèn)驗(yàn)證日常監(jiān)測(cè)結(jié)果分析注射用水是大容量注射劑主要的原材料水中主要為革蘭氏陰性菌，其細(xì)胞壁上的脂多糖，是細(xì)菌類毒素的主要來(lái)源注射用水在線離線溫度電導(dǎo)率TOC取樣點(diǎn)取樣頻率取樣方法2023/8/1911滅菌前微生物污染控制2023/8/1911空氣潔凈度OOS監(jiān)測(cè)驗(yàn)證大容量注射劑在灌裝過(guò)程是暴露在空氣中的，有些配制過(guò)程也不是在密閉容器中進(jìn)行的。空氣中大多為革蘭氏陽(yáng)性菌，這種菌容易形成孢子，孢子一旦和塵埃結(jié)合，其耐熱程度就會(huì)增加。2023/8/1912滅菌工藝滅菌前微生物污染水平的監(jiān)控滅菌設(shè)備和滅菌工藝的驗(yàn)證過(guò)程管理驗(yàn)證狀態(tài)保持2023/8/1913滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關(guān)系滅菌工藝滅菌前微生物風(fēng)險(xiǎn)與控制要求類別過(guò)度殺滅F0≥12低，不必每批監(jiān)控污染菌最終滅菌工藝，無(wú)菌保證水平10-6殘存概率F0≥8高，應(yīng)每批監(jiān)控污染菌，盡量加入除菌過(guò)濾器，應(yīng)有原料微生物標(biāo)準(zhǔn)F0<8很高，必須采用除菌過(guò)濾，每批監(jiān)控過(guò)濾前污染菌，監(jiān)控每批灌裝區(qū)的環(huán)境非最終滅菌工藝（無(wú)菌生產(chǎn)工藝）無(wú)菌保證水平10-32023/8/1914滅菌設(shè)備與工藝的驗(yàn)證設(shè)計(jì)確認(rèn)滅菌設(shè)備的設(shè)計(jì)首先必須滿足滅菌工藝的要求

例如：假設(shè)121℃下滅菌8分鐘，若熱分布溫差±1℃，則Fo的波動(dòng)范圍達(dá)到6.35～10分。對(duì)應(yīng)殘存概率滅菌工藝，熱分布溫差設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)很重要必須有防止二次污染的設(shè)計(jì)2023/8/1915性能確認(rèn)空載熱分布和滿載熱分布目的：考察腔室裝載區(qū)溫度分布情況，找到冷點(diǎn)合格標(biāo)準(zhǔn)：以被滅菌物品的無(wú)菌保證為出發(fā)點(diǎn)冷點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)考慮滅菌工藝的風(fēng)險(xiǎn)。通常溫差≤0.5℃，可認(rèn)為無(wú)冷點(diǎn)。溫度采集系統(tǒng)的誤差應(yīng)與其目的相適應(yīng)2023/8/1916滅菌工藝驗(yàn)證－熱穿透試驗(yàn)?zāi)康模韩@取不同位置的產(chǎn)品在滅菌過(guò)程中實(shí)際達(dá)到的溫度和F0值，了解不同位置的產(chǎn)品之間溫度和F0值的差異，確定實(shí)際冷點(diǎn)。獲取產(chǎn)品內(nèi)的溫度和F0值與滅菌設(shè)備控制和記錄的相應(yīng)數(shù)據(jù)間的差異情況。2023/8/1917滅菌過(guò)程的Fo示意2023/8/1918滅菌工藝驗(yàn)證－熱穿透試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)制定原則：保證產(chǎn)品實(shí)際獲得的溫度和F0值符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)際情況：溫度分布有差異，每次滅菌間有差異引入標(biāo)準(zhǔn)偏差：產(chǎn)品內(nèi)F0值平均值±(1~3)SD符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)耐熱物品滅菌：F0值遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于12分鐘，冷點(diǎn)處F0大于12分鐘2023/8/1919滅菌工藝驗(yàn)證－微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)?zāi)康倪^(guò)度殺滅滅菌工藝：能確保殺滅所有污染微生物，使產(chǎn)品中微生物存活概率不超過(guò)一百萬(wàn)分之一殘存概率滅菌工藝：證明在滅菌工藝能將符合滅菌前污染微生物數(shù)量和耐熱性限度的產(chǎn)品中的微生物殺滅至存活概率不超過(guò)一百萬(wàn)分之一2023/8/1920熱力滅菌常用生物指示劑滅菌方式微生物（孢子）D值范圍（分）濕熱121℃嗜熱脂肪芽孢桿菌Bacillusstearothermophilus

1.5-3.0枯草芽孢桿菌Bacillussubtilis

0.3-0.7凝結(jié)芽孢桿菌Bacilluscoagulans

0.4-0.8生孢梭菌（ATCC7955)

