藥品質(zhì)量風(fēng)險管理實(shí)戰(zhàn)培訓(xùn)-20150731

藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險管理

QualityRiskManagement

喝熱水前我們?yōu)槭裁匆仍囋囁疇C嘴嗎？

在沒有斑巴線，沒有紅綠燈的地方，你有沒有橫穿馬路走過？當(dāng)遠(yuǎn)處過來一輛車，你是如何做是否要穿越的決定的？

在GMP實(shí)施工作中，尤其是我們的管理人員，會遇到各種需要我們確定處理方法的事件，比如發(fā)生不合格、偏差、變更等等，你是如何下處理決定的？——風(fēng)險管理無處不在！風(fēng)險管理的應(yīng)用風(fēng)險管理原則被有效地應(yīng)用于多個商業(yè)和政府領(lǐng)域中，包括：財務(wù)保險職業(yè)安全公共健康醫(yī)療器械食品藥品政府決策

……

藥品生產(chǎn)企業(yè)為什么要進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險管理？法規(guī)符合性——GMP等強(qiáng)制要求。預(yù)防為主——后果/損失可控性。資源分配合理性、工作有效性——措施的文件化，如管理要求、監(jiān)控要求、確認(rèn)/驗(yàn)證等。決策正確性——偏差、變更、不合格、回收、退貨、CAPA等處理的決策等。保證用藥安全有效及維護(hù)員工健康。基本概念風(fēng)險（Risk）——危害出現(xiàn)的可能性和危害嚴(yán)重性的結(jié)合，是衡量危險性的指標(biāo)。

可能性Px嚴(yán)重性S（x可測定性D）=風(fēng)險質(zhì)量風(fēng)險(QualityRisk)——是在質(zhì)量方面危害發(fā)生的概率（可能性）和嚴(yán)重程度的結(jié)合。質(zhì)量風(fēng)險管理(QualityRiskManagement,簡稱QRM)——在產(chǎn)品生命周期內(nèi)，對藥品的質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程。（ICHQ9）風(fēng)險≠質(zhì)量風(fēng)險明確藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險管理所處位置藥品質(zhì)量系統(tǒng)Q10產(chǎn)品開發(fā)Q8工藝物料制造市場使用者廠房，設(shè)備設(shè)計質(zhì)量風(fēng)險管理Q9質(zhì)量風(fēng)險管理的原則以保護(hù)病人為基本出發(fā)點(diǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理的兩個基本原則：1、應(yīng)該基于科學(xué)知識和最終與對患者的保護(hù)相關(guān)聯(lián)對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評價2、質(zhì)量風(fēng)險管理過程的力度、正式程度和文件化程度都應(yīng)該與風(fēng)險水平相適應(yīng)。開展的質(zhì)量風(fēng)險管理活動要確保與法規(guī)要求相一致。質(zhì)量風(fēng)險管理的原則經(jīng)濟(jì)性原則戰(zhàn)術(shù)重視原則滿意性原則最低成本達(dá)到企業(yè)安全目標(biāo)重視每一個風(fēng)險，杜絕松懈麻痹允許一定的不確定性，達(dá)到要求是原則藥品質(zhì)量風(fēng)險管理參考依據(jù)

ISOFDIS31000風(fēng)險管理原則和方針

IEC31010《風(fēng)險管理—風(fēng)險評估技術(shù)》WHOGMP指南歐盟GMP附錄20

中國GMP（2010年）

ICHQ9(人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議一致性指南文件——質(zhì)量風(fēng)險管理)制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行哪些

