藥物性肝損傷指南

藥品性肝損傷重癥醫(yī)學(xué)科2023年8月第1頁背景第2頁content第3頁定義2023ACG針對特異質(zhì)型DILI2023中國DILI指南Drug-InducedLiverInjuryGuidelinesReleasedbyACG.Medscape,June18,2023.藥品性肝損傷（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各類處方或非處方化學(xué)藥品、生物制劑、傳統(tǒng)中藥TCM、天然藥NM、保健品HP、膳食補(bǔ)充劑DS及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)肝損傷。TCM：我國中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學(xué)理論NM：當(dāng)代醫(yī)藥理論和技術(shù)第4頁病因包括藥品：1000余種年發(fā)病率：2023年法國13.9/10萬，2023年冰島19.1/10萬2015中國急性DILI約占ALI住院20%，TCM46.9%占ADR百分比：10%-15%急性肝炎病因：10%以上AHF病因：10%-25%（美國50%）不明原因肝損傷病因：50歲以上患者多見肝毒性是上市藥品撤市主要原因之一ACGClinicalGuideline2023DrugDiscovToday.2023.14.162-167VictorJ.Navarro,NEnglJMed2023:354:731-739Abstractsofthe27thAnnualConferenceofAPASL,March14–18,2023,NewDelhi,India.O-DILI-06.5第5頁阿莫西林克拉維酸異煙肼復(fù)方磺胺甲噁唑氟喹諾酮類大環(huán)類酯類呋喃妥因米諾環(huán)素抗癲癇藥苯妥英鈉卡馬西平拉莫三嗪丙戊酸鈉鎮(zhèn)痛藥病因60%以上ACGClinicalGuideline2023第6頁免疫調(diào)整劑草藥和膳食補(bǔ)充劑促蛋白合成類固醇吡啶生物堿甲氨蝶呤別嘌呤醇胺碘酮吸入麻醉藥柳氮磺胺吡啶質(zhì)子泵抑制劑硫唑嘌呤病因ACGClinicalGuideline2023第7頁病因藥品百分比（%）傳統(tǒng)中藥23抗感染藥17.6抗腫瘤藥15激素類藥14心血管藥10NSAIDs8.7免疫抑制劑4.7鎮(zhèn)定和神經(jīng)精神藥品2.6TCM所致DILI以中成藥常見單用藥以雷公藤及土三七多見抗腫瘤藥物以化療聯(lián)用藥多見兩類文獻(xiàn)中，中草(成)藥和保健品引發(fā)DILl均在20％左右單獨(dú)報道藥品多為何首烏、菊三七、黃藥子。8第8頁危因耐受性、適應(yīng)性、易感性第9頁機(jī)制消化系統(tǒng)：門靜脈高壓、HE、肝腎綜合征神經(jīng)系統(tǒng)：ICP升高/腦水腫、HE心血管/腎臟：AKI呼吸系統(tǒng)：ARF駱玲,張瓊方,張大志.急性肝衰竭治療進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志,2023,34(2):438-443.第10頁分類——病理臨床分型：R＝（ALT/ALTULN）/（ALP/ALPULN）肝細(xì)胞損傷型：R≥5膽汁淤積型：R≤2混合型：2＜R＜5特殊類型：肝竇阻塞綜合征eg：男，45歲，服某藥1月，乏力1周，肝功：ALT=600IU/L

ALT

ULN=40IU/L

ALP=150IU/LALPULN=100IU/L臨床類型：？R=（600/40）/(150/100)=10→肝細(xì)胞損傷型R≠600/150=4→混合型ACGClinicalGuideline2023.第11頁分類——病理第12頁分類——病程急性：病程＜6月慢性：病程≥6月肝酶、膽紅素水平和/或進(jìn)展性肝病有關(guān)癥狀和體征（腹水、肝性腦病、門脈高壓、凝血異常）未恢復(fù)至發(fā)病前水平演變：15%～20%急性DILI可發(fā)展為慢性DILI膽汁淤積型較細(xì)胞損傷型更易慢性化ACGClinicalGuideline2023.第13頁content第14頁診斷：因果判定Hepatology.2023.51(6):2117-26.第15頁DILI診斷：因果判定Hepatology.2023.51(6):2117-26.第16頁因果關(guān)系評定方案17第17頁診斷流程第18頁診斷流程ACGClinicalGuideline2023第19頁DILI嚴(yán)重程度分級

