如何合理應用抗菌藥物

如何合理應用抗菌藥物河南省人民醫(yī)院呼吸科河南省睡眠呼吸障礙診療中心

馬利軍

1383711511165580590E-mail:mlj@(一)抗菌藥物臨床應用的基本原則(二)抗菌藥物敏感試驗(三)抗菌藥物的預防性應用(四)抗菌藥物的聯(lián)合治療(五)抗菌藥的投藥法(六)根據(jù)PK/PD原則制定給藥方案(七)不同生理情況抗菌藥物的應用(八)不同病理情況抗菌藥物的應用(九)關注抗菌藥物的附加損害抗菌藥物臨床應用的現(xiàn)狀各種病原微生物所致感染性疾病遍布臨床各科，其中細菌性感染最常見，抗菌藥物是臨床最廣泛應用的藥物之一目前已用于臨床的抗菌藥品種200余種，抗菌藥過多使用及濫用普遍據(jù)統(tǒng)計一些醫(yī)院中抗菌藥物約占門診處方的21－57％2001年全國178家醫(yī)院統(tǒng)計，住院病人中使用抗菌藥者平均占床位數(shù)的57％(個別高達97％)，聯(lián)合用抗菌藥者占41％國內門診普通感冒患者中約75％患者使用了抗菌藥外科患者手術前預防用抗菌藥者達95％前言不合理應用抗菌藥的后果治療失敗、不良反應增多、細菌產(chǎn)生耐藥性、難治性感染增多、醫(yī)療費用增加等另據(jù)報告我國每年約20萬例死于藥物不良反應，其中40％系濫用造成我國每年約3萬名兒童因不合理用耳毒性藥物致聾，其中95％以上由于應用氨基糖苷類藥1998年統(tǒng)計我國僅不合理應用第三代頭孢菌素每年浪費RMB7億(一)抗菌藥物的臨床應用基本原則盡早確立感染性疾病的病原診斷開始用藥前先取相應標本分離病原并進行細菌藥敏試驗危重感染者在送驗標本后立即經(jīng)驗治療根據(jù)藥物的抗菌譜、藥代動力學、適應證、不良反應等結合藥源價格等選用抗菌藥物按照患者的生理、病理狀態(tài)合理用藥新生兒、老年、孕婦、乳婦、肝、腎功能減退等患者(一)抗菌藥物的臨床應用基本原則抗菌藥物需避免應用或嚴加控制的情況預防用藥、局部用藥、聯(lián)合用藥、病毒性感染、發(fā)熱原因未查明者等適當?shù)慕o藥方案、劑量和療程綜合性治療措施(二)藥物敏感試驗瓊脂擴散法(紙片法，Kirby-bauer)－測抑菌圈大小畫分S,I,R稀釋法－瓊脂稀釋法，肉湯稀釋法，微量稀釋法E測定法(Epsilometertest)－測MIC值判斷標準：通常根據(jù)NCCLS判斷結果4.

自動化藥敏測MIC－ATB系統(tǒng)，Vitek系統(tǒng)，MicroScan等，不宜用于細菌耐藥性監(jiān)測藥敏試驗的臨床意義高度敏感(S)－常規(guī)劑量時的平均血濃度超過MIC的5倍以上，用常規(guī)劑量通常有效中度敏感(I)－常規(guī)劑量時的平均血濃度等于或略高于MIC，需用高劑量或對藥物濃縮部位的感染可能有效耐藥(R)－藥物的MIC高于其常規(guī)劑量時的血濃度，通常治療無效細菌培養(yǎng)標本采集總原則

