前列腺癌抗雄去勢

前列腺癌去勢、抗雄治療PC/GYN/BC-1001-ZO-0001

第1頁內(nèi)容提綱前列腺癌基本知識及治療

諾雷得—去勢治療首要選擇康士得—抗雄治療首要選擇第2頁內(nèi)容提綱前列腺癌基本知識及治療第3頁前列腺癌基本知識第4頁前列腺癌癥狀早期無顯著癥狀此后出現(xiàn)尿頻、排尿困難等，但與伴發(fā)前列腺增生難以區(qū)分血尿、血精、急迫性尿失禁晚期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移癥狀：骨痛、病理性骨折、下肢水腫等第5頁前列腺癌診斷DRE直腸指診PSA前列腺特異性抗原TRUS經(jīng)直腸超聲檢查CT、MRI、核素骨掃描前列腺穿刺活檢(診斷金標(biāo)準(zhǔn))第6頁前列腺癌分期列腺上皮內(nèi)腫瘤性增生T3

腫瘤突破前列腺包膜

T2T1腫瘤固定或侵犯除精囊外其他鄰近組織

不能被捫及和影像發(fā)覺臨床隱匿腫瘤T4局限于前列腺內(nèi)腫瘤

T分期:表達(dá)原發(fā)腫瘤局部情況

第7頁前列腺癌臨床分期和TNM分期關(guān)系分期TNM早期/不足前列腺癌T1~2N0M0局部晚期T3~4N0M0晚期/轉(zhuǎn)移性前列腺癌M＋第8頁前列腺癌治療第9頁前列腺癌治療觀測等候根治性前列腺切除術(shù)放射治療(外放療/內(nèi)放療)內(nèi)分泌有關(guān)治療化療及其他第10頁內(nèi)分泌治療可選方式1、去勢治療（Castration）2、抗雄激素（Anti-androgen）3、全雄阻斷（TAB）

最大雄激素阻斷（MAB）

聯(lián)合激素治療（CAB）第11頁雙得產(chǎn)品適應(yīng)癥諾雷得泌尿外科領(lǐng)域:前列腺癌----去勢婦科領(lǐng)域:子宮內(nèi)膜異位癥乳腺外科:乳腺癌康士得泌尿外科領(lǐng)域:前列腺癌---抗雄第12頁內(nèi)容提綱

諾雷得—去勢治療首要選擇第13頁

諾雷得作用機(jī)制DHT=雙氫睪酮×CASODEXTM(bicalutamide)▼諾雷得(戈舍瑞林)下丘腦腦垂體LHACTH腎上腺睪丸血液循環(huán)中睪酮雄性激素其他靶組織前列腺細(xì)胞負(fù)反饋調(diào)整康士得×

第14頁諾雷得作用機(jī)制PLHPLHPLH1. LH正常釋放2. LH分泌過多3. LH分泌過少第15頁

諾雷得去勢治療與手術(shù)去勢具有同等生存優(yōu)勢并顯著改善生活質(zhì)量第16頁諾雷得迅速抑制體內(nèi)睪酮水平—21天起效有效去勢水平04812162024262832364044024681012141618諾雷得3.6mg(n=148)時間(周)平均睪酮濃度

ZoladexMonograph2023第21天睪丸切除術(shù)(n=144)(nmol/L)第17頁諾雷得藥品去勢與手術(shù)去勢研究作者時間病人數(shù)研究組對照組Kaisary1983-86292諾雷得(n=148)睪丸切除術(shù)(n=144)Vogelzang1985-86283諾雷得(n=138)睪丸切除術(shù)(n=145)KaisaryAVetal.BrJUrol1991;67:502-508.VogelzangNJ,etal.Urology2023;46:220-226.第18頁Kaisary等在292例晚期M1前列腺癌病人中進(jìn)行了多中心隨機(jī)試驗，目標(biāo)是比較諾雷得和睪丸切除對晚期M1前列腺癌病人療效和耐受性患者入組：1983-1986，英格蘭,愛爾蘭中位隨訪：2年觀測終點(diǎn)：平均血清睪酮濃度,總體生存率病人隨機(jī)分組，1組用諾雷得(n=148);另1組接收睪丸切除術(shù)(n=144)。