2023美國FDA

SeniorMD提出急性DILI嚴(yán)重程度分級第20頁DILI嚴(yán)重程度分級

2023美國藥品性肝損傷網(wǎng)(DILINetwork)第21頁DILI嚴(yán)重程度分級

2023中國DILI分級GILI，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM9分（極也許），嚴(yán)重程度3級第22頁最少組成部分評價年紀(jì)尤其是與年紀(jì)有關(guān)疾?。ㄈ鏗EV）性別尤其是與性別有關(guān)疾病（如PBC） 種族尤其是與之有關(guān)疾病（結(jié)節(jié)病，鐮狀細(xì)胞有關(guān)膽道結(jié)石癥，東方硬化性膽管炎）藥品或HDS有關(guān)伴隨疾病尤其有關(guān)異常：膿毒病，心臟衰竭，發(fā)作性低血壓，近期全身麻醉，腸外營養(yǎng)及癌癥再激發(fā)是否出現(xiàn)假如再激發(fā)，再激發(fā)時間其他藥品使用史也許存在某些交叉反應(yīng)（例如，抗癲癇藥品）其他肝臟疾病史慢性病毒性肝炎，脂肪肝，血色病，酒精性肝病，PSC，PBC，肝癌飲酒史過去vs.目前；每天估計(jì)飲酒量；偶爾vs.酗酒vs.定期（每日、每七天）暴露時間（潛伏期）藥品使用開始、停用時間；使用天數(shù)、周數(shù)、月數(shù)癥狀/體征是否存在、起始時間、類型（疲勞，乏力，腹痛，惡心，尿黃，黃疸，黃疸，皮膚瘙癢，發(fā)熱，皮疹）體格檢查發(fā)熱，皮疹，肝大，肝觸痛，慢性肝病體征藥品和HDS產(chǎn)品尤其注意在DILI出現(xiàn)前六個月中使用所有藥品列表試驗(yàn)室檢查成果初次出現(xiàn)肝生化異常時間，肝生化，噬紅細(xì)胞計(jì)數(shù)病毒性肝炎血清學(xué)檢查Anti-HAVIgM，HBsAg、anti-HBcIgM，anti-HCV，HCVRNA本身免疫性肝炎血清學(xué)檢查ANA,抗平滑肌抗體，IgG影像學(xué)檢查超聲±多普勒，CT，orMRI±MRCP病理（若有）活檢時間與轉(zhuǎn)氨酶升高以及出現(xiàn)時間之間關(guān)系洗脫（去激活）時間肝生化隨訪臨床預(yù)后痊愈、移植、死亡及其時間DILI診斷要素ACGClinicalGuideline202323第23頁DILI診斷有關(guān)提議提議1：對疑似肝細(xì)胞型或混合型DILI患者應(yīng)采取標(biāo)準(zhǔn)血清學(xué)辦法，并檢測HCVRNA，排除急性甲型、乙型、丙型病毒性肝炎及本身免疫性肝炎（強(qiáng)/很低）不提議常規(guī)檢測抗-HEV-IgM，由于目前商業(yè)試劑不夠穩(wěn)定；但近期有流行區(qū)旅游史等高度可疑臨床線索時，應(yīng)考慮檢測（強(qiáng)/很低）已排除典型病毒性肝炎，有非典型淋巴細(xì)胞增多或淋巴結(jié)腫大，應(yīng)除外急性CMV、EBV及HSV感染（強(qiáng)/很低）若有有關(guān)臨床體現(xiàn)，應(yīng)排除Wilson’s病和Budd-Chiari綜合征（強(qiáng)/低）ACGClinicalGuideline2023第24頁DILI診斷有關(guān)提議提議2：對疑似膽汁淤積型DILI患者所有病例均應(yīng)進(jìn)行B超/CT等腹部影像檢查，以除外膽道疾病（強(qiáng)/低）腹部影像檢查未發(fā)覺明確膽道疾病證據(jù)患者，應(yīng)作原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）血清學(xué)檢測（強(qiáng)/低）內(nèi)窺鏡逆行胰膽管檢查應(yīng)限于常規(guī)影像檢查不能除外膽道結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）或胰膽管惡性腫瘤者（強(qiáng)/很低）ACGClinicalGuideline2023第25頁DILI診斷有關(guān)提議提議3：有關(guān)肝活檢時機(jī)懷疑本身免疫性肝炎和考慮給予免疫抑制治療時（強(qiáng)/低）停用可疑肝損傷藥品后，肝臟生化指標(biāo)仍連續(xù)升高或有肝功能惡化征像（強(qiáng)/很低）停用可疑肝損傷藥品后，肝細(xì)胞損傷型DILI患者在發(fā)病后30-60天ALT下降仍未超出峰值50%、膽汁淤積型DILI患者在發(fā)病后第180天ALP下降仍未超出峰值50%（強(qiáng)/很低）可疑肝損傷藥品仍需繼續(xù)使用或再暴露（強(qiáng)/很低）連續(xù)生化異常超出180天、需要評定是否存在CLD及慢性DILI時（條件性/很低）ACGClinicalGuideline2023第26頁content第27頁DILI治療NewsomePN,etal.Guidelinesonthemanagementofabnormalliverbloodtests.Gut.PublishedOnlineFirst.November9,2023.第28頁DILI治療：針對病因停用可疑藥品——國際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會（iSAEC）2011ALT≥5ULN；ALP≥2ULN，尤其是伴有5′-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引發(fā)ALP升高；ALT≥3ULN且TBil≥2ULN。停用可疑藥品——FDA2023年藥品臨床試驗(yàn)中DILI停藥標(biāo)準(zhǔn)ALT或AST＞8ULNALT或AST＞5ULN，連續(xù)2周ALT或AST＞3ULN，且總膽紅素＞2ULN或INR＞1.5ALT或AST＞3ULN，伴逐漸加重乏力、消化道癥狀，右上腹痛或壓痛，發(fā)熱，皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞>5%ACGClinicalGuideline2023第29頁DILI治療：針對機(jī)制固有型：促排出：洗胃、導(dǎo)瀉、血液凈化解毒劑：N-乙酰半胱氨酸（NAC）代謝特異質(zhì)型：促排出：血液凈化解毒劑：N-乙酰半胱氨酸（NAC）免疫特異質(zhì)型：抗免疫：糖皮質(zhì)激素ACGClinicalGuideline2023;AASLDClinicalGuideline

