地芬尼多片健康人體藥動學(xué)研究

地芬尼多片健康人體藥動學(xué)研究

鹽酸二芬尼多（dfn）也被稱為dfn。1946年，這是由miescha或它的名字。同年，leonard在試驗中證明了這一點。該藥1978年在日本上市,我國于1979年合成,1981年正式生產(chǎn)。鹽酸地芬尼多能改善錐基底動脈供血不全,擴張痙攣血管,調(diào)整前庭神經(jīng)系統(tǒng),抑制前庭神經(jīng)系的異常沖動,抑制嘔吐中樞和延腦催吐化學(xué)感受區(qū),改善眼球震顫,地芬尼多被廣泛的應(yīng)用于抗眩暈和止吐。臨床主要用于暈動病或中耳及內(nèi)耳手術(shù)以及內(nèi)耳眩暈病所致眩暈,對傳染病、射線照射、麻醉或抗腫瘤藥物引起的惡心、嘔吐、?？兆鳂I(yè)所致眩暈也有較好療效。該藥在體內(nèi)分布廣,其濃度由高到低依次為心、肝、脾、肺、腎、腦及肌肉。90%以上以原形經(jīng)腎臟排出本試驗采用GC-MS檢測方法,對地芬尼多單次給藥和連續(xù)給藥的人體藥動學(xué)參數(shù)進(jìn)行研究,為臨床合理用藥提供參考。1材料和方法1.1儀器、設(shè)備和儀器Agilent6890N氣相色譜儀、檢測儀器為Agilent5973i質(zhì)譜儀,Agilent7683自動進(jìn)樣器(AgilentTechnologies)。循環(huán)水式多用真空泵(北京四環(huán)儀器廠);過濾裝置(北京遜騰儀器廠);XW-80A旋渦混合器(上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠);TGL-16G高速離心機(上海醫(yī)用分析儀器廠)。鹽酸地芬尼多標(biāo)準(zhǔn)品(批號040525,純度99.6%,江蘇四環(huán)生物股份有限公司);鹽酸苯環(huán)壬酯(內(nèi)標(biāo),IS)(批號850-403,純度99.8%,軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所);正己烷、碳酸鈉和碳酸氫鈉(分析純);甲醇(色譜純);試驗用水為重蒸餾水;緩沖液:0.5mol·L1.2電離子檢測試驗分析采用毛細(xì)管柱(15m×0.25mm,0.25μmDB-17MS),載氣為氦氣,流速為1.0mL·minMS源溫度230℃,四級桿溫度150℃,電子轟擊能量為70eV。地芬尼多及內(nèi)標(biāo)苯環(huán)壬酯的分子離子峰分別為m/z309和357。試驗中采用選擇離子進(jìn)行檢測定量,地芬尼多用于定量分析的離子反應(yīng)為m/z309→m/z98;內(nèi)標(biāo)苯環(huán)壬酯用于定量分析的離子反應(yīng)為m/z537→m/z138。1.3分組、治療方法和術(shù)后管理受試志愿者為空軍總醫(yī)院臨時工作人員和大學(xué)在校學(xué)生,平均年齡(25.4±4.2)歲,體重指數(shù)(BMI)(21.18±1.67)。受試者經(jīng)常規(guī)體檢、心電圖、血壓、血尿常規(guī)、肝、腎功能檢查均為正常后入組。所有受試者均無吸煙、飲酒史,試驗前2周內(nèi)未服用過任何藥物。受試者于試驗前一天吃清淡晚餐后入住我院Ⅰ期病房,禁食10h。受試者于服藥后2h方可飲水,4h后進(jìn)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)餐。服藥期間禁用其他藥物及含咖啡因類成分的飲料,禁止吸煙、飲酒。本試驗方案獲空軍總醫(yī)院倫理委員會審評并通過,所有受試者均自愿參加,并在試驗前簽署知情同意書。1.4多次給藥劑量經(jīng)體檢符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者按性別分別進(jìn)行編號,采用DAS(Ver1.0)軟件進(jìn)行隨機分組,分為單次給藥組和多次給藥組單次給藥:12名健康志愿者,男女各半。