《時(shí)代》雜志關(guān)于冠心病研究的信息

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如何擺脫20世紀(jì)的三大奇跡？。1943年11月28日，德黑蘭。羅斯福、丘吉爾和斯大林第一次會(huì)面的目的是討論一項(xiàng)大戰(zhàn)略：盟軍是否應(yīng)該對(duì)歐洲大陸發(fā)起進(jìn)攻。晚餐是牛排和土豆。斯大林用紅鉛筆在畫板上亂畫，丘吉爾點(diǎn)燃了雪茄。晚上10點(diǎn)30分，話說到一半，羅斯福突然“臉色發(fā)青，大滴大滴的汗珠從他臉上滾落，他用顫抖的手捂住前額”。他被推到自己的房間，需要醫(yī)生一直看護(hù)。隨后的一年，羅斯福的健康狀況迅速惡化，朋友們都注意到了他那憔悴的外表和暴瘦的身體。1945年4月12日，羅斯福死于突發(fā)性腦出血。對(duì)他的醫(yī)療顧問來說，這絕對(duì)不是一個(gè)“突然”的噩耗。多年來，羅斯福一直患有嚴(yán)重的慢性心臟病。當(dāng)時(shí)，心臟病被認(rèn)為是衰老的必然結(jié)果，沒人知道發(fā)病原因和治療方法。自20世紀(jì)初以來，美國的心臟病死亡率一直在增長，在60年代末達(dá)到頂峰。從那時(shí)起到現(xiàn)在，這一比例已經(jīng)下降大約75%，新的治療手段在過去50年里挽救了1000多萬人的生命。一個(gè)重要原因是一種藥物的發(fā)明，它是由真菌愛好者和微生物學(xué)家從東京一家糧倉中發(fā)現(xiàn)的藍(lán)綠色霉菌中分離出來的。季斯的內(nèi)容和對(duì)藥物的經(jīng)費(fèi)很難“初步”解決了污染羅斯?！澜缟献钪拿绹怂烙谛呐K病，這激發(fā)了人們對(duì)心臟病研究的熱情。1948年，杜魯門總統(tǒng)簽署了一項(xiàng)建立美國國家心臟病研究所的法案，向大學(xué)、實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)院的科學(xué)家提供資助，以研究這種疾病和可能的治療方法。法案提及對(duì)弗雷明漢研究所心臟研究的資助，后者最終成為有史以來人員數(shù)量最多的研究所。研究結(jié)果發(fā)表于1961年，題為“冠心病發(fā)展中的風(fēng)險(xiǎn)因素”。該研究證實(shí)，血液中膽固醇的升高會(huì)提高心臟病發(fā)作或中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。弗雷明漢的研究激起了人們對(duì)膽固醇的興趣。研究人員開展了數(shù)十項(xiàng)臨床研究，以評(píng)估新藥或改變飲食習(xí)慣是否能降低膽固醇、減少心臟病和中風(fēng)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。1966年，遠(yuǎn)藤章，一個(gè)在日本北部小山村長大的三共集團(tuán)食品加工部的科學(xué)家來到美國，決心要更多地了解這門新科學(xué)。他加入了紐約愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，專門從事膽固醇研究。遠(yuǎn)藤章來到美國的時(shí)候，飲食習(xí)慣會(huì)影響心臟病發(fā)病率的觀點(diǎn)，剛剛開始流行。