2023.第30頁DILI治療：針對機(jī)制多烯磷脂酰膽堿NAC、還原型谷胱甘肽（GSH）、硫普羅寧、水飛薊素、五味子甘草甜素類、糖皮質(zhì)激素茵梔黃、門冬氨酸鉀鎂熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸聯(lián)苯雙指及衍生物31第31頁DILI治療：其他肝衰竭人工肝：解毒/合成/平衡肝移植防治并發(fā)癥對癥支持治療保持水電解質(zhì)酸堿平衡保持腸道微生態(tài)平衡適度營養(yǎng)維護(hù)主要器官功能32第32頁DILI治療有關(guān)提議提議4：除非原發(fā)疾病威脅患者生命且無其他合適替代藥品，應(yīng)嚴(yán)禁避免肝損傷藥品再暴露，尤其是初始肝損時轉(zhuǎn)移酶顯著升高者（如＞5ULN，符合Hy’s法則或有黃疸）（強(qiáng)/低）提議5：對疑似DILI患者，尤其是肝臟生化指標(biāo)上升迅速或有肝功能異常證據(jù)時，應(yīng)立即停用可疑肝損傷藥品（強(qiáng)/低）提議6：對IDILI，無論是否伴ALF，尚無確定治療藥品。但對伴有早期ALF成人患者，可考慮應(yīng)用NAC，其安全性良好，某些證據(jù)顯示對伴有早期肝昏迷患者有效（條件性/低）提議7：不提議NAC用于小朋友嚴(yán)重DILI患者（強(qiáng)/低）ACGClinicalGuideline2023第33頁NO！ACGClinicalGuideline2023DILI與草藥和膳食補(bǔ)充劑

（herbalanddietarysupplements,HDS）HDS所致DILI：所占百分比：國外16%-20%；國內(nèi)20%-50%（住院患者）包括藥品：健美保健品（常具有促蛋白合成類固醇成份）

