腫瘤學(xué)課件：腫瘤的化學(xué)藥物治療

腫瘤的化學(xué)藥物治療腫瘤化療的發(fā)展概況和臨床地位

自古以來惡性腫瘤就是致人死命的疾病，人類采用藥物治療腫瘤的歷史可追溯到幾千年前。東西方醫(yī)學(xué)都曾夢想通過“以毒攻毒”，達(dá)到治療的目的。西方醫(yī)學(xué)曾用秋水仙，砷化物及苯等治療腫瘤，我國醫(yī)學(xué)也曾有用馬錢子等治療腫瘤的記載。

近20年尤其是近10年來抗腫瘤藥物發(fā)展更加迅速，第3代抗腫瘤藥物進(jìn)一步提高了多種腫瘤的治愈率。如：去甲長春花堿（NVB）、紫杉醇(PTX)、吉西他濱（GEM）、奧沙利鉑（L-OHP）等。同時(shí)，5-HT3拮抗劑和粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）的開發(fā)大大減少了化療給患者帶來的痛苦以及困擾醫(yī)生進(jìn)行化療的最大障礙：如消化道反應(yīng)—惡心、嘔吐以及骨髓抑制—白細(xì)胞減少以及三系減少。腫瘤化療的作用和療效水平一、可能根治的腫瘤生殖細(xì)胞腫瘤滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤急淋急粒毛細(xì)胞白血病淋巴癌二、輔助化療可提高治愈率大腸癌乳腺癌卵巢癌骨肉瘤

Ewing肉瘤神經(jīng)母細(xì)胞瘤視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤軟組織肉瘤腎母細(xì)胞瘤三、對(duì)轉(zhuǎn)移性腫瘤具有姑息性療效

SCLC和NSCLC卵巢癌

CLL和CML肛門癌膀胱癌子宮肉膜癌前列腺癌

Kaposi肉瘤（非HIV引起）成人軟組織肉瘤結(jié)腸癌子宮頸癌頭頸部癌食管癌胃癌四、其他無效的腫瘤和HIV相關(guān)的CNS淋巴瘤肝癌黑色素瘤腎癌胰腺癌甲狀腺癌

CNS惡性腫瘤抗腫瘤藥物的分類一、根據(jù)抗癌藥物的來源、化學(xué)結(jié)構(gòu)分類

1.烷化劑主要藥物有環(huán)磷酰胺(CTX)、異環(huán)磷酰胺(IFO)、苯丁酸氮芥(瘤可寧)(CBl348)、苯丙酸氮芥(CB)、白消安和洛莫司汀(環(huán)己亞硝脲，CCNU)及司莫司汀(甲環(huán)亞硝脲)。

2.抗代謝藥物主要藥物有氟尿嘧啶(5-Fu)、甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-c)。增加5-FU療效的亞葉酸鈣(甲酰四氫葉酸鈣,CF)。

3.抗癌抗生素放線菌素D(更生霉素，ACTD)、柔紅霉素(DNR)、多柔比星(阿霉素，ADM)、博萊霉素(BLM)、絲裂霉素（MMC）、平陽霉素(SP)。

4.抗癌植物類長春花類植物生物堿，如長春新堿(VCR)、長春地辛（VDS）。鬼臼毒類的足葉乙苷(Vp-l6)和鬼臼噻吩甙(VM-26)。喜樹堿類，包括開普拓(伊立替康、CPT-11)和羥基喜樹堿(HCPT)。新抗腫瘤藥紫杉醇類藥物紫杉醇(taxol)等。

5.激素類雌激素(己烯雌酚)、雌激素類制劑、垂體-黃體釋放激素的激動(dòng)劑(諾雷德)、雄激素、雌激素受體抑制劑(他莫昔芬及托瑞米芬)、來曲唑、黃體酮、甲狀腺素。

6.其他類鉑類順鉑(DDP)、卡鉑(CBP)、草酸鉑(奧沙利鉑，L-OHP)；雜類還有達(dá)卡巴嗪(氮烯瞇胺，DTIC)、甲基卞肼（PCZ）、吉西他濱(GEM)等。二、根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)分類