《時(shí)代》雜志的一篇封面報(bào)道描述了明尼蘇達(dá)大學(xué)的科學(xué)家安賽爾·季斯的一項(xiàng)新研究，并且認(rèn)為季斯是“最堅(jiān)定地解決飲食和健康問題的人”。他對(duì)7個(gè)國家、1萬人進(jìn)行的著名研究證實(shí)，血液中膽固醇含量的升高與心臟病有關(guān)，并且將心臟病與飲食習(xí)慣聯(lián)系在了一起。他說，攝入脂肪，尤其是飽和脂肪，是問題的根源所在。季斯是一個(gè)不拘小節(jié)的人，他曾說，肥胖“令人作嘔”，認(rèn)為“也許這種觀點(diǎn)傳播開了，胖子就會(huì)開始想：肥胖是不道德的”。季斯的宣傳讓官方指南在未獲得更嚴(yán)格證據(jù)的情況下就開始推薦低脂肪、高碳水化合物的飲食結(jié)構(gòu)（其觀點(diǎn)盛行了60年）。季斯還比較了居住在日本的本土男性和移居夏威夷的日本男性的心臟病發(fā)病率，認(rèn)為養(yǎng)成西方飲食習(xí)慣的日本人比那些保持日本傳統(tǒng)飲食習(xí)慣的人血液里的膽固醇含量更高，心臟病的發(fā)病率也更高。在紐約，遠(yuǎn)藤首先發(fā)現(xiàn)了這種聯(lián)系：他對(duì)心臟病的高發(fā)病率和美國人的超量飲食感到驚訝。（“我看到很多超重的人，他們就像相撲運(yùn)動(dòng)員一樣?！保╇S著西方文化對(duì)日本社會(huì)影響的日益加劇，心臟病將變得更加常見?；氐饺毡竞?，他決心找到一種降低膽固醇的藥物。遠(yuǎn)藤希望從霉菌和蘑菇等真菌中尋找答案。小時(shí)候，遠(yuǎn)藤和祖父在樹林里玩耍時(shí)，曾注意到一種對(duì)人類安全但對(duì)蒼蠅有毒的蘑菇。戰(zhàn)后，蒼蠅到處都是，所以遠(yuǎn)藤在高中的一個(gè)科學(xué)項(xiàng)目中制作了一種由這種蘑菇制成的肉湯，并用這種肉湯殺死了蒼蠅——這證明這種蘑菇中有一種可以殺死蒼蠅的水溶性化合物。遠(yuǎn)藤知道真菌是不能運(yùn)動(dòng)的，但它們都是“偉大的化學(xué)家”。蘑菇不能自動(dòng)遠(yuǎn)離捕食者，因此它們靠分泌化學(xué)物質(zhì)來嚇退捕食者（這就是許多蘑菇有毒的原因）。霉菌不能抓捕食物，它們會(huì)分泌化學(xué)物質(zhì)，使其宿主更加多汁、更加有營養(yǎng)。事實(shí)上，是一種果汁霉菌讓遠(yuǎn)藤獲得了去美國的機(jī)會(huì)。遠(yuǎn)藤發(fā)現(xiàn)了葡萄白腐病菌，這種菌體會(huì)使葡萄發(fā)生白色腐爛，可以分解果汁和葡萄酒中不需要的污染物。這種凈化酶成為三共集團(tuán)的寶貴發(fā)現(xiàn)，作為獎(jiǎng)勵(lì)，該集團(tuán)為遠(yuǎn)藤的美國之旅提供了資助。遠(yuǎn)藤知道細(xì)菌是霉菌和蘑菇的天然捕食者。為了保護(hù)自己，真菌通過進(jìn)化得到了很多殺滅細(xì)菌的辦法。例如，青霉就是通過分泌可使細(xì)菌細(xì)胞壁塌陷的化合物來殺滅細(xì)菌的。這也是青霉的衍生物青霉素的工作方式。在紐約，遠(yuǎn)藤了解到，許多細(xì)菌需要膽固醇才能存活。那么，真菌是否可以分泌一種化學(xué)物質(zhì)阻斷細(xì)菌所需要的膽固醇來殺滅細(xì)菌呢？他想要一個(gè)使用特定武器的殺手：一把阻止膽固醇生成的手術(shù)刀。就像法醫(yī)使用特殊工具判斷兇手使用的武器一樣，遠(yuǎn)藤也需要使用類似法醫(yī)使用的特殊工具，但是規(guī)模是其百萬分之一。他用兩年時(shí)間建造并完善了最先進(jìn)的顯微檢測系統(tǒng)。