減肥保健品（也許具有西布曲明和酚酞等有毒成份）

中草藥及自然植物（吡咯烷生物堿、土三七或何首烏等）尤其問題：組成復(fù)雜，有害成份難確定非處方藥，上市前無嚴(yán)格安全評定，濫用顯著健康教育：中草藥無毒、無害？第34頁與HDS有關(guān)提議提議8：應(yīng)鼓勵患者通知醫(yī)生HDS應(yīng)用史，同步提醒患者膳食補(bǔ)充劑并不像處方藥那樣通過嚴(yán)格安全性和有效性檢查（強(qiáng)/低）提議9：對疑似HDS引發(fā)肝損傷，可采取與DILI相同辦法進(jìn)行診斷，即必須通過詳細(xì)病史采集及合適試驗(yàn)室檢查和肝膽影像檢查除外其他原因引發(fā)肝損傷。假如排除了其他病因，且近期有應(yīng)用HDS史，則有助于做出HDS引發(fā)肝損傷診斷（強(qiáng)/低）提議10：疑似HDS肝損傷時，應(yīng)停用所有HDS，并監(jiān)測肝損恢復(fù)情況（強(qiáng)/低）ACGClinicalGuideline2023第35頁ACGClinicalGuideline2023DILI與慢性肝?。–LD）鑒別困難：CLD急性發(fā)作與CLD伴急性DILICLD與慢性DILIHIV/AIDS經(jīng)HAART后，免疫重建肝損傷與抗病毒藥品肝損傷鑒別辦法：綜合分析藥品暴露史、潛伏期、臨床特性、生化及組織學(xué)、停藥后恢復(fù)情況CLD伴DILI，病情也許比單純DILI或單純CLD更重?慢性HBV感染者抗結(jié)核治療：YES肝炎病毒、HIV合并感染者應(yīng)用HAART治療：YES脂肪性肝病患者應(yīng)用他汀類藥品：NO第36頁與CLD有關(guān)提議提議11：CLD患者DILI診斷，要高度懷疑并排除常見引發(fā)急性肝損傷病因，包括基礎(chǔ)肝病發(fā)作（強(qiáng)/低）提議12：CLD患者若需應(yīng)用具有潛在肝損傷藥品，應(yīng)對每例患者充足權(quán)衡風(fēng)險和收益（強(qiáng)/低）提議13：CLD患者接收具有潛在肝損傷藥品時，尚無尤其肝臟生化試驗(yàn)監(jiān)測方案可推薦。應(yīng)提議患者及時報告任何新發(fā)癥狀，如鞏膜黃染、腹部不適/腹痛、惡心/嘔吐、瘙癢及尿黃等。另外，應(yīng)每4-6周監(jiān)測肝臟生化檢測，尤其是在應(yīng)用潛在肝損傷藥品最初6個月內(nèi)（強(qiáng)/很低）ACGClinicalGuideline202337第37頁DILI預(yù)防對藥品肝毒性在說明書中給予黑框警示、警告和預(yù)防措施。上市后嚴(yán)密監(jiān)測藥品不良反應(yīng)，在監(jiān)測和評價過程中充足引入藥品警戒理念。遵循臨床指南合理用藥。控制藥品處方量，避免濫用藥品。用藥期間定期進(jìn)行肝臟生化學(xué)檢測。加強(qiáng)用藥知情同意管理，促使患者對DILI保持警覺。加強(qiáng)安全用藥公眾健康教育，尤其是要消除TCM-NM-HP-DS無肝毒性錯誤結(jié)識。第38頁DILI預(yù)后一般預(yù)后良好約10%發(fā)展至ALF/SALF，其中40%需肝移植，最后42%死亡Hy’s

Law（10%規(guī)則）DILI為肝細(xì)胞損傷型ALT或AST≥3ULN且TB>2ULN病死率達(dá)10%以上（10%-50%）HymanZimmerman1917-1999ACGClinicalGuideline2023PharmacoepidemiolDrugSaf.2023.15(4):241-3.第39頁理解更多http://www.livertox./http://www.hepatox.org/40第40頁展望DILI大數(shù)據(jù)庫構(gòu)建、完善和合理應(yīng)用。開展更多術(shù)語定義明確、診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、設(shè)計(jì)規(guī)范、具有良好可比性大規(guī)模、多中心、前瞻性、隨機(jī)對照和合理干預(yù)臨床研究，推進(jìn)對DILI病因、自然史、臨床表型、治療及預(yù)后深入理解應(yīng)用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)等“組學(xué)（-omics）”技術(shù)評估DILI發(fā)病前后及個體之間相關(guān)遺傳學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)及生物化學(xué)事件變化，對海量信息進(jìn)行科學(xué)統(tǒng)計(jì)處理，探討DILI信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及調(diào)控模式特異性上游事件和非特異性下游事件發(fā)生條件及其內(nèi)在關(guān)聯(lián)，推動對DILI發(fā)病機(jī)制深入研究，并從中篩選具有良好敏感性和特異性“DILI易感性BM”和“DILI特異性BM”，以便早期識別對特定藥物潛在易感者、適應(yīng)者和耐受者，提高對DILI進(jìn)行預(yù)測、預(yù)警、預(yù)防和診斷、評估及預(yù)后判斷準(zhǔn)確性。不一樣病因所致肝損傷共性和個性問題。基于新診斷標(biāo)志物研發(fā)新DILI診斷量表或評估系統(tǒng)，突破目前方法局限性。研發(fā)更適合中國人群DILI生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化發(fā)生DILI后停藥標(biāo)準(zhǔn)。研發(fā)更為有效DILI治療藥物和治療模式。第41頁contentFDAlimitsacetaminopheninprescriptioncombinationproducts;requireslivertoxicitywarnings

FDA.2023.01.13第42頁case119歲，男性，5h前，家人發(fā)覺患者意識不清，呼之不應(yīng)，無抽搐，無口吐白沫，無二便失禁。隨后發(fā)覺患者吃了10盒「白加黑」及「地芬尼」，送至急診。BP90/46mmHg，P140bpm，T36.5℃，多巴胺升壓，清水洗胃血毒物判定acetyl-p-aminophenol