空腹、單次口服鹽酸地芬尼多片50mg。分別于服藥前和服藥后0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,6,8,12,24,36h采血。多次給藥:12名健康志愿者,男女各半?？崭?、單次口服鹽酸地芬尼多片50mg,每日2次(8:00和20:00),連續(xù)用藥5d。并于服藥后第4日、第5日服藥前采血;于第6日服藥前和服藥后0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,6,8,12,24,36h采血。1.5血液樣本的處理采全血3mL(EDTA-2K抗凝),離心(3000r·min1.6平均血藥濃度將受試者口服試驗藥后的血藥濃度列表并計算均值及標(biāo)準(zhǔn)差,繪制血藥濃度-時間曲線,采用孫瑞元教授主編的DAS(Ver1.0)程序計算受試者藥動學(xué)參數(shù),其中ρ2分析與評價2.1內(nèi)標(biāo)苯環(huán)壬酯保留時間的確定在“1.2”色譜條件下,地芬尼多的保留時間為7.81min左右;內(nèi)標(biāo)苯環(huán)壬酯的保留時間為7.97min左右。地芬尼多和內(nèi)標(biāo)環(huán)壬酯與血漿中的干擾物質(zhì)能得到良好分離。血漿中地芬尼多標(biāo)準(zhǔn)品、內(nèi)標(biāo)苯環(huán)壬酯及血漿中的干擾物質(zhì)分離情況見圖1。2.2地芬尼多的血漿濃度測定配制地芬尼多標(biāo)準(zhǔn)品系列濃度的工作溶液,分別取各濃度工作溶液0.1mL于0.5mL空白血漿中,使地芬尼多的血漿濃度分別為1,10,50,100,200,300μg·L2.3返回率測試于空白血漿中精密加入定量的地芬尼多標(biāo)準(zhǔn)溶液,配成2,100,200μg·L2.4精密度測試取地芬尼多標(biāo)準(zhǔn)溶液,配成2,100,200μg·L2.5穩(wěn)定性試驗配制含地芬尼多5,50和100μg·L3藥理學(xué)的結(jié)果3.1權(quán)重的確定12名健康志愿者血藥濃度均值分別進(jìn)行一室和二室模型擬合,權(quán)重分別采用1、ρ權(quán)重分別采用1、ρ由表1,2中數(shù)據(jù)可以看出,F檢驗有顯著意義時(P<0.05),取權(quán)重為ρ3.2服藥時間曲線12名健康志愿者單次和連續(xù)口服鹽酸地芬尼多片50mg后,血漿中地芬尼多平均藥物濃度-時間曲線結(jié)果見圖2。3.3藥房動態(tài)學(xué)參數(shù)12名健康志愿者單次和連續(xù)口服鹽酸地芬尼多片50mg后,藥動學(xué)參數(shù)結(jié)果見表3。4多次給藥后穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度變化鹽酸地芬尼常見不良反應(yīng)多發(fā)生在連續(xù)服藥的患者。國外報道中可見的不良反應(yīng)主要為口干、胃不適(脹、滿、痛),其他尚有復(fù)視、耳鳴、藥疹、手足冷感、面部發(fā)燒、食欲減退、胸悶、視物模糊、蹣跚等,偶有嗜睡、心悸。在本試驗中我們觀察到明顯的口干、嗜睡等不良反應(yīng),一般在給藥后30min至1h出現(xiàn),但都較為輕微,停藥后消失鹽酸地芬尼多單次給藥后,男女受試者的ρ鹽酸地芬尼多在連續(xù)給藥后,可以看出多次給藥時谷濃度的個體間差異較大,這是受試者對該藥代謝個體化差異較大的原因造成。同時,穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度有逐漸升高的趨勢,說明在該給藥方案下,藥物在受試者體內(nèi)有蓄積。鹽酸地芬尼多單次給藥和連續(xù)給藥后CL/F分別為(15.47±7.54)和(8.57±6.30)L·h鹽酸地芬尼多