質(zhì)量風(fēng)險管理呢？2010年修訂GMP中的質(zhì)量風(fēng)險管理第十三條質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。第四十六條（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評估報告；2010年修訂GMP中的質(zhì)量風(fēng)險管理第一百三十三條產(chǎn)品回收需經(jīng)預(yù)先批準(zhǔn)，并對相關(guān)的質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行充分評估，根據(jù)評估結(jié)論決定是否回收。回收應(yīng)當(dāng)按照預(yù)定的操作規(guī)程進(jìn)行，并有相應(yīng)記錄。回收處理后的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)按照回收處理中最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期。第一百三十四條制劑產(chǎn)品不得進(jìn)行重新加工。不合格的制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進(jìn)行返工。只有不影響產(chǎn)品質(zhì)量、符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且根據(jù)預(yù)定、經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程以及對相關(guān)風(fēng)險充分評估后，才允許返工處理。返工應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)記錄。第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。2010年修訂GMP中的質(zhì)量風(fēng)險管理第二百五十二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠增進(jìn)對產(chǎn)品和工藝的理解，改進(jìn)產(chǎn)品和工藝。主要物料的確定應(yīng)當(dāng)綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素。第二百七十條應(yīng)當(dāng)主動收集藥品不良反應(yīng)，對不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄、評價、調(diào)查和處理，及時采取措施控制可能存在的風(fēng)險，并按照要求向藥品監(jiān)督管理部門報告。附錄1無菌藥品第十條應(yīng)當(dāng)按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測：（一）根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險評估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動態(tài)監(jiān)控。（八）應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（必要時）進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時間應(yīng)當(dāng)達(dá)到規(guī)定要求。附錄２原料藥第六條設(shè)備所需的潤滑劑、加熱或冷卻介質(zhì)等，應(yīng)當(dāng)避免與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸，以免影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。當(dāng)任何偏離上述要求的情況發(fā)生時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評估和恰當(dāng)處理，保證對產(chǎn)品的質(zhì)量和用途無不良影響。具體一點(diǎn)廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性評估報告——防差錯、防交叉污染措施的制訂；產(chǎn)品回收、返工質(zhì)量風(fēng)險評估——發(fā)生時進(jìn)行；關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝等的質(zhì)量風(fēng)險評估——確認(rèn)與驗(yàn)證范圍、項(xiàng)目的確定；物料質(zhì)量風(fēng)險的評估——關(guān)鍵物料的確定；潔凈區(qū)空氣質(zhì)量風(fēng)險評估——動態(tài)監(jiān)測取樣點(diǎn)的確定；不良反應(yīng)、投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、產(chǎn)品質(zhì)量回顧等針對性的質(zhì)量風(fēng)險評估；變更的質(zhì)量風(fēng)險評估；其他，如各項(xiàng)管理過程存在的質(zhì)量風(fēng)險評估，包括但不限于：人員管理方面存在的質(zhì)量風(fēng)險評估——人員資歷、人員培訓(xùn)、人員健康、人員變更等；QC存在質(zhì)量風(fēng)險評估——取樣、檢驗(yàn)、復(fù)驗(yàn)等；供應(yīng)商管理質(zhì)量風(fēng)險評估——資質(zhì)有效性、變更可控性等；物料與產(chǎn)品管理方面存在的質(zhì)量風(fēng)險評估——物料進(jìn)、存、發(fā)；產(chǎn)品發(fā)運(yùn)等過程；委托檢驗(yàn)、委托加工質(zhì)量風(fēng)險評估——合法性、質(zhì)量可控性、交接；其他……如何進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險評估？如何進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險評估？建立企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險管理規(guī)程成立企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險管理領(lǐng)導(dǎo)小組制訂企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險管理方案執(zhí)行……出具企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險管理階段報告職責(zé)決策者——負(fù)責(zé)在其組織內(nèi)各職能部門間協(xié)調(diào)質(zhì)量風(fēng)險管理；確保明確，開展與評審了質(zhì)量風(fēng)險管理過程，并有適當(dāng)?shù)馁Y源。質(zhì)量風(fēng)險實(shí)施小組——負(fù)責(zé)具體的質(zhì)量風(fēng)險管理活動。通常，但并不總是，需要多學(xué)科的團(tuán)隊(duì)參與。當(dāng)形成一個團(tuán)隊(duì)時，應(yīng)當(dāng)要包括適當(dāng)領(lǐng)域的專家(例如，質(zhì)量部門、商業(yè)開發(fā)、工程、藥政、生產(chǎn)運(yùn)行、銷售和市場、法律和臨床)，及精通質(zhì)量風(fēng)險管理過程的個人。質(zhì)量風(fēng)險管理的流程風(fēng)險評審風(fēng)險溝通風(fēng)險評估

風(fēng)險評價風(fēng)險不接受風(fēng)險控制風(fēng)險分析

風(fēng)險降低風(fēng)險識別評審風(fēng)險接受質(zhì)量風(fēng)險管理過程質(zhì)量風(fēng)險管理結(jié)果/輸出風(fēng)險管理工具

