醫(yī)藥行業(yè)NK市場分析

醫(yī)藥行業(yè)NK市場分析一、NK細(xì)胞療法簡介NK細(xì)胞是人體固有免疫的重要組成部分自然殺傷細(xì)胞（Naturalkillercell，NK細(xì)胞）是淋巴細(xì)胞的一個(gè)亞群，是人體固有免疫的重要組成部分，也是抵御病毒感染和腫瘤細(xì)胞的第一道防線。NK細(xì)胞無須抗原的預(yù)先刺激與活化即能夠直接殺傷被病毒感染的自身細(xì)胞或者腫瘤細(xì)胞，因此稱為自然殺傷細(xì)胞。常用的人類NK細(xì)胞表型標(biāo)志是CD56+CD16+CD19-CD3-，不表達(dá)T細(xì)胞和B細(xì)胞所特有的膜表面分子。NK細(xì)胞體積較大，胞漿中含有較為粗大的嗜苯胺細(xì)胞顆粒，故又稱大顆粒淋巴細(xì)胞。NK細(xì)胞來源于造血干細(xì)胞，分布廣泛。NK細(xì)胞約占外周血淋巴細(xì)胞的10%~15%，由造血干細(xì)胞分化而來，具有獨(dú)立于T細(xì)胞和B細(xì)胞之外的發(fā)育途徑。NK細(xì)胞廣泛分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴結(jié)等。其中，以外周血和脾、淋巴結(jié)中NK細(xì)胞活性最高。NK細(xì)胞可以分為兩個(gè)亞群。根據(jù)人類NK細(xì)胞表達(dá)CD56分子的表面密度，可以將NK細(xì)胞分為CD56bright和CD56dim兩個(gè)亞群。CD56dimNK細(xì)胞占外周血NK細(xì)胞的90%，為終末分化的NK細(xì)胞亞群，以殺傷功能為主，具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性。CD56brightNK細(xì)胞約占外周血NK細(xì)胞的10%，為中間期過渡分化的NK細(xì)胞亞群，以分泌細(xì)胞因子為主，細(xì)胞毒活性較低。NK細(xì)胞通過多種機(jī)制實(shí)現(xiàn)殺傷功能NK細(xì)胞主要通過以下機(jī)制實(shí)現(xiàn)其殺傷功能：1.分泌殺傷介質(zhì)：穿孔素（Perforin）、顆粒酶（Granzyme）、顆粒溶素（Granulysin）等具有細(xì)胞毒性的溶解性顆粒，誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。2.釋放可溶性NK細(xì)胞毒因子（NKCF）：NKCF與靶細(xì)胞表面的NKCF受體結(jié)合后，可選擇性殺傷和裂解靶細(xì)胞。3.通過表達(dá)膜TNF家族分子的殺傷效應(yīng)：NK細(xì)胞可以通過膜TNF家族分子（FASL，TRAIL、mTNF等）與靶細(xì)胞膜配體結(jié)合誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。4.介導(dǎo)ADCC效應(yīng)：NK細(xì)胞表面表達(dá)FcγR受體，與靶細(xì)胞表面的IgG抗體結(jié)合，產(chǎn)生抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）。5.分泌細(xì)胞因子，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能：合成多種小分子蛋白質(zhì)，比如淋巴因子等，與其他免疫細(xì)胞相互作用形成免疫應(yīng)答。NK細(xì)胞的活化需要活化性和抑制性受體的平衡調(diào)控NK細(xì)胞表面表達(dá)大量的受體蛋白，根據(jù)其功能可分為兩個(gè)亞群：活化性受體和抑制性受體，兩者信號的平衡，決定NK細(xì)胞最終的功能。①健康狀態(tài)下（穩(wěn)態(tài)模式），自身MHCI類分子抑制NK細(xì)胞活性，使機(jī)體免受NK細(xì)胞的攻擊。②病毒感染時(shí)NK細(xì)胞通過其表面受體直接識別感染細(xì)胞表達(dá)的病毒蛋白，從而誘導(dǎo)NK細(xì)胞活化（“非我”模式）。③當(dāng)病毒感染或腫瘤發(fā)生時(shí)靶細(xì)胞表面自身MHCI類分子水平下調(diào)，導(dǎo)致抑制性信號減弱，從而誘導(dǎo)NK細(xì)胞活化（“丟失自我"模式）。④在應(yīng)激狀態(tài)下（如感染、腫瘤、炎癥、損傷等），靶細(xì)胞上調(diào)活化性受體的配體分子的表達(dá)，活化性信號“戰(zhàn)勝"抑制性信號從而誘導(dǎo)NK細(xì)胞活化（“誘導(dǎo)自我”模式）。人類NK細(xì)胞抑制性受體主要有免疫球蛋白樣殺傷受體（KIR）和C型凝集素樣受體（KLR）。