1971年4月，遠(yuǎn)藤最開始進(jìn)行真菌篩查。他測試了超過6000個(gè)品種的真菌。在1972年的夏天，一個(gè)樣本出現(xiàn)了。在京都的一家谷物商店里發(fā)現(xiàn)的一種生長在米飯上的藍(lán)綠色霉菌，能產(chǎn)生阻斷制造膽固醇所需要的關(guān)鍵酶。這種霉菌就是柑橘青霉，它可以用來生產(chǎn)青霉素，但和青霉不屬于同一種類。不到一年，遠(yuǎn)藤就從中提取出了可降低膽固醇的分子，并將其稱為ML-236B，這個(gè)藥物現(xiàn)在叫“美伐他汀”，是提取立普妥、羅蘇伐他汀、辛伐他汀和其他他汀類衍生物的種子和原材料。這些他汀類物質(zhì)后來成為世界上運(yùn)用最廣泛的處方藥，拯救了數(shù)百萬人的生命。但是，遠(yuǎn)藤的藥物必須經(jīng)歷“三次絕境”的考驗(yàn)。藥物的實(shí)驗(yàn)和目的:在體遠(yuǎn)藤開始在日本篩查真菌后不久，美國也重啟了幾年前曾以極大熱情推動(dòng)的降低膽固醇的實(shí)驗(yàn)。飲食干預(yù)似乎只有很少（如果有的話）的益處。評(píng)估降低膽固醇的藥物實(shí)驗(yàn)結(jié)果甚至比飲食實(shí)驗(yàn)更糟糕：三種投入研究最多的藥物會(huì)增加總死亡率，另外一種藥物很容易導(dǎo)致白內(nèi)障。英國最受尊敬的心臟病專家總結(jié)了最新觀點(diǎn)：“所有降低膽固醇的飲食和藥物都不能降低冠心病的死亡率和發(fā)病率。”由于正常的細(xì)胞代謝需要膽固醇，久負(fù)盛名的科學(xué)評(píng)論作者會(huì)引用這一生物常識(shí)來解釋失敗。任何降低膽固醇的藥物都具有一定的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗鼤?huì)影響正常的細(xì)胞功能。學(xué)術(shù)界對(duì)此失去了興趣，同時(shí)大部分公司也放棄了該研究。遠(yuǎn)藤在一個(gè)會(huì)議中展示了美伐他汀的效果。那時(shí)，利用藥物降低膽固醇的想法已被共識(shí)壓垮，幾乎沒有人去聽他的報(bào)告。他沮喪地結(jié)束了會(huì)議（第一次絕境）。遠(yuǎn)藤在三共集團(tuán)的小團(tuán)隊(duì)也面臨管理層和同事們的強(qiáng)烈質(zhì)疑?？紤]到最壞的結(jié)果，遠(yuǎn)藤問妻子，如果自己被解雇，她是否愿意單靠自己的收入支撐整個(gè)家庭，她同意了。遠(yuǎn)藤草擬了一封辭職信，并將其放在口袋里隨身攜帶，準(zhǔn)備在被要求離職的時(shí)候拿出來，有尊嚴(yán)地離開。令遠(yuǎn)藤驚訝的是，并沒有人要求他辭職。他先前積攢的好人緣和一位寬容的上司，在那個(gè)時(shí)刻保護(hù)了他。美伐他汀很快就到了研發(fā)的關(guān)鍵階段：在活體動(dòng)物身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。通常用來做實(shí)驗(yàn)的首選動(dòng)物是嚙齒類動(dòng)物。帶著激動(dòng)的心情，該團(tuán)隊(duì)將藥物喂給了老鼠，但是并沒有看到效果。老鼠體內(nèi)的膽固醇沒有降低。在發(fā)明藥物的過程中，標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物研究的失敗通常會(huì)導(dǎo)致整個(gè)項(xiàng)目的失敗。