Clostridiumsporogenes

0.5-1干熱150℃枯草芽孢桿菌黑色變種

Bacillussubtilisvar.niger

>1.02023/8/1921滅菌現(xiàn)場(chǎng)管理防止差錯(cuò)的措施防止混淆的措施滅菌過(guò)程中設(shè)備故障中止滅菌程序的管理措施2023/8/1922管理措施舉例管理措施啟動(dòng)滅菌程序之前，操作人員必須確認(rèn)滅菌設(shè)備、滅菌工藝、測(cè)溫探頭均在驗(yàn)證或校驗(yàn)的有效期內(nèi)。滅菌全過(guò)程處在自動(dòng)控制系統(tǒng)和監(jiān)測(cè)顯示系統(tǒng)兩套相互獨(dú)立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督之下。每天對(duì)冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平。每季度對(duì)熱交換器進(jìn)行泄漏檢測(cè)。2023/8/1923管理措施舉例管理措施（防止混淆）整個(gè)滅菌工序所在區(qū)域與外界上鎖隔離采用能防止未滅菌產(chǎn)品非法離開滅菌車的裝置。待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間上鎖隔離。在每個(gè)滅菌產(chǎn)品裝載車上放置滅菌指示膠帶。滅菌結(jié)束后的產(chǎn)品必須在已滅菌區(qū)卸載，并計(jì)數(shù)。封簽的解封由雙人負(fù)責(zé)。嚴(yán)格的物料平衡。2023/8/1924滅菌設(shè)備的狀態(tài)和維護(hù)關(guān)鍵儀表的校驗(yàn)滅菌工藝再驗(yàn)證狀態(tài)設(shè)備工作日志、故障、修理、確認(rèn)設(shè)備變更管理設(shè)備預(yù)修計(jì)劃和實(shí)施防止二次污染系統(tǒng)的日常檢查方法與記錄2023/8/1925小結(jié)以大容量注射劑為例介紹基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行檢查的方法針對(duì)不同產(chǎn)品、不同劑型、不同工藝等檢查的重點(diǎn)也有所不同2023/8/19252023/8/1926非最終滅菌藥品常見的有：凍干粉針劑、部分小容量注射劑制品通常是不耐熱的，不能通過(guò)最終熱處理的方式去除制品中可能存在的微生物；保證產(chǎn)品無(wú)菌性主要是通過(guò)對(duì)生產(chǎn)的每個(gè)階段微生物污染的控制。2023/8/1927非最終滅菌產(chǎn)品——凍干制劑2023/8/1927起始物料制造工藝/設(shè)備注射用水微生物控制API及輔料受控的生物負(fù)荷、內(nèi)毒素溶液制備：加入并攪拌至溶解無(wú)菌過(guò)濾（2級(jí)柱式過(guò)濾器，0.2μm）灌裝及加塞直接接觸藥品包裝材料無(wú)菌無(wú)熱原放置時(shí)間放置時(shí)間經(jīng)確認(rèn)的C級(jí)環(huán)境，微生物監(jiān)測(cè)，設(shè)備清潔及消毒（滅菌）經(jīng)驗(yàn)證的無(wú)菌過(guò)濾；過(guò)濾器試驗(yàn)：無(wú)菌過(guò)濾器在濾前濾后預(yù)過(guò)濾器在過(guò)濾后經(jīng)確認(rèn)的B級(jí)背景下的A級(jí)微生物監(jiān)測(cè)放置時(shí)間2023/8/1928非最終滅菌產(chǎn)品——凍干制劑2023/8/1928起始物料制造工藝/設(shè)備使用滅菌的蓋子凍干加蓋及軋蓋目檢放置時(shí)間在經(jīng)確認(rèn)的A級(jí)環(huán)境中運(yùn)送，裝載及卸載，對(duì)微生物進(jìn)行檢測(cè)加蓋及軋蓋需在A級(jí)環(huán)境下或A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行包裝檢漏2023/8/1929培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)是評(píng)價(jià)一個(gè)無(wú)菌工藝操作能力的最有用方法之一。通過(guò)模擬灌裝試驗(yàn)，可以證明：

采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)無(wú)菌藥品的能力無(wú)菌工藝人員的資格符合現(xiàn)行的GMP要求培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)2023/8/1930培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無(wú)菌生產(chǎn)工藝，包括所有對(duì)無(wú)菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。重點(diǎn)關(guān)注企業(yè)模擬灌裝試驗(yàn)設(shè)計(jì)：是否能體現(xiàn)生產(chǎn)線上產(chǎn)生的污染危險(xiǎn)因子是否能夠準(zhǔn)確評(píng)價(jià)生產(chǎn)過(guò)程控制狀況是否采用“最差條件”有意對(duì)工藝、系統(tǒng)、設(shè)備在更高條件下進(jìn)行挑戰(zhàn)。2023/8/1931培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗(yàn)。空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行1次，每次至少一批。

驗(yàn)證頻率首次驗(yàn)證變更后驗(yàn)證周期性驗(yàn)證2023/8/19312023/8/1932培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求：（一）灌裝數(shù)量少于5000支時(shí)，不得檢出污染品。（二）灌裝數(shù)量在5000至10000支時(shí)：1.有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)；2.有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。（三）灌裝數(shù)量超過(guò)10000支時(shí)：1.有1支污染，需調(diào)查；2.有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。（四）發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。2023/8/1932灌裝數(shù)量及試驗(yàn)可接受標(biāo)準(zhǔn)2023/8/1933培養(yǎng)基灌裝批量培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量批次量<5000瓶，全批量批次量>5000瓶，通常5000~10000瓶手工灌裝VS隔離器無(wú)菌生產(chǎn)工藝跨班次生產(chǎn)，大批量生產(chǎn)2023/8/1934凍干工藝凍干：又稱冷凍干燥，是將