根據(jù)抗癌藥物對(duì)各期腫瘤細(xì)胞的敏感性不同，可將其分成兩大類，即細(xì)胞周期非特異性藥物(CCNSA)和細(xì)胞周期特異性藥物(CCSA)。1.細(xì)胞周期非特異性藥物能殺死各時(shí)相的腫瘤細(xì)胞，包括G0期細(xì)胞。這類藥物包括烷化劑、抗癌抗生素和激素類。細(xì)胞周期非特異性藥物亦可能對(duì)細(xì)胞周期中的某一時(shí)相有更為突出的影響。其作用特點(diǎn)是呈劑量依賴性(dose-dependent)。其殺傷腫瘤細(xì)胞的療效與劑量呈正相關(guān)，即增加劑量，療效也增強(qiáng)。其量效曲線呈指數(shù)下降。這提示在使用細(xì)胞周期非特異性藥物時(shí)，應(yīng)大劑量給藥。但考慮到大劑量給藥時(shí)毒性也隨劑量的增加而增加，因此大劑量間歇給藥是發(fā)揮療效的最佳選擇。2.細(xì)胞周期特異性藥物主要?dú)幱谠鲋称诘募?xì)胞，G0期細(xì)胞對(duì)其不敏感。在增殖期細(xì)胞中，S期和M期細(xì)胞對(duì)其最為敏感。作用于此的藥物主要是抗代謝藥和植物類及部分其他類。細(xì)胞周期特異性藥物的作用特點(diǎn)是呈現(xiàn)給藥時(shí)間依賴性(schedule—dependent)。本類只殺滅其一期的細(xì)胞，細(xì)胞存活曲線的前一段隨劑量的增加而下降。達(dá)到一定劑量范圍后，即向水平方面轉(zhuǎn)折，形成一個(gè)“坪”，呈漸進(jìn)線狀態(tài)。在一定作用時(shí)間內(nèi)，無論劑量多大，亦有部分不敏感細(xì)胞保留。骨髓干細(xì)胞對(duì)此類藥物的敏感性相差很大，敏感性差異歸因于細(xì)胞群的增殖狀態(tài)。這類藥物以持續(xù)性輸注方式用藥時(shí)作用較強(qiáng)，小劑量給藥是最好的給藥方式。一、干擾核酸合成的藥物分別在不同環(huán)節(jié)阻止DNA合成，抑制細(xì)胞有絲分裂，屬抗代謝類藥物。MTX、5-Fu、6-MP、Ara-c等?？鼓[瘤藥物的作用機(jī)制1．影響微管蛋白裝配VCR、VP-16、紫杉類等2、干擾核蛋白體功能三尖杉酯堿3、影響氨基酸供應(yīng)

L-ASP二、干擾蛋白質(zhì)合成的藥物烷化劑：HN2、CTX、PBZ等破壞DNA的金屬化合物：DDP破壞DNA的抗生素：MMC、BLMDNA嵌入劑：ADM、E-ADM、ACD、MTZ等三、直接與DNA結(jié)合，影響其結(jié)構(gòu)與功能四、改變機(jī)體激素平衡而抑制腫瘤抗雌激素，抗雄激素，腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤內(nèi)科治療的策略

患病變?cè)\初期，應(yīng)用現(xiàn)有手段，盡可能打擊和消滅腫瘤，但同時(shí)注意保護(hù)機(jī)體正氣。

腫瘤負(fù)荷大大減低后，重點(diǎn)是恢復(fù)骨髓和免疫功能。亦須同時(shí)抗腫瘤治療。

轉(zhuǎn)入以抗腫瘤為重點(diǎn)，盡可能清掃殘存腫瘤。

長期扶正治療。

腫瘤內(nèi)科治療的原則

追求完全緩解是腫瘤治療及生命延長的最低必需條件；最初治療是取得好治療效果的重要關(guān)鍵；劑量強(qiáng)度的確定是化療根本原則之一。應(yīng)遵循以下原則：（1）綜合治療：合理安排各種有效的治療手段，提高療效，治愈更多的病人；（2）應(yīng)用細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和細(xì)胞藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)化療，制定合理的化療方案；（3）掌握劑量強(qiáng)度與治愈率的關(guān)系、化療持續(xù)時(shí)間及強(qiáng)度必須適當(dāng)；（4）區(qū)分是姑息性治療還是根治性治療；（5）與生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑并用或序貫用藥；（6）克服耐藥性；（7）給藥個(gè)體化、循證化?；瘜W(xué)治療的具體實(shí)施