1935mg/L（中毒量大于120mg/L）麻黃堿

221mg/L（中毒量50mg/L）地芬尼

27mg/L（中毒15mg/L）苯海拉明陽性無論什么時候來醫(yī)院都要洗胃；大量補(bǔ)液，利尿，盡早血液凈化（包括血漿置換）；常規(guī)護(hù)肝，護(hù)胃和營養(yǎng)支持；特效解毒劑：NAC；預(yù)防性使用抗生素；評定神志和ICU，對癥處理；動態(tài)監(jiān)測血有關(guān)指標(biāo)。

第43頁流行病學(xué)從3種不一樣觀測系統(tǒng)中得到綜合數(shù)據(jù)顯示在1991-1998年間，APAP過量引發(fā)醫(yī)療事故約有56000急診、26000例住院以及458例死亡。1998至2023年，48%(131/275)APAP有關(guān)ALF都是由于意外用藥過量而引發(fā)。一項(xiàng)綜合了美國22家專業(yè)醫(yī)療中心研究顯示，1998年到2023年期間由APAP引發(fā)急性肝衰竭是該病首要原因。研究還發(fā)覺非故意用藥過量百分比很高患者大多是誤用了過多藥品。2023年CDC報告統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，美國約有1600例ALF病例，APAP是最常見病理原因：一旦發(fā)生ALF，死亡率約28%，1/3患者需肝移植。在7個歐洲國家中，APAP服藥過量所致需要進(jìn)行肝移植ALF占所有病例20%。APAP是造成急性藥品過量有關(guān)性肝移植獨(dú)有原因。Acetaminophen-LinkedLiverFailureVariesWidelyinEurope,Medscape,2023.第44頁APAPPK/PD，吃多少會中毒？美國胃腸病協(xié)會臨床指南:特異質(zhì)性藥品性肝損傷推薦意見[J].中國肝臟病雜志(電子版),2023(1):123-124.異源性肝功能增強(qiáng)不佳，肝臟區(qū)域由于急性脂肪替代造成衰減較低，走形通過韌帶撕裂（箭頭）重新通過骶管靜脈。第45頁APAPPK/PD，吃多少會中毒？APAP肝損傷，具有劑量依賴性。APAP肝壞死劑量閾值約250mg/kg，≥12g/24h，80%嚴(yán)重ALI甚至死亡。FDA2023:感冒藥APAP≤325mg/單劑。危險原因：長期飲酒（≥18標(biāo)準(zhǔn)杯，250mg/dL會使CYP2E1生成和活性增加至2倍）、營養(yǎng)不良、失代償性肝硬化、企圖自殺苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平或異煙肼、利福平、SMZ、阿片、齊多夫、圣約翰草、大蒜和石蠶屬植物、煙草等影響肝臟CYP2E1酶系，吸煙是APAP中毒死亡獨(dú)立危險原因磷酸鹽水平較低似乎與APAP過量后臨床結(jié)局更加好有關(guān)?；蚨鄳B(tài)性，高齡，女性美國胃腸病協(xié)會臨床指南:特異質(zhì)性藥品性肝損傷推薦意見[J].中國肝臟病雜志(電子版),2023(1):123-124.It’sFluSeason:WhenYouHaveHepatitisB,TooMuchTylenolCanDamageYourLiver.HepBBlog.2023.Acetaminophen-inducedacuteliverinjury,acuteliverfailureoccursmoreinwomen.Healio.2023.May23.

第46頁APAP生化毒性，還能救嗎？70%90%90%5%5%+Pr第47頁APAP中毒，還能救嗎？與大多數(shù)其他病因所致肝炎不一樣，APAP引發(fā)肝炎起病急、進(jìn)展迅速，特性為血漿ALT>3000U/L，且PT/INR升高。但很少血清TBIL顯著升高>10μg/mLAPAP中毒初始臨床體現(xiàn)一般較輕且沒有特異性，不能可靠地預(yù)測隨后肝毒性。一旦懷疑藥品過量，測定血清濃度。血清治療濃度范圍為10-20μg/mL（65-130μmol/L）。根據(jù)改良版Rumack-Matthew列線圖來評定測定濃度，以決定是否需要NAC治療。

酗酒者慢性APAP中毒AST>3000U/L，AST/ALT比值＞2，且伴有低血容量、黃疸、凝血病、低血糖，50%患者AKF。美國胃腸病協(xié)會臨床指南:特異質(zhì)性藥品性肝損傷推薦意見[J].中國肝臟病雜志(電子版),2023(1):123-124.第48頁APAP中毒，還能救嗎？APAP中毒解救關(guān)鍵在于：早期應(yīng)確定服用劑量和測定血清濃度，晚期應(yīng)進(jìn)行肝損傷有關(guān)試驗(yàn)室檢查