遠(yuǎn)藤多年后回憶說，由于這一失敗的結(jié)果，他們沒有希望說服三共集團(tuán)的生物學(xué)家繼續(xù)評(píng)估這個(gè)藥物（第二次絕境）。遠(yuǎn)藤向公司提出請(qǐng)求，并有了更多的時(shí)間來弄清楚為什么他的藥物沒有起作用。在實(shí)驗(yàn)室附近的一間酒吧里，他遇到了一個(gè)不同部門的同事諾里斯·凱塔諾，他在用雞做實(shí)驗(yàn)。喝了幾杯酒之后，諾里斯·凱塔諾向他透露，當(dāng)他的研究項(xiàng)目在一個(gè)月后結(jié)束的時(shí)候，他的雞會(huì)被做成一頓美味的烤雞肉串。遠(yuǎn)藤突然想到，母雞體內(nèi)的膽固醇含量可能也很高，因?yàn)殡u蛋中含有很高的膽固醇。更高的初始膽固醇水平可以使他的藥物效果更容易被發(fā)現(xiàn)。所以遠(yuǎn)藤說服了諾里斯·凱塔諾，暫時(shí)抑制一下他的食欲，并在一些實(shí)驗(yàn)用的母雞身上測試美伐他汀。他們未經(jīng)正式批準(zhǔn)就開始做實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果非常理想，美伐他汀使母雞體內(nèi)的膽固醇含量降低了近一半，甘油三酯含量也降低了更多，且沒有任何不良反應(yīng)。很久以后，科學(xué)家們了解到，老鼠的血液中含有大量高密度脂蛋白（“好的膽固醇”），而可能導(dǎo)致心臟衰竭的低密度脂蛋白（“壞的膽固醇”）的含量非常低。美伐他汀只能降低低密度脂蛋白，而雞和人一樣都含有這兩種膽固醇。在遠(yuǎn)藤發(fā)現(xiàn)他的藥物在雞身上起作用后不久，得克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯分校的兩位科學(xué)家在狗和猴子身上也做了實(shí)驗(yàn)，這一實(shí)驗(yàn)將成為一個(gè)非凡的科學(xué)發(fā)現(xiàn)的序幕。邁克爾·布朗和約瑟夫·戈德斯坦于1966年在波士頓的麻省總醫(yī)院相識(shí)。兩人都于1968年在馬里蘭州的NIH（美國國立衛(wèi)生研究所）繼續(xù)接受培訓(xùn)。在NIH，戈德斯坦負(fù)責(zé)照顧一個(gè)6歲大的小男孩和比小男孩大8歲的姐姐，這對(duì)兒姐弟受到反復(fù)發(fā)作的心臟病的折磨。他們被診斷為患有家族性高膽固醇血癥，這是一種遺傳性疾病。大約有1/500的人在出生時(shí)就帶有某種蛋白質(zhì)缺陷基因，這種蛋白質(zhì)的作用是將低密度脂蛋白從血液中吸出來；缺乏它，將導(dǎo)致血液中膽固醇含量升至正常水平的兩倍?；颊咄ǔ?huì)在30多歲的時(shí)候心臟病發(fā)作。百萬分之一的人會(huì)從父母那里繼承有缺陷的基因，一出生時(shí)就患有高膽固醇血癥，就像戈德斯坦看到的兩個(gè)小孩一樣。他們血液中膽固醇的含量是正常值的10倍，通常在兒童時(shí)期就患有心臟病。布朗和戈德斯坦決定共同努力尋找解決辦法，于1973年共同發(fā)表了第一篇論文，之后的40年里又共同發(fā)表了超過500篇論文。布朗和戈德斯坦來到得克薩斯州后，訂閱了一項(xiàng)計(jì)算機(jī)服務(wù)，提醒他們是否有已發(fā)表的文章引用了他們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。1976年7月，該服務(wù)通知他們，來自東京的遠(yuǎn)藤在日本的科學(xué)期刊上發(fā)表了一篇文章，評(píng)論了他們一篇論文的結(jié)果。