NK細(xì)胞活化性受體包括天然細(xì)胞毒受體（NCR）、KLR、KIR、細(xì)胞因子受體、膜整合素分子和其他活化性受體。循環(huán)的NK細(xì)胞通常處于休眠狀態(tài)。一旦被活化，它們會(huì)滲透到組織中，分泌穿孔素及腫瘤壞死因子，攻擊腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞。二、基于NK細(xì)胞的創(chuàng)新性臨床治療策略隨著近年來腫瘤免疫療法、細(xì)胞療法、基因編輯等新技術(shù)不斷獲得突破，基于NK細(xì)胞的抗腫瘤創(chuàng)新療法逐漸展現(xiàn)出了巨大臨床潛力，可分為5種策略：1)細(xì)胞因子療法：向患者輸注IL-2、IL-15等細(xì)胞因子以激活體內(nèi)NK細(xì)胞活性。2)NK細(xì)胞過繼性療法（AdoptiveCellTransferTherapy，ACT）：向患者輸注健康的經(jīng)活化的NK細(xì)胞，其中回輸?shù)腘K細(xì)胞在體外經(jīng)過IL-2、IL-15等細(xì)胞因子的活化處理。3)基因工程N(yùn)K細(xì)胞療法：向患者輸注基因改造的NK細(xì)胞，例如嵌合抗原受體修飾的NK細(xì)胞（CAR-NK）。4)單克隆抗體療法：根據(jù)抗體的靶向不同，可以分為兩類：a）采用靶向腫瘤相關(guān)抗原的治療性抗體，例如靶向表皮生長因子受體（EGFR）的西妥昔單抗（Cetuximab）、靶向CD20的利妥昔單抗（Rituximab），通過NK細(xì)胞誘導(dǎo)ADCC效應(yīng)達(dá)到治療目的；b）采用直接靶向NK細(xì)胞抑制受體的抗體，例如靶向NKG2A的莫那利珠單抗（Monalizumab），增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷力。5)NK細(xì)胞銜接器（Engager）：多特異性抗體同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞抗原以及NK細(xì)胞活化受體，將NK細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞“拉攏”在一起，進(jìn)而觸發(fā)NK細(xì)胞破壞腫瘤細(xì)胞和分泌細(xì)胞因子來殺傷腫瘤細(xì)胞。NK細(xì)胞免疫療法的作用和治療流程細(xì)胞免疫療法：采集人體自體或者異體免疫細(xì)胞，經(jīng)過體外激活和培養(yǎng)，使其細(xì)胞活性化并增殖數(shù)百至數(shù)千倍，然后再通過點(diǎn)滴回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而直接殺傷腫瘤和突變細(xì)胞、或者激發(fā)增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)。傳統(tǒng)藥物研發(fā)，致力于研制可以規(guī)?；a(chǎn)的產(chǎn)品以供所有適用的病人使用。而細(xì)胞治療是從一個(gè)或多個(gè)人體組織中提取有特定性能的細(xì)胞并加以適當(dāng)數(shù)目擴(kuò)增或功能改進(jìn)，重新輸入患者體內(nèi)，用以針對某一個(gè)特定的病人進(jìn)行個(gè)性化治療的方案。NK細(xì)胞免疫療法的細(xì)胞來源PB-NK：從外周血單核細(xì)胞（PBMC）中擴(kuò)增NK細(xì)胞。原代PB-NK可以通過采集抗凝人外周全血，再按標(biāo)準(zhǔn)流程離心分離后獲得。PBMC是NK細(xì)胞的主要來源，也是NK細(xì)胞過繼性療法最常使用的細(xì)胞源獲取法。然而PBMC中NK細(xì)胞的比例僅為10-15%。因此需要體外擴(kuò)增，主要分為四種技術(shù)：無細(xì)胞純因子、飼養(yǎng)層細(xì)胞聯(lián)合細(xì)胞因子、膜顆粒以及基因修飾。NK細(xì)胞系：從細(xì)胞系中擴(kuò)增NK細(xì)胞。有多種NK細(xì)胞系可選：NK-92,NKG,NKL,KHYG-1,YT,NKYS,SNK-6,和IMC-1。這些細(xì)胞系取自于白血病或淋巴瘤患者，同時(shí)它們便于獲取、培養(yǎng)和進(jìn)行基因操。目前只有NK-92細(xì)胞系用于了NK細(xì)胞免疫治療的臨床研究，其余正在進(jìn)行臨床前研究。NK-92細(xì)胞表達(dá)高水平的顆粒酶B和穿孔素等效應(yīng)分子，并且表達(dá)相對大量的激活受體和較少的抑制受體，展現(xiàn)優(yōu)異的細(xì)胞毒性。