美國胃腸病協(xié)會臨床指南:特異質(zhì)性藥品性肝損傷推薦意見[J].中國肝臟病雜志(電子版),2023(1):123-124.第49頁APAP中毒，還能救嗎？Rumack-Matthews列線圖ALI/死亡：60%/5%；90%/24%修訂：4h濃度150mg/L(990μmol/L)單劑急性APAP：25%安全范圍美國胃腸病協(xié)會臨床指南:特異質(zhì)性藥品性肝損傷推薦意見[J].中國肝臟病雜志(電子版),2023(1):123-124.NAC25%第50頁APAP中毒，還能救嗎？MedicalJournalofAustralia,2023,203(8):320.第51頁APAP中毒，還能救嗎？N-乙?；?L-半胱氨酸（NAC）適應(yīng)癥：成人APAP-DILI/ALF：YES（FDA）成人APAP-ALF：YES（AASLD）成人DILI-ALF：YES（AASLD,ACG）小朋友DILI-ALF：NO（ACG）使用方法用量：非變態(tài)反應(yīng)性全身性過敏反應(yīng)（non-allergicanaphylacticreaction,NAAR）10%～20%：皮疹、低血壓、氣管痙攣，死亡IV20h：首劑200mg/kgD5W500ml4h（50mg/kg/hr）最后100mg/kgD5W500ml8h*2（6.25mg/kg/hr）PO72h：首劑140mg/kg，維持70mg/kgq4h×17次ACGClinicalGuideline2023;AASLDClinicalGuideline

2023;第52頁APAP中毒，還能救嗎？已知給藥時間反復(fù)給藥中毒MedicalJournalofAustralia,2023,203(8):320.第53頁APAP中毒，還能救嗎？作用機(jī)制：直接抗氧化：含親核-SH間接抗氧化：在細(xì)胞內(nèi)脫去乙?；纬蒐-半胱氨酸——合成GSH必需氨基酸輸注GSH難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，主要在細(xì)胞外抗氧化！54第54頁APAP中毒，還能救嗎？唯一被權(quán)威學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)ATS,ERS,CRA,NHLBI等共同推薦常規(guī)抗氧化藥品第55頁APAP中毒，還能救嗎？NAC必須在中毒早期谷丙轉(zhuǎn)氨酶大量產(chǎn)生之前使用，12小時內(nèi)給藥療效滿意，超出24小時則療效較差。APAP說明書推薦：一旦發(fā)生中毒應(yīng)及時洗胃或催吐開始140mg/kgNAC口服，然后給予70mg/kg，Q4h*

17次病情嚴(yán)重時可將藥品溶于200ml5%葡萄糖溶液中靜滴。不得同步給予活性炭，因其可影響NAC吸取，同步應(yīng)給予血液透析等。《澳大利亞對乙酰氨基酚中毒管理指南》推薦當(dāng)谷丙轉(zhuǎn)氨酶<50U/L、對乙酰氨基酚血清濃度低于20mg/L時可停頓NAC解救治療。綜上所述，當(dāng)需使用含APAP感冒制劑時，應(yīng)認(rèn)真閱讀說明書，避免同步使用≥2種含APAP感冒藥；酒精中毒肝病或病毒性肝炎患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用APAP；一旦發(fā)生APAP中毒應(yīng)盡早使用NAC治療。MedicalJournalofAustralia,2023,203(8):320.第56頁content第57頁ALF定義及臨床特性▲

嚴(yán)重急性肝損傷(ALI)定義，一般指在臨床腦病之前出現(xiàn)肝損傷標(biāo)志物(血清轉(zhuǎn)氨酶升高)和肝功能受損[黃疸和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.5]臨床綜合征(證據(jù)Ⅱ-2級，推薦1級)。▲

慢性本身免疫性肝炎、Wilson病和Budd-Chiari綜合征急性發(fā)作患者即便存在原有肝病異常血象及凝血征象，若發(fā)展為肝性腦病，仍也許被以為屬于ALF(證據(jù)Ⅱ-2級，推薦1級)。▲

對于ALF診斷，肝性腦病臨床體現(xiàn)極為主要，但起初腦病體現(xiàn)不顯著，有必要在初次出現(xiàn)肝性腦病征象后密切監(jiān)測(證據(jù)Ⅱ-2級，推薦1級)。王宇明.2023年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(爆發(fā)性)肝功能衰竭管理》解讀[J].中華臨床感染病雜志,2017,10(4):241-249.第58頁ALF病因評定排除肝硬化、酒精性肝損傷▲

亞急性肝衰竭臨床體現(xiàn)和放射學(xué)特性類似于肝硬化(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)?！?/p>