他們對(duì)此感到很高興，認(rèn)為自己的工作已經(jīng)跨越重洋。幾個(gè)月之后，服務(wù)機(jī)構(gòu)再次通知，遠(yuǎn)藤在1976年12月又發(fā)表兩篇新文章，描述了他對(duì)美伐他汀的發(fā)現(xiàn)。兩人立刻領(lǐng)會(huì)了美伐他汀對(duì)高膽固醇血癥患者的重要性。戈德斯坦寫信給遠(yuǎn)藤，并請(qǐng)求他提供藥物的樣本，遠(yuǎn)藤很快就提供了。得州的科學(xué)家們?cè)谧约旱膶?shí)驗(yàn)室里驗(yàn)證了遠(yuǎn)藤的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，并鼓勵(lì)他在患者身上測試這種藥物。1977年夏天，日本一位叫山本的醫(yī)生也讀到遠(yuǎn)藤的論文。山本給遠(yuǎn)藤講述了一個(gè)18歲女孩的故事，她深受高膽固醇血癥的折磨，情況非常嚴(yán)重。在布朗和戈德斯坦的鼓勵(lì)下，遠(yuǎn)藤同意用他的藥物進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)。1978年2月2日，山本的一位病人成為第一個(gè)接受他汀類藥物治療的人。實(shí)驗(yàn)兩周后的一個(gè)午夜，山本在家里給遠(yuǎn)藤打電話，病人體內(nèi)的膽固醇含量降低了30%，藥物起作用了。這次實(shí)驗(yàn)成功了，這類藥物成為高膽固醇患者的一大希望。三共集團(tuán)啟動(dòng)了一項(xiàng)官方臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，該項(xiàng)目于1979年擴(kuò)大為一個(gè)由12個(gè)醫(yī)院共同進(jìn)行的大型聯(lián)合研究。美伐他汀最終引起了全世界的關(guān)注。1980年5月，在意大利舉辦的一場關(guān)于美伐他汀的特別研討會(huì)上，8位用美伐他汀治療病人的日本醫(yī)生出席會(huì)議并做了報(bào)告。遠(yuǎn)藤很高興，在保證藥物項(xiàng)目安全性的前提下，有醫(yī)生能用自己的研究成果來進(jìn)行臨床試驗(yàn)，監(jiān)管部門也批準(zhǔn)了該項(xiàng)目。在獲得了足夠的公司分紅之后，遠(yuǎn)藤從三共集團(tuán)退休了，在東京的一個(gè)大學(xué)做研究和教學(xué)工作。日本藥事研究中心默克大學(xué)全世界對(duì)美伐他汀都有很高的熱情，但是，熱情是短暫的。在意大利研討會(huì)結(jié)束后3個(gè)月，三共集團(tuán)進(jìn)行了一項(xiàng)安全研究，結(jié)果直接將美伐他汀打擊出局。高劑量的美伐他汀似乎會(huì)使狗罹患癌癥。三共集團(tuán)賺了足夠多的錢，于是停止了實(shí)驗(yàn)和對(duì)美伐他汀的繼續(xù)研究。關(guān)于癌癥副作用的傳言很快傳播開來，其他的公司和研究機(jī)構(gòu)也終止了它們關(guān)于他汀類藥物的研究。雖然遠(yuǎn)藤懷疑狗的實(shí)驗(yàn)存在疑點(diǎn)，但也只能眼睜睜地看著自己的項(xiàng)目走向崩潰（第三次絕境）。同樣的失敗永久性地終止了另一家公司比徹姆（Beecham）的類似計(jì)劃。比徹姆后來與史克必成合并，然后與葛蘭素·威廉合并，成為葛蘭素史克公司。