盡可能早地采集盡可能在使用抗生素前采集呼吸道標本的采集和運送（1）痰標本采集自然采集法患者清晨起床后，用涼開水充分漱口后(勿刷牙)，用力自氣管深部咳出第一口痰。霧化采集法對于無痰或少痰患者，可霧化吸入45℃的10%NaCl水溶液。支氣管鏡采集法培養(yǎng)結果可靠泌尿標本采集后的標本應立即送檢。采集時間：多數(shù)藥物從尿道排泄，所以不管用哪種方法都應在用藥前采集。應采集早晨第一次的尿。標本管應不含防腐劑和消毒劑。采集中段尿時要先用肥皂清洗女性的外陰和男性的外生殖器包括包皮內，然后用清水沖洗。長期留置導尿管的患者應在更換新管時留取尿標本。做厭氧培養(yǎng)時應膀胱穿刺采集尿。分泌物對開放性病灶的采集：如眼結膜膿性分泌物、扁桃體、外耳道、手術后切口、導管相關性感染、瘺管內膿液、生殖道分泌物等均屬于開放性病灶。先用無菌生理鹽水沖洗表面污染菌，去除舊的分泌物，用無菌拭子采集病灶深部的分泌物，也可取感染部位下的組織送檢。閉鎖性膿腫：如淋巴膿腫、肺膿腫、肝膿腫、腹腔膿腫、盆腔膿腫等。封閉的膿腫常采用穿刺或引流的的方法采樣，應在用藥前采集，應注意膿液的氣味、性狀、顏色注意厭氧菌存在的可能。不能及時送檢應采用輸送培養(yǎng)基。

便標本采集時間：腹瀉患者應在用藥前、急性期采集；沙門菌感染、腸熱癥應在2周內采集；厭氧菌出現(xiàn)癥狀即采集。采集方法：自然排便者可用小木棒挑取有膿血和黏液的部位的糞便2-3克，如液狀糞便取絮狀物盛于無菌的、密封的、不吸水的容器內或直接盛于增菌液或保存液中；對不易獲得糞便患者及幼兒，可用直腸拭子采集后置保存液或輸送培養(yǎng)基中送檢。

注意事項：雖然糞便標本本身含很多細菌但也要用無菌容器。在患者病情許可的條件下應在用藥前采集標本。應床邊接種或置輸送培養(yǎng)基送檢。厭氧菌（如難辨梭菌）培養(yǎng)的標本應盡量減少與空氣接觸。

厭氧菌標本采集方法標本采集方法

血液抽血注入?yún)捬跹囵B(yǎng)瓶內深部膿腫注射器抽取肺分泌物氣管環(huán)甲膜下抽取或直接肺穿刺盆腔膿液后穹窿穿刺抽取子宮分泌物無菌導管抽取組織活檢手術無菌取出尿恥骨上膀胱穿刺抽取副鼻竇或創(chuàng)口針筒或導管在深部抽取

血液及骨髓標本采血時間：盡可能在用抗生素前，心內膜炎例外。采血量：采一次或采一瓶是錯誤的，至少應采一套2瓶，分需氧和厭氧。2瓶血量不少于16-20ml，先將10ml注入需氧瓶，再將剩余血全部注入?yún)捬跗?。采血方法：不要與血氣和血沉標本一起采血；不推薦血入瓶前換針頭；不宜在靜脈導管或靜脈留置口采血。血液及骨髓標本采血間隔：如第一次采集2套（4瓶）血培養(yǎng)標本，在以后的2-5天不必采血，但除外心內膜炎和導管相關性敗血癥。兒童：采血量是總血量的1%。延遲培養(yǎng)瓶處理:延遲培養(yǎng)瓶不要放冰箱或孵箱，放常溫，盡早送往臨床細菌室。皮膚消毒液推薦：建議先用70-80%異丙醇去脂，再用葡萄糖酸氯乙啶消毒。關于血培養(yǎng)的若干問題血培養(yǎng)在臨床中的問題報告時間長陽性率低污染率高結果沒幫助，不準確采血困難，病人不理解目前血培養(yǎng)采集的問題：采血量不足采血時機不合適采血份數(shù)不夠采血前或采血時正在使用抗生素治療不符合采血的基本規(guī)程，最有可能降低血培養(yǎng)的陽性率、提高污染率。03060Time(min)Temp體溫Chills寒戰(zhàn)BloodCultures血培養(yǎng)BACTEREMIALEVEL菌血癥的水平采集血培養(yǎng)的最佳時間ST!盡可能在出現(xiàn)畏冷、寒戰(zhàn)時立即采血盡可能在使用抗生素前，先立即采血ST!采集血培養(yǎng)的最佳時間血培養(yǎng)陽性檢出率疾病陽性率1套1+2套1+2+3套一般菌血癥65%80%96%感染性心內膜炎90%98%Cockrill2004年163份病例導管相關性血流感染（CRBSI）