諾雷得藥品去勢與手術(shù)去勢研究

KaisaryAVetal.BrJUrol1991;67:502-508

第19頁

諾雷得去勢治療與手術(shù)去勢

具有同等生存優(yōu)勢KaisaryAVetal.BrJUrol1991;67:502-508.睪丸切除術(shù)(n=144)諾雷得3.6mg(n=148)024487296120144168192020406080100時間(周)總體生存率(%)P=0.33216

第20頁諾雷得與睪丸切除術(shù)：不良事件比較020406080100病例%性欲減退勃起功能減退乳房腫脹潮紅乳房觸痛‘諾雷得’(戈舍瑞林)3.6mg睪丸切除術(shù)KaisaryAVetal.BrJUrol1991May;67(5):502-873%79%84%85%58%63%4.8%4.0%0.6%1.2%

第21頁病人生活質(zhì)量主要性生活質(zhì)量是臨床研究中越來越主要觀測點(diǎn)患者需要正常生活方式

患者經(jīng)常需要長期治療

性生活問題尤其主要第22頁病人選擇:藥品去勢還是睪丸切除?CassilethBRetal.QualLifeRes1992;1:323-329

諾雷得3.6mg植入劑睪丸切除術(shù)020406080100115例78％32例22％選擇治療辦法病人%第23頁諾雷得較睪丸切除術(shù)顯著改善生活質(zhì)量CassilethBRetal.QualLifeRes1992;1:323-329.第24頁諾雷得較睪丸切除術(shù)

更確保患者正常社會心理狀態(tài)CassilethBRetal.QualLifeRes1992;1:323-329.第25頁指南推薦應(yīng)首選藥品去勢中國前列腺癌診斷治療指南2023版.手術(shù)去勢主要不良反應(yīng)是對患者心理影響。由于手術(shù)去勢也許會造成患者心理問題和治療中無法靈活調(diào)整方案等問題，有條件應(yīng)當(dāng)首先考慮藥品去勢?！袊傲邢侔┰\斷治療指南2023版第26頁諾雷得--去勢治療首要選擇

諾雷得去勢治療與手術(shù)去勢具有同等生存優(yōu)勢,并顯著改善生活質(zhì)量。

根治術(shù)后,即刻諾雷得輔助治療延長中位總生存期2.6年。諾雷得安全針是唯一即刻可用,注射體積最小LHRHa,有效減輕注射疼痛。第27頁內(nèi)容提綱康士得—抗雄治療首要選擇第28頁康士得

(比卡魯胺50mg)

-抗雄治療首要選擇第29頁85.4%康士得其他2023年10月獲美國FDA同意在美國上市2023年10月取得中國上市全球抗雄藥品市場份額康士得-全球使用最廣泛抗雄藥品第30頁康士得50mg作用機(jī)制DHT=雙氫睪酮×CASODEXTM(bicalutamide)諾雷得(戈舍瑞林)下丘腦腦垂體LHACTH腎上腺睪丸血液循環(huán)中睪酮雄性激素其他靶組織前列腺細(xì)胞負(fù)反饋調(diào)整康士得×第31頁5a-R:5a還原酶DNA:脫氧核糖核酸:雙氫睪酮R:雄激素受體:康士得:睪酮前列腺細(xì)胞膜血液細(xì)胞細(xì)胞核康士得在前列腺細(xì)胞核內(nèi)阻斷雄激素受體核膜DNAX康士得:阻斷DHT與雄激素受體結(jié)合CdxRRCdxCdxTTTDHTDHTDHT5a-R第32頁康士得50mg

聯(lián)合治療晚期前列腺癌臨床研究第33頁康士得50mg聯(lián)合研究‘康士得’

(比卡魯胺)+‘諾雷得’(戈舍瑞林)‘康士得’

(比卡魯胺)

+亮丙瑞林氟他胺

+‘諾雷得’

(戈舍瑞林)氟他胺

+亮丙瑞林‘康士得’(比卡魯胺)

+LHRH激動劑n=404氟他胺

+LHRH激動劑n=409雙盲、多中心臨床試驗，N=813中位隨訪時間為160周SchellhammerPF,etal.Urology2023;50:330-336第34頁相比氟他胺，康士得減少死亡風(fēng)險13%中位隨訪時間為160周(危險比率＝0.87,95%CI=0.72-1.05,p<0.05)生存病人%1008060402000365730109514601825時間(天)康士得+LHRH激動劑=180周氟他胺+