ALF肝活檢適應(yīng)證是有限定，應(yīng)采取經(jīng)頸靜脈途徑進(jìn)行，且由具有經(jīng)驗(yàn)組織病理學(xué)家在專業(yè)醫(yī)療中心進(jìn)行操作。如有也許，應(yīng)排除潛在慢性肝病、惡性腫瘤或酒精性肝病，但活檢并不適用于預(yù)后判斷(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。明確病因▲

對于以往有癌癥病史或存在顯著肝腫大患者應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)和肝穿刺活檢以排除惡性浸潤(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。▲

改善血液動力學(xué)狀態(tài)可處理急性缺血性損傷，但并非緊急肝移植指征，它也許發(fā)生在低血壓證據(jù)缺如情況(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。王宇明.2023年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(爆發(fā)性)肝功能衰竭管理》解讀[J].中華臨床感染病雜志,2017,10(4):241-249.第59頁ALF病因評定DILI▲對每例患者進(jìn)行毒理學(xué)篩查和APAP水平測定(盡管一般為陰性)。假如患者已有凝血障礙及血清轉(zhuǎn)氨酶升高，NAC治療(證據(jù)Ⅱ-2級，推薦1級)?！?/p>

與單次服用APAP過量患者相比，反復(fù)服用過量患者預(yù)后更差，且更也許發(fā)生MOF(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)?！?/p>

由非APAP引發(fā)肝毒性所致ALF系一種排除診斷(證據(jù)Ⅲ級，推薦2級)?！?/p>

應(yīng)常規(guī)篩查病毒病因?qū)W及其有關(guān)共同原因影響(證據(jù)Ⅱ-2級，推薦1級)。▲

假如懷疑本身免疫性肝炎為ALF病因，但免疫球蛋白和本身抗體檢測為陰性時，應(yīng)行肝活檢明確診斷；早期使用腎上腺皮質(zhì)激素(GC)治療也許有效，但7d內(nèi)缺乏改善應(yīng)立即行肝移植，由于GC可致膿毒癥并增加病死率(證據(jù)Ⅱ-2級，推薦1級)。王宇明.2023年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(爆發(fā)性)肝功能衰竭管理》解讀[J].中華臨床感染病雜志,2017,10(4):241-249.第60頁ALF病因評定其他病因▲

評定臨床情況對于確定不常見ALF病因至關(guān)主要(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)?！?/p>

對于大量腹水ALF，應(yīng)排除急性Budd-Chiari綜合征，其診斷基于成像技術(shù)(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)?！?/p>

Coombs試驗(yàn)陰性溶血性貧血、Tbil和ALP比值增高亦是Wilson病所致ALF臨床特性(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。▲

妊娠急性脂肪肝和HELLP綜合征所致ALF(尤其是在乳酸水平升高和肝性腦病情況下)提議盡快中斷妊娠，其篩選應(yīng)包括脂肪酸缺陷(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)?！?/p>

應(yīng)對ALF患者進(jìn)行系統(tǒng)性疾病篩查(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。王宇明.2023年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(爆發(fā)性)肝功能衰竭管理》解讀[J].中華臨床感染病雜志,2017,10(4):241-249.第61頁ALF病因評定密切監(jiān)測▲

ALF診斷應(yīng)始終止合全面臨床情況，同步與?？浦行拈_展合適調(diào)查和討論，這在亞急性臨床病程情況下尤其主要(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)?！?/p>

應(yīng)進(jìn)行密切全面臨床評定(2次/d)、生理參數(shù)評定，密切監(jiān)測血液及代謝狀態(tài)(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。▲

應(yīng)將每小時尿量和肌酐作為評定腎功能標(biāo)志物(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)?！?/p>

對于肝外器官受累所致臨床惡化者應(yīng)向ICU和三級醫(yī)學(xué)中心轉(zhuǎn)移(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。王宇明.2023年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(爆發(fā)性)肝功能衰竭管理》解讀[J].中華臨床感染病雜志,2017,10(4):241-249.第62頁特殊器官管理心血管系統(tǒng)管理▲

大多數(shù)ALF患者出現(xiàn)血容量減少時需要進(jìn)行晶體復(fù)蘇(證據(jù)Ⅱ-1級，推薦1級)。▲

連續(xù)性低血壓需要重癥監(jiān)護(hù)管理，采取恰當(dāng)監(jiān)測技術(shù)并掌握血管擴(kuò)張劑使用(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。▲

去甲腎上腺素是選擇性血管擴(kuò)張劑(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。▲

容量負(fù)荷過多與不足同樣有害(證據(jù)Ⅱ-2級，推薦1級)?！?/p>

缺氧性肝炎可考慮正性肌力劑(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)?！?/p>

迄今尚無文獻(xiàn)明確定義血壓控制指標(biāo)(證據(jù)Ⅲ級，推薦2級)。提議MAP≥80mmHg，維持CPP60～80mmHg▲

采取氫化可松治療不能減少病死率，但能減少對血管加壓藥需求(證據(jù)Ⅱ-1級，推薦1級)。王宇明.2023年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(爆發(fā)性)肝功能衰竭管理》解讀[J].中華臨床感染病雜志,2017,10(4):241-249.第63頁特殊器官管理呼吸系統(tǒng)管理▲