診斷方法之一靜脈血導管血其它部位感染特征CRBSI?A套B套同一菌？C套導管血時間早于靜脈血1a++是+

120min無是1b++是+

120min無可能是2--+定置菌污染菌3--金葡菌念珠菌可能是血液量的影響應采集多少血液？答案：血液量是使血培養(yǎng)得到最佳靈敏度的唯一最重要的因素對于大多數(shù)2份血培養(yǎng)瓶，每份應至少為10ml血液，最好為20ml血液，分注在兩個血培養(yǎng)瓶內。2份血培養(yǎng)（4個血培養(yǎng)瓶）應至少接種20ml血液，最好為40ml血液。（CLSI規(guī)定每份血培養(yǎng)為20～30ml血液）如何做好血培養(yǎng)？采血時機的把握必須采集1套以上：提高準確度，區(qū)分污染菌采血量要足：提高靈敏度，縮短陽性報警時間(三)抗菌藥物的預防應用臨床上常采用預防用藥的一些情況發(fā)熱上感其他病毒性疾病－麻疹、肝炎、灰髓炎、水痘等昏迷休克慢支中毒心力衰竭腫瘤激素應用粒減(各種原因引起)上述患者中預防用藥既缺乏指證，也無效果，并易導致耐藥菌感染內科(及兒科)預防用藥原則預防一、二種特殊細菌引起感染時可能有相當效果如目的為防止任何細菌侵入，往往徒勞無功在一段時間內預防感染可能有效；如長期用藥預防常不能達到目的原發(fā)疾病可以恢復(或糾正)者，預防用藥可能有效；如原發(fā)病癥不能治愈或糾正，或用于免疫缺陷病人，預防用藥應盡可能少用或不用；可于出現(xiàn)感染征兆時作各種培養(yǎng)和藥敏試驗，并及早給予經(jīng)驗治療內科(兒科)預防用藥可能有效者流感病毒感染流行時對易感者(老年、嬰幼兒)；器官移植受者預防乙肝拉米夫定接觸含HIV血或體液(接觸尿液不需)風濕熱復發(fā)－風心兒童，風濕熱或鏈球菌咽峽炎兒童及成人流腦流行時－集體機構(部隊，托兒所，學校)中密切接觸者及家庭兒童結核病－與開放結核患者密切接觸兒童，結素試驗新近陽轉者內科(兒科)預防用藥可能有效者新生兒預防淋菌或衣原體眼炎流感桿菌腦膜炎－患者家中幼兒，或與患者有密切接觸者卡氏肺孢菌－AIDS患者CD4<200/mm3，骨髓及某些肝移植患者霍亂密切接觸者百日咳7歲以下密切接觸者新生兒可能感染B組溶血鏈球菌者內科(兒科)預防用藥可能有效者實驗室意外感染－布魯菌屬、鼠疫桿菌、炭疽菌尿癥－妊娠期，老年，嬰幼兒(<5歲)肝硬化腹水預防腹膜炎腦脊液鼻溢或耳溢患者，易致復發(fā)性肺腦復發(fā)性急性中耳炎瘧疾－進入疫區(qū)者抗菌藥物聯(lián)合應用的結果協(xié)同作用1＋1>2相加作用1+1=2無關作用1+1=1拮抗作用1+1<1聯(lián)合用藥的目的是獲得協(xié)同作用或相加作用，避免拮抗作用(四)抗菌藥物的聯(lián)合治療抗菌藥物協(xié)同的機制兩藥的作用機制相同－如磺胺甲噁唑/甲氧芐啶兩藥的作用機制不同青霉素類與氨基糖苷類治療腸球菌感染兩性霉素B與氟胞嘧啶Β內酰胺類聯(lián)合應用酶抑制劑(克拉維酸，舒巴坦，三唑巴坦)抑制不同的耐藥菌群－如抗結核藥聯(lián)合用藥的條件抗菌譜應盡可能廣，這對病原未查明的嚴重感染尤為重要聯(lián)合應用的兩藥中，至少一種對病原菌具良好活性，另一種也不宜為病原菌對之高度耐藥者病原菌對兩者無交叉耐藥性，聯(lián)合藥敏呈協(xié)同或累加兩藥具相似的藥代動力學特性聯(lián)合用藥的適應證病原未查明的嚴重感染單一抗菌藥物不能控制的嚴重感染單一抗菌藥物不能有效控制的混合感染需較長期用藥細菌可能產(chǎn)生耐藥者聯(lián)合用藥使毒性較大藥物的劑量得以減少其他－加用易于滲入某些組織(如CNS,骨)的藥，以更好的控制感染可能有效的抗菌藥物聯(lián)合應用(1)病原菌可能有效的抗菌藥物聯(lián)合備注草綠色鏈球菌青霉素+鏈球菌(或慶大霉素)用于心內膜炎患者腸球菌屬氨芐西林+慶大霉素;萬古+鏈(或慶大)用于血流感染及心內膜炎金葡菌MSSA氯唑西林±慶大霉素Β內酰胺酶抑制復方同上MRSA萬古霉素+磷霉素或