質(zhì)量風(fēng)險管理的流程——風(fēng)險識別風(fēng)險識別：其是指參照風(fēng)險問題或問題描述，系統(tǒng)地運(yùn)用信息來辨識危險因素。這些信息可能包括歷史數(shù)據(jù)、理論分析、意見以及風(fēng)險涉眾的考慮。風(fēng)險識別關(guān)注幾個問題：1.Whatmightgowrong?什么可能出錯?2.Whatisthelikelihood(probability)itwillgowrong?會出錯的可能性(概率)是什么?3.Whataretheconsequences(severity)?結(jié)果(嚴(yán)重性)是什么?風(fēng)險識別階段常用工具流程圖開始和結(jié)束活動說明決策按順序表示從一個活動到另一個活動的流向風(fēng)險識別階段常用工具檢查表(Check-lists)——是危險、風(fēng)險或控制故障的清單，而這些清單通常是憑經(jīng)驗(yàn)(要么是根據(jù)以前的風(fēng)險評估結(jié)果，要么是因?yàn)檫^去的故障)進(jìn)行編制的。風(fēng)險識別階段常用工具因果分析圖（魚骨圖，也稱為石川圖）人員環(huán)境材料機(jī)器方法問題風(fēng)險識別階段常用工具——頭腦風(fēng)暴法頭腦風(fēng)暴法(Brainstorming)——是指刺激并鼓勵一群知識淵博的人員暢所欲言，以發(fā)現(xiàn)潛在的失效模式及相關(guān)危險、風(fēng)險、決策標(biāo)準(zhǔn)及/或處理辦法?！邦^腦風(fēng)暴法”這個術(shù)語經(jīng)常用來泛指任何形式的小組討論。真正的頭腦風(fēng)暴法包括旨在確保人們的想象力因小組內(nèi)其他成員的思想和話語而得到激發(fā)的特殊技術(shù)。

頭腦風(fēng)暴頭腦風(fēng)暴法

引導(dǎo)參與強(qiáng)制發(fā)言環(huán)境、不約束總結(jié)在這種技術(shù)中，有效的引導(dǎo)很重要，其中包括開始階段刺激討論；定期鼓勵小組進(jìn)入相關(guān)領(lǐng)域；捕捉討論中產(chǎn)生的問題(討論通常很活躍)。質(zhì)量風(fēng)險管理的流程——風(fēng)險分析與風(fēng)險評價風(fēng)險分析：其是對風(fēng)險所關(guān)聯(lián)已經(jīng)辨識了的危險因素進(jìn)行估計。它是對發(fā)生事件可能性與及災(zāi)害嚴(yán)重性進(jìn)行定量或定性過程。在一些風(fēng)險管理工具中，探測傷害的能力(可檢測性)同樣是在估計風(fēng)險中的因素。風(fēng)險評價：其是比較已經(jīng)辨識和分析的風(fēng)險與給定的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。風(fēng)險評價考慮到了所有這三個基本問題的證據(jù)強(qiáng)度。給識別出的風(fēng)險進(jìn)行定性或定量分級風(fēng)險的計算時間概率可檢測性嚴(yán)重性xx過去今天未來數(shù)據(jù)參照影響你是否發(fā)現(xiàn)？=風(fēng)險系數(shù)（RPN）嚴(yán)重程度——對于某個危險因素可能結(jié)果的度量嚴(yán)重程度（S）描述高（3）是指嚴(yán)重影響產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的風(fēng)險。直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險可導(dǎo)致產(chǎn)品召回或退回。未能符合一些GMP原則，或直接影響GMP原則，可能引起檢查或?qū)徲嬛挟a(chǎn)生偏差。危害生產(chǎn)廠區(qū)活動。中（2）是指對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的風(fēng)險。盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影響，但仍間接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險可能造成資源的極度浪費(fèi)或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響。低（1）是指對產(chǎn)品質(zhì)量沒有/較小影響的風(fēng)險?？赡苄浴l(fā)生概率可能性（P）描述高（3）極易發(fā)生，如：復(fù)雜手工操作中的人為失誤。中（2）偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習(xí)慣造成的人為失誤。低（1）發(fā)生可能性極低，如：標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備進(jìn)行的自動化、需要初始配置或調(diào)整的自動化操作失敗可檢測性——發(fā)現(xiàn)或確定危險存在，出現(xiàn)或事實(shí)的能力?？蓹z測性（D）描述低（3）不存在能夠檢測到錯誤的機(jī)制中（2）通過周期性手動控制可檢測到錯誤高（1）通過應(yīng)用于每批的常規(guī)手動控制或分析可檢測到錯誤或自動控制裝置到位，監(jiān)測錯誤（例：警報）或錯誤明顯（例：錯誤導(dǎo)致不能繼續(xù)進(jìn)入下一階段工藝）33Whowillsuffermoreharmiftheyfall?34Whoismorelikelytofall?Probability 3Severity 3Risk 9Probability 1Severity 3Risk 3Probability 3Severity 2Risk 6Probability 1Severity 2Risk 29高2Low低6中3低質(zhì)量風(fēng)險管理的流程——風(fēng)險的評價注意事項(xiàng)：如果風(fēng)險分析過程中，由于人員的專業(yè)技術(shù)或者對打分標(biāo)準(zhǔn)的理解出現(xiàn)差錯，有可能會造成本來風(fēng)險很高的因素被誤評為低分值的風(fēng)險，進(jìn)而對其忽略，會造成產(chǎn)品的質(zhì)量缺陷，甚至?xí)绊懟颊叩挠盟幇踩?；或者本來很低的風(fēng)險被誤評為高風(fēng)險，造成不必要的資源浪費(fèi)。因