iPSC-NK：從誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）或者胚胎干細(xì)胞（ESC）中擴(kuò)增NK細(xì)胞。多能干細(xì)胞（PSC）衍生的NK細(xì)胞不僅具有原代NK細(xì)胞和NK細(xì)胞系的優(yōu)點(diǎn)，而且規(guī)避了它們的問題。PB-NK和UCBNK細(xì)胞很容易獲得，但擴(kuò)增的NK細(xì)胞的數(shù)量和純度受供體的影響很大，而且產(chǎn)物通常是異質(zhì)的。NK細(xì)胞系的細(xì)胞是同質(zhì)的，在治療患者時(shí)往往需要抑制此類細(xì)胞的增殖；然而，這種抑制也會(huì)影響抗腫瘤活性。iPSC或ESC衍生的NK細(xì)胞已受廣泛關(guān)注，因?yàn)樗鼈兛梢蕴峁┚|(zhì)的、具有高細(xì)胞毒性，允許現(xiàn)貨生產(chǎn)。UCB-NK：從臍帶血中擴(kuò)增NK細(xì)胞。雖然相較于外周血來源的NK細(xì)胞（PB-NK），UCB-NK細(xì)胞表達(dá)了較低水平的激活性受體、粘附分子和IL-2Ra，以及較高水平的抑制性受體，但是UCB中的NK細(xì)胞占占高于外周血，約占15-20%。且在離體擴(kuò)增的UCB-NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性與PB-NK細(xì)胞相似。三、海外NK細(xì)胞療法產(chǎn)業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀NK細(xì)胞療法正成為資本中心近兩年來，NK細(xì)胞療法在全球都引發(fā)了不小關(guān)注，無論是大企業(yè)的交易合作還是新生企業(yè)的融資，其熱度都反映出這一賽道的前景。過去的25年里正不斷開展新的關(guān)于NK細(xì)胞治療方案的臨床試驗(yàn)。截至2021年12月，全球共計(jì)開展了420項(xiàng)基于NK細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)。尤其是自2016年起，NK細(xì)胞臨床試驗(yàn)項(xiàng)目大幅度增加，平均每年達(dá)到47項(xiàng)。其中以I期、I/II期臨床為主，II/III期、III期臨床實(shí)驗(yàn)很少；進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品即可屬于行業(yè)內(nèi)相對領(lǐng)先。在近期的幾年內(nèi)，預(yù)期會(huì)有幾款產(chǎn)品推進(jìn)到關(guān)鍵性臨床階段并取得市場授權(quán)。NK細(xì)胞療法在日本應(yīng)用較為廣泛——以瀨田診所為例東京“瀨田診所”成立于1999年，是日本第一家癌癥免疫細(xì)胞治療的?？漆t(yī)療機(jī)構(gòu)。1999~2021年的20多年里，累及治療患者超過2.3萬人，并且保持"零醫(yī)療事故”，在東京、橫濱、大阪、福岡都設(shè)有醫(yī)療機(jī)構(gòu)，向全日本的55家醫(yī)療機(jī)構(gòu)(包括綜合醫(yī)院)提供免疫細(xì)胞治療。NK細(xì)胞療法在日本應(yīng)用較為廣泛——法律制度及監(jiān)管體系2013年日本先后頒布了《促進(jìn)再生醫(yī)療安全并迅速推進(jìn)法》、《再生醫(yī)療安全確保法》和《醫(yī)藥品和醫(yī)療器械質(zhì)量、有效性及安全性確保法》，大大縮短了再生醫(yī)療產(chǎn)品的審批時(shí)間，使日本成為最早將干細(xì)胞等再生醫(yī)療技術(shù)用于臨床的國家。同時(shí)，日本通過立法建立完備的再生醫(yī)療監(jiān)管體系，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)高低對臨床再生醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行分類審批，率先將再生醫(yī)療產(chǎn)品單列為第四類醫(yī)療產(chǎn)品，獨(dú)立于藥品、醫(yī)療器械及化妝品之外，并根據(jù)其自身生物特性建立專門審批制度，兼顧科學(xué)性、安全性和臨床需要。四、國內(nèi)NK細(xì)胞療法的代表企業(yè)濟(jì)民醫(yī)療濟(jì)民醫(yī)療主營業(yè)務(wù)目前分為三大板塊：藥品、醫(yī)院大健康、醫(yī)療器械。