現(xiàn)代化學(xué)治療臨床應(yīng)用的四種方式1.晚期或播散性癌癥的全身化療：包括誘導(dǎo)化療(InductionChemotherapy)和補(bǔ)救治療(SalvageTreatment)。誘導(dǎo)化療是指晚期或播散性癌癥患者除化療外，通常缺乏其它有效方法，常常一開始就采用化療，近期的目標(biāo)是取得緩解。補(bǔ)救治療是指如開始采用的化療方案治療失敗，需換用其它方案化療時(shí)，常稱之為補(bǔ)救治療。2.輔助化療(AdjuvantChemotherapy)：是指如開始采取有效的局部治療（手術(shù)或放療）后，主要針對(duì)可能存在的微轉(zhuǎn)移灶，為防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而進(jìn)行的化療。3.新輔助化療（NeoadjuvantChemotherapy）:又稱起始化療（PrimaryChemotherapy）：指臨床表現(xiàn)為局限性腫瘤，可用局部治療手段（手術(shù)或放療）者，在手術(shù)或放療前先使用化療。目的一是希望化療后局部腫瘤縮小，從而可以減少切除的范圍，縮小手術(shù)造成的傷殘；其次是化療可清除或抑制可能存在的微轉(zhuǎn)移灶，從而改善預(yù)后。4.特殊途徑化療：如姑息性化療是指晚期不能治愈的腫瘤病人實(shí)行的化療。如肝癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等；化療的效果仍然很差，對(duì)這些晚期癌癥的病例，化療仍為姑息性，即只能達(dá)到減輕癥狀、延長生存時(shí)間的作用；研究性化療是指探索性的新藥或新化療方案的臨床試驗(yàn)。為了找尋高效低毒的新藥和新方案。1.造血系統(tǒng)腫瘤急性和慢性白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤，常首選化學(xué)治療；2.對(duì)內(nèi)科治療敏感的腫瘤如睪丸腫瘤、小細(xì)胞肺癌、滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤等，化學(xué)治療也作為首選；3.已有播散多發(fā)轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤、乳腺癌、大腸癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤；4.上腔靜脈綜合征、呼吸道梗阻、顱內(nèi)壓增高可先行化療緩解癥狀、為放射治療創(chuàng)造條件；

5.癌性胸腹腔、心包腔積液；

6.卵巢癌、骨及軟組織肉瘤、小細(xì)胞肺癌、肛門癌、膀胱癌、Ⅲ期乳腺癌和Ⅲa期肺癌術(shù)前化療可提高治愈率；7.根治術(shù)后輔助化療乳腺癌、大腸癌、胃癌、肺癌、軟組織肉瘤、腎母細(xì)胞瘤；8.動(dòng)脈內(nèi)介入可提高療效的肝癌、肝轉(zhuǎn)移瘤、腎癌。化療適應(yīng)癥1.患者營養(yǎng)狀態(tài)差，有惡病質(zhì)，一般狀況衰竭者，估計(jì)生存期小于2個(gè)月；2.有心肝腎功能嚴(yán)重障礙者、腎上腺皮質(zhì)功能不全者；3.有感染、發(fā)熱和其他并發(fā)癥；4.Karnofsky評(píng)分在40分以下；5.嬰幼兒尤其在3個(gè)月以內(nèi)或3歲以下,而腫瘤對(duì)化療不敏感者；6.＞70歲而腫瘤對(duì)化療效果不肯定者；7.癡呆或完全不合作者；8.嚴(yán)重貧血、營養(yǎng)不良及血漿蛋白低下者?；熃砂Y靜脈給藥，腔內(nèi)給藥，區(qū)域灌注，肌肉注射，口服，其他。常用給藥方法化療停藥指征

1.明顯骨髓抑制，如白細(xì)胞＜3.0×109/L。2.劇烈的消化道反應(yīng)，如嘔吐、腹瀉并影響水電平衡趨勢時(shí)，或有消化道出血者。3.急性感染、體溫高于38℃者。4.有重要臟器如心、肝、腎等中毒癥狀者。5.出現(xiàn)穿孔、出血、栓塞、