利福平用于MRSA感染李斯特菌屬氨芐西林(或青霉素)+慶大霉素結核分枝桿菌利福平+異煙肼+吡嗪酰胺利福平+異煙肼可能有效的抗菌藥物聯(lián)合應用(2)病原菌可能有效的抗菌藥物聯(lián)合備注布魯菌屬四環(huán)素+鏈霉素(或慶大霉素)利福平+多西環(huán)素本病易發(fā)，宜用多個療程肺炎克雷伯菌氨基糖苷類+頭孢菌素類(第三或四代)適用于嚴重感染者銅綠假單胞菌氨基糖苷類+哌拉西林(或頭孢他定，或頭孢吡肟)氨基糖苷類+哌拉西林-他唑巴坦(或頭孢哌酮-舒巴坦)氨基糖苷類+亞胺培南聯(lián)合藥敏有重要參考價值適用于嚴重感染者鮑曼不動桿菌頭孢哌酮-舒巴坦+氨基糖苷類碳青霉烯類+氨基糖苷類碳青霉烯類+舒巴坦適用于嚴重感染者新形隱球菌兩性霉素B+氟胞嘧啶兩性B劑量宜酌減肺孢菌屬SMZ+TMP不合理聯(lián)合用藥的后果使耐藥菌株增多使療效減低不良反應增多(毒性反應，過敏反應)二重感染發(fā)生的機會增多浪費藥物，增加醫(yī)藥費用給人以虛假的安全感，貽誤正確治療(五)抗菌藥物的投藥法1、給藥途徑-抗菌藥物全身應用有口服，肌注或靜脈給藥口服-適用于輕中度感染患者，應采用口服吸收完全、生物利用度高者(60%-90%以上)。常用者如氯霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、利福平、克林霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定、甲硝唑、氟康唑、氟胞嘧啶、阿莫西林、羅紅霉素、復方磺胺甲噁唑/甲氧芐啶、左氧氟沙星等肌注-處理中等度感染患者除口服外亦可采用肌注給藥。但某些藥物局部刺激性較強，需與局麻劑同用，并局部可有硬結形成影響吸收。四環(huán)素鹽酸鹽、紅霉素乳糖酸鹽、萬古霉素、兩性B等不宜肌注靜脈推注或滴注-嚴重感染宜靜脈給藥(五)抗菌藥物的投藥法2、給藥間隔時間氨基糖苷類，氟喹諾酮類等濃度依賴性抗菌藥，給藥間隔時間可較長，每日給藥次數(shù)可較少，(1-2次)。β內酰胺類、大環(huán)內酯類等時間依賴性抗菌藥給藥間隔時間較短，需一日多次給藥。(五)抗菌藥物的投藥法3、療程治療急性感染通常宜用至體溫正常、癥狀消退后3-4天感染性心內膜炎的療程需4-6周或更長，宜用殺菌劑傷寒在熱退后至少繼續(xù)用藥7-10天布魯菌病的療程需6周以上，有的患者需用多個療程溶血性鏈球菌咽炎或扁桃體炎用青霉素療程不宜少于10天，以防止或減少風濕熱發(fā)生(五)抗菌藥物的投藥法流腦、流感桿菌腦膜炎療程1周，李斯特菌、B組鏈球菌、革蘭陰性桿菌腦膜炎2-3周肺炎球菌肺炎熱退后3-5天；革蘭陰性桿菌、葡萄球菌肺炎需3-4周。軍團菌、支原體、衣原體肺炎2-3周單純膀胱炎3-5日，急性腎盂腎炎2周，反復發(fā)作上尿路感染可延長至6周急性前列腺炎10天，慢性1-3個月(六)根據(jù)PK/PD原則制定給藥方案——根據(jù)殺菌活性對抗菌藥物進行分類第一大類：時間依賴型在藥物濃度超過MIC4-5倍以上時殺菌活力不再增加此類代表藥物：β內酰胺類、大環(huán)內酯類、克林霉素和萬古霉素第二大類：濃度依賴型藥物的殺菌活力在很大范圍內隨藥物濃度的增高而增加此類代表藥物：氨基苷類、氟喹諾酮類和甲硝唑等抗菌藥的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù)殺菌作用特性PK/PD參數(shù)抗菌藥物濃度依賴性殺菌和強持續(xù)效應AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹諾酮類氨基糖苷類制霉菌素兩性毒素B時間依賴性殺菌和弱～中等程度持續(xù)效應T＞MICβ內酰胺類、紅霉素等沿用大環(huán)內酯類伊曲康唑時間依賴性殺菌和強持續(xù)效應AUC/MIC阿奇霉素等新大環(huán)內酯類四環(huán)素類萬古霉素氟康唑>40~50%,>60%更好Cmax/MIC>8-10