LHRH激動劑=

148周康士得組氟他胺組SchellhammerPF,etal.Urology2023;50:330-336減少死亡風(fēng)險13%第35頁中位隨訪時間160周時

相比氟他胺，

康士得延長中位至疾病進(jìn)展時間和總生存期康士得氟他胺中位至疾病進(jìn)展時間

97wks

77wks危險比0.93(95%CI0.79-1.10)

中位生存時間

180wks

148wks危險比0.87(95%CI0.72-1.05)

SchellhammerPF,etal.Urology2023;50:330-336延長20周延長32周第36頁康士得：不良事件停藥率低于氟他胺康士得組(n=401)氟他胺組

(n=407)因不良事件停藥發(fā)生率10%16%0%5%10%15%20%SchellhammerPF,etal.Urology2023;50:330-336第37頁康士得：腹瀉發(fā)生率低于氟他胺康士得組(n=404)氟他胺組

(n=409)腹瀉發(fā)生率12%26%0%5%10%15%20%25%30%SchellhammerPF,etal.Urology2023;50:330-336第38頁康士得：肝功能異常發(fā)生率低于氟他胺康士得組(n=404)氟他胺組

(n=409)肝功能異常發(fā)生率7%11%0%5%10%15%SchellhammerPF,etal.Urology2023;50:330-336第39頁康士得代謝產(chǎn)物無活性，很少發(fā)生中重度肝損羥化康士得(無活性)康士得葡糖苷酸結(jié)合物羥化康士得葡糖苷酸結(jié)合物康士得裂解胺葡糖苷酸結(jié)合物不一樣中間產(chǎn)物裂解胺氟他胺羥化氟他胺(有活性)Casodex50mgMonograph8986SCXP0274/September2023.第40頁比較：兩個研究薈萃分析MABvs.單純?nèi)軸chellhammer研究康士得組vs.氟他胺組

入組標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)移性88%局部晚期12%轉(zhuǎn)移性100%試驗性質(zhì)薈萃分析多中心隨機(jī)雙盲研究治療時間≥1年或直至進(jìn)展直至進(jìn)展風(fēng)險比0.92(95%CI=0.86-0.98)0.87(95%CI=0.72-1.05)相對死亡風(fēng)險減少8%13%Schellhammer研究康士得組vs.氟他胺組PCTCG薈萃分析MAB(氟他胺等)vs.單純?nèi)?/p>

1.SchellhammerPF,etal.Urology2023;50:330-336.2.PCTCG,Lancet2023;355:1491-1498.3.KlotzL,etal.BJUInternational2023;93:1177-1182.第41頁康士得聯(lián)合去勢相比單獨(dú)去勢減少死亡風(fēng)險20%風(fēng)險比(A對B)x風(fēng)險比(B對C)=風(fēng)險比(A對C)（1）風(fēng)險比(0.87)x風(fēng)險比(0.92)=風(fēng)險比(0.80)1.Casodex50mgMonograph8986SCXP0274/September2023.2.FisherLDetal.AmHeartJournal2023;141:26-32.第42頁單獨(dú)去勢治療時，假設(shè)在某一特定期刻有100例患者死亡第43頁聯(lián)合氟他胺治療時，在同一特定期刻有92例患者死亡1.KlotzL,etal.BJUInternational2023;93:1177-1182.2.PCTCG,Lancet2023;355:1491-1498.第44頁聯(lián)合康士得治療時，在同一特定期刻只有80例患者死亡，20例存活Casodex50mgMonograph8986SCXP0274/September2023.第45頁“

在仿制藥品許可中，其生物利用度是指仿制藥品經(jīng)測試反應(yīng)具有原研發(fā)產(chǎn)品利用度±20%。因此仿制藥有效性和安全性難以得到完全確保。”

——

美國藥品使用委員會?《針對仿制藥白皮書》《科技日報》2023年8月4日，第006版康士得：原研品質(zhì),真心關(guān)愛第46頁康士得：原研品質(zhì),真心關(guān)愛“

對于危急患者，危急時所需藥品，危急疾病，仿制藥均不可作強(qiáng)迫性替代。在急救病人時，盡可能使用原研發(fā)藥?！薄?/p>

美國藥品使用委員會?《針對仿制藥白皮書》《科技日報》2023年8月4日，第006版第47頁康士得–抗雄治療首要選擇康士得聯(lián)合去勢治療減少