如果比徹姆堅(jiān)持下去，可能也有機(jī)會(huì)分享他汀類藥物3000億美元的市場收益，但是他們放棄了，結(jié)果什么都沒有。這可能是他汀類藥物應(yīng)用的終結(jié)，除非同時(shí)進(jìn)行的別的研究項(xiàng)目有驚人的發(fā)現(xiàn)。制藥巨頭默克公司也開始篩選真菌，還發(fā)現(xiàn)了一種與遠(yuǎn)藤發(fā)現(xiàn)的酶一樣的抑制劑，它在降低膽固醇方面具有良好的效果。值得注意的是，默克公司的化合物和遠(yuǎn)藤發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)僅相差4個(gè)原子。默克公司的科學(xué)家在1978年11月，即開始他們研究計(jì)劃的幾天之后，發(fā)現(xiàn)他們的結(jié)果和遠(yuǎn)藤幾年前的研究結(jié)果相同。默克研究實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人羅伊·瓦格洛斯將這一“突然”的發(fā)現(xiàn)描述為“難以置信的事”。在獲得新發(fā)現(xiàn)后的兩年半里，默克找到了遠(yuǎn)藤和他的團(tuán)隊(duì)，希望進(jìn)行合作，并請(qǐng)求訪問他們最機(jī)密的相關(guān)數(shù)據(jù)，“我們希望通過這些交流，找到符合許可的產(chǎn)品”。遠(yuǎn)藤和他的團(tuán)隊(duì)在三共集團(tuán)的批準(zhǔn)下，不僅提供了遠(yuǎn)藤用于測試的藥物樣品，還分享了關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，包括藥物的生物化學(xué)信息、藥理學(xué)信息、療效和毒性——無價(jià)的信息。他們還在日本接待了默克公司的科學(xué)家，并回答了關(guān)于這種藥物的詳細(xì)問題。在三共集團(tuán)終止其計(jì)劃的那段時(shí)間，瓦格洛斯聽說了有關(guān)藥物會(huì)導(dǎo)致癌癥的傳言，意識(shí)到他們研制的兩種化合物非常相似，也終止了默克的計(jì)劃。然而，那些傳聞中的結(jié)果從未在當(dāng)時(shí)或許多后續(xù)研究中被證實(shí)。當(dāng)時(shí)入駐東京諾科大學(xué)的遠(yuǎn)藤對(duì)此表示懷疑，并要求三共集團(tuán)與他分享這些數(shù)據(jù)，卻被公司拒絕了。得克薩斯大學(xué)的布朗和戈德斯坦也持懷疑態(tài)度。他們很快證明，對(duì)狗使用的超高劑量他汀類藥物可能會(huì)導(dǎo)致看起來像癌癥的癥狀，但不是癌癥：這是誤報(bào)。與其他幾位醫(yī)生一起，在美國食品和藥物管理局的支持下，布朗和戈德斯坦向默克公司施壓，要求重啟計(jì)劃。默克公司開始了新的安全研究，這些研究顯示該藥物沒有引起癌癥的副作用之后，默克便進(jìn)行美國食品和藥物管理局要求的大型臨床試驗(yàn)，以確定藥物的安全性和有效性。結(jié)果非常好，與遠(yuǎn)藤和山本在其臨床研究中觀察到的最早數(shù)據(jù)一致。1987年2月，美國食品和藥物管理局顧問小組一致建議批準(zhǔn)第一種他汀類藥物生產(chǎn)，即默克公司的洛伐他汀。他汀類藥物可以降低高膽固醇水平。這是一個(gè)重要且鼓舞人心的標(biāo)志，但尚未有能保證健康狀況的明確證據(jù)。數(shù)百名研究人員隨后發(fā)起數(shù)十項(xiàng)隨機(jī)對(duì)