AUC/MIC25－63(GPC)100－125(GNB)減少耐藥性產(chǎn)生

Cmax/MIC≥10AUC/MIC≥100(GNB)≥30(GPC)曲線下面積最低抑菌濃度血藥峰濃度濃度細菌清除的預測因素:：

藥代動力學/藥效學特征青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類氟喹諾酮類氨基糖苷類大環(huán)內酯類泰利霉素多西環(huán)素時間>MICMIC40-50%AUC24/MICMIC25-125根據(jù)PK/PD原則制定給藥方案已知藥物的PD參數(shù)和藥物對細菌的MIC值藥物參數(shù)給藥次數(shù)β內酰胺類血藥濃度超過MIC的時間至少為2次給藥間期的50%，以使T＞MIC的時間盡可能的長1日多次給藥大環(huán)內酯類（不包括阿奇霉素）治療敏感性較差的細菌感染時應使血藥濃度持續(xù)高于MIC，多次給藥阿奇霉素、四環(huán)素類及糖肽類應使AUC24/MIC≥75。由于本類藥物有較長的抗生素后效應（PAE）每日給藥1-2次。無需持續(xù)靜脈滴注氨基苷類應使Cmax/MIC≥81日1次給藥氟喹諾酮類治療嚴重感染時應AUC24/MIC≥125，Cmax/MIC≥8；治療肺炎鏈球菌肺炎時AUC24/MIC應為25-63每日給藥次數(shù)不宜多抗菌藥物的局部應用原則選用能殺滅或抑制局部細菌而毒性較小者選用刺激性小的藥物，以免損傷局部組織不易引起過敏反應盡量采用主要供局部應用的藥物－如新霉素、桿菌肽、莫匹羅星、SD-銀鹽等，避免用主要供全身應用的藥物用于大面積燒傷或創(chuàng)傷時，注意因創(chuàng)面吸收藥量過多發(fā)生不良反應的可能1、老年感染患者抗菌藥物應用原則避免采用腎毒性藥物－氨基糖苷類，萬古,必須采用時按腎功能調整給藥方案劑量宜適當減少，或用最小有效量宜選用殺菌劑(七)不同生理情況抗菌藥物的應用2、抗菌藥物在新生兒患者中的應用藥物的給藥間期通常較成人或年長兒為長主要經(jīng)肝臟代謝的抗菌藥(如氯霉素、磺胺藥)及經(jīng)腎排泄的抗菌藥(如氨基糖苷類、萬古霉素)應盡量避免應用，必須采用時應進行血藥濃度監(jiān)測不可用氟喹諾酮類不宜肌注給藥需按日齡而調整給藥方案(1個月內)3、妊娠期患者用藥