ALF患者應(yīng)采取標(biāo)準(zhǔn)鎮(zhèn)定和肺保護(hù)性通氣(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)?！?/p>

避免過度興奮或高碳酸血癥(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)；輕度過度通氣，使PCO2低于正常水平，恢復(fù)腦血流量自動調(diào)整能力；▲

應(yīng)定期進(jìn)行胸部物理治療，同步避免VAP發(fā)生(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。低白蛋白血癥時更容易發(fā)生或加劇肺水腫和胸腔積液，需避免并積極糾正；王宇明.2023年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(爆發(fā)性)肝功能衰竭管理》解讀[J].中華臨床感染病雜志,2017,10(4):241-249.第64頁特殊器官管理胃腸道系統(tǒng)管理▲

ALF患者可增加靜息能量消耗，因此可采取腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)?！?/p>

對進(jìn)展性腦病患者應(yīng)避免鼻胃飼養(yǎng)(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)?！?/p>

腸內(nèi)營養(yǎng)時應(yīng)注意監(jiān)測氨水平(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)?！?/p>

PPIs管理應(yīng)平衡呼吸機(jī)有關(guān)性肺炎和艱難梭菌感染風(fēng)險(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。▲

建立腸道飼養(yǎng)時可考慮停頓PPIs(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。常規(guī)使用維生素K（5～10mg）。假如Fib＜100mg/dl，給予冷沉淀。一般，ALF患者BPC安全水平為＞20×10^9/L，若進(jìn)行有創(chuàng)操作或手術(shù)，應(yīng)輸注血小板使其至（50～70）×10^9/L。王宇明.2023年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(爆發(fā)性)肝功能衰竭管理》解讀[J].中華臨床感染病雜志,2017,10(4):241-249.第65頁特殊器官管理代謝管理▲

ALF患者應(yīng)密切關(guān)注ALF患者生化異常和恢復(fù)過程(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)?！?/p>

低血糖癥在ALF患者中很常見，且與病死率增加有關(guān)，故需給予糾正，并同步避免高血糖癥發(fā)生(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)?！?/p>

低鈉血癥患者預(yù)后較差，應(yīng)糾正血鈉水平，使其維持在140～150mmol/L(證據(jù)Ⅱ-2級，推薦1級)?！?/p>

血清乳酸水平升高是預(yù)后不良標(biāo)志物，腎臟替代治療(RRT)能夠糾正酸中毒和代謝紊亂(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。王宇明.2023年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(爆發(fā)性)肝功能衰竭管理》解讀[J].中華臨床感染病雜志,2017,10(4):241-249.第66頁特殊器官管理AKI和RRT▲

早期體外支持(如RRT)應(yīng)考慮用于連續(xù)性高氨血癥、控制低鈉血癥及其他有關(guān)代謝異常、流體平衡及體溫控制(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。▲

RRT循環(huán)抗凝作用仍然是一種爭議問題，假如使用檸檬酸鹽，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測代謝狀態(tài)(證據(jù)Ⅱ-2級，推薦1級)?！?/p>

在ALF危重患者中應(yīng)進(jìn)行連續(xù)性RRT，而不是間歇性血液透析(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。王宇明.2023年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(爆發(fā)性)肝功能衰竭管理》解讀[J].中華臨床感染病雜志,2017,10(4):241-249.第67頁特殊器官管理凝血監(jiān)測和管理▲

對于ALF患者，不支持常規(guī)使用FFP和其他凝血因子，但在特殊情況下(如侵入性ICP監(jiān)測儀或活動性出血)可使用(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1級)。▲

輸血時Hb目標(biāo)為70g/L(證據(jù)Ⅱ-2級，推薦1級)?！?/p>

每日檢查應(yīng)預(yù)防靜脈血栓形成(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)。王宇明.2023年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(爆發(fā)性)肝功能衰竭管理》解讀[J].中華臨床感染病雜志,2017,10(4):241-249.第68頁特殊器官管理感染▲

預(yù)防性抗生素、非吸取性抗生素及抗真菌藥品尚未顯示能夠改善ALF轉(zhuǎn)歸(證據(jù)Ⅱ-2級，推薦1級)?！?/p>

所有ALF患者應(yīng)定期監(jiān)測(證據(jù)Ⅲ級，推薦1級)▲

在出現(xiàn)肝性腦病、臨床感染癥狀或SIRS時，應(yīng)盡早抗感染治療(證據(jù)Ⅱ-3級，推薦1