博鰲國際醫(yī)院是公司旗下一家集醫(yī)療、教學(xué)、科研、預(yù)防、保健、康養(yǎng)為一體的三級綜合性醫(yī)院，醫(yī)院位于海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)。博鰲國際醫(yī)院主要業(yè)務(wù)：腫瘤精準(zhǔn)治療：通過日本CanTect癌癥風(fēng)險(xiǎn)評估、ctDNA檢測技術(shù)、MicroRNA檢測技術(shù)，以功能醫(yī)學(xué)檢查和基因組學(xué)檢查為核心為患者提供超早期篩查，消除腫瘤致病因素。通過以PET-CT為核心的檢查手段，為患者提供腫瘤早期診斷，并予以NK-ODAtherapy早期治療，通過日本CanTect癌癥風(fēng)險(xiǎn)評估、ctDNA檢測技術(shù)等評估治療效果，及時(shí)調(diào)整治療方案。CTC循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測通過血液檢測鑒定異常細(xì)胞是否存在癌細(xì)胞特有的蛋白（腫瘤標(biāo)志物）、染色體異倍體等異常情況，從而有效判斷身體狀況，早期發(fā)現(xiàn)腫瘤蹤影。NK+anti-PD1/CTLA4防復(fù)發(fā)治療。充分利用先行區(qū)特許藥械政策，引進(jìn)靶向藥、特效藥結(jié)合免疫治療，為腫瘤患者提供綜合診治。國健呈諾公司以CD244骨架為基礎(chǔ)，繼續(xù)開發(fā)篩選出了含有NKG2D、CD226、4-1BB、CD28等不同排列組合的多種共刺激結(jié)構(gòu)CAR骨架。2021年11月，獲得NMPA對“晚期上皮性卵巢癌治療的靶向間皮素（MSLN）CAR-NK注射液”的臨床研究許可。2022年4月，獲得CDE對治療急性缺血性腦卒中的iPSC來源細(xì)胞藥物產(chǎn)品ALF201注射液的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可（CXSL2200090）。在ClinicalT上注冊的臨床項(xiàng)目還有其他五項(xiàng)，分別是PMSA、CD19、CD22、CD19/22嵌合抗原受體NK細(xì)胞藥物。重慶精準(zhǔn)生物精準(zhǔn)生物新的現(xiàn)貨性CAR-NK平臺中，用獨(dú)特的NK.affi-LVvector可高效的將外源基因?qū)隢K細(xì)胞，并保證外源基因高效穩(wěn)定表達(dá)，用NK.affi-LV（MOI=3）轉(zhuǎn)導(dǎo)時(shí)，CAR的陽性率可以達(dá)到80%以上，并在體外和體內(nèi)保持穩(wěn)定。CAR-NK陽性率穩(wěn)定在50%以上。此外NK.affi-LVvector的外源基因裝載量可達(dá)到4,300bp以上，已成功用于3-4個(gè)外源基因的同時(shí)導(dǎo)入，擁有更強(qiáng)復(fù)雜場景的應(yīng)用能力。臨床前研究顯示，該CAR結(jié)構(gòu)修飾的NK細(xì)胞在體內(nèi)藥效方面顯著優(yōu)于經(jīng)典的CD137+CD3ζ的胞內(nèi)信號組合；在體內(nèi)存續(xù)方面，在無需額外外源因子輔助的條件下，相比于經(jīng)典結(jié)構(gòu)的CAR-NK，新的CAR-NK體內(nèi)擴(kuò)增功能提升了兩倍以上。優(yōu)凱瑞優(yōu)凱瑞成立于2019年，位于杭州。是由瑞典、新加坡等海外科學(xué)家為核心團(tuán)隊(duì)創(chuàng)立的高科技醫(yī)藥公司。優(yōu)凱瑞致力于靶向性抗腫瘤的細(xì)胞藥物的研發(fā)、轉(zhuǎn)化及應(yīng)用，以原創(chuàng)性和持續(xù)性的研發(fā)創(chuàng)新為核心驅(qū)動(dòng)力，專注于建立新一代非病毒方法的免疫治療平臺，高效地產(chǎn)業(yè)化尖端抗腫瘤細(xì)胞藥。2021年11月宣布，在河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院開展的CAR-NK臨床研究項(xiàng)目取得重要突破。首例復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病（r/rAML）患者在輸注CAR-NK細(xì)胞30天后骨髓形態(tài)報(bào)告顯示：患者骨穿形態(tài)未見異常，流式殘留為0%，達(dá)到完全緩解?；颊呶闯霈F(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、CAR相關(guān)腦病、移植物抗宿主病(GvHD)等不良反應(yīng)；僅出現(xiàn)輕微