FDA妊娠期用藥分類A類：在孕婦中進行的研究無危險性；B類：動物實驗無危險性，但人類研究無足夠資料，或動物中有毒性，人類研究無危險性；C類：動物實驗有毒性，人類研究資料少，但藥物的應用可能利大于弊；D類：已證實對人類的危險性，但藥物的應用獲益可能大；X類：人類中可致胎兒異常，危險性大于受益?？咕幬镌谠袐D中的危險性分類(根據(jù)美國FDA分類)藥物分類藥物分類藥物分類氨基糖苷類D利奈唑胺C磺胺藥/甲氧芐啶CΒ內酰胺類B大環(huán)內酯類B四環(huán)素類D氯霉素C克拉霉素C萬古霉素C喹諾酮類C甲硝唑B兩性霉素BB克林霉素B呋喃妥因B氟胞嘧啶C磷霉素B吡咯類C1、肝功能減退時抗菌藥物的應用(1)主要經(jīng)肝臟清除，肝功能減退時清除減少，但并無明顯毒性反應發(fā)生。處理：慎用或減量。大環(huán)內酯類(除外酯化物)、林可、克林(2)主要經(jīng)肝或相當量經(jīng)肝清除；肝功能減退時清除減少或代謝物排出減少導致毒性反應。處理：避免應用。氯霉素、利福平、紅霉素酯化物、氨芐西林酯化物、異煙肼、兩性B、四、磺、酮康唑等(八)不同病理情況抗菌藥物的應用1、肝功能減退時抗菌藥物的應用(3)經(jīng)肝、腎清除。肝功能減退時血濃度增高，如同時有腎功能減退，血濃度增高更明顯。處理：嚴重肝病時減量。哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、頭孢菌素類(頭孢噻吩、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、氨曲南)、喹諾酮類(氟羅、環(huán)丙、氧氟、諾氟等)(4)主要經(jīng)腎排泄處理：不需調整劑量氨基糖苷類、青霉素、頭孢唑啉、頭孢他啶、萬古、多黏2、腎功能減退時劑量的調整依據(jù)腎功能損害程度抗菌藥物腎毒性的大小藥物的藥代動力學特點藥物經(jīng)血透或腹透清除的程度腎功能損害的程度腎功能試驗正常值腎功能減退輕度中度重度內生肌酐清除率(ml/min)90－120>50-8010-50<10血肌酐(umol/L)53-106133-177177-442>442血尿素氮(mmol/L)2.5-6.47.1-12.512.5-21.4>21.4血非蛋白氮(mmol/L)14.3-2528.6-42.842.8-71.4>71.4輕度損害：正常劑量的1/2~2/3中度損害：正常劑量的1/2~1/5重度損害：正常劑量的1/5~1/10腎功能減退時抗菌藥物的選用1.

用正常劑量或劑量略減大環(huán)內酯類－(紅霉素、麥迪、螺旋、柱晶白霉素)、利福平、克林、多西環(huán)素、青霉素類和頭孢菌素類的部分品種。氯霉素和兩性霉素B則宜根據(jù)病情權衡利弊決定用藥，并減量應用。劑量須適