肝癌免疫治療中細(xì)胞因子的研究進(jìn)展

肝癌免疫治療中細(xì)胞因子的研究進(jìn)展

中國每年有23億人死亡，占世界肝癌死亡率的53%。目前對(duì)肝癌患者的主要治療措施是綜合治療,其中免疫治療成為熱點(diǎn)。盡管特異性免疫治療是未來的發(fā)展方向,但仍有相當(dāng)長的一段路需要走。雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)一些短期建立的腫瘤進(jìn)行疫苗治療取得了治療效果,然而對(duì)癌癥患者進(jìn)行治療的早期結(jié)果卻不樂觀。分析數(shù)據(jù)提示,癌癥患者對(duì)疫苗的免疫反應(yīng)不能與健康人比較,且腫瘤似乎能發(fā)展幾種免疫逃逸機(jī)制使特異性免疫細(xì)胞失活或阻止對(duì)抗腫瘤的潛在反應(yīng)機(jī)制的活性若干研究結(jié)果表明,抗腫瘤治療并不需要絕對(duì)特異性。因此,即使腫瘤不存在腫瘤特異性抗原,腫瘤的免疫治療仍是可取的。腫瘤相關(guān)抗原在惡性腫瘤細(xì)胞上的濃度表達(dá)比正常細(xì)胞高得多,這些差異足以使這些抗原成為有效的攻擊目標(biāo)。而且由于腫瘤患者大多有免疫功能低下,體內(nèi)免疫抑制因子增多,以及白介素(IL-2)、TNF和IFN等產(chǎn)生減少,因此增強(qiáng)患者免疫功能實(shí)屬必要1因子之間的關(guān)系細(xì)胞因子由T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和其它細(xì)胞分泌,調(diào)節(jié)參與炎癥反應(yīng)的各個(gè)因子之間的關(guān)系。細(xì)胞因子的生物學(xué)效應(yīng)可以刺激或者抑制免疫功能。增強(qiáng)免疫應(yīng)答或抑制腫瘤生長的多種細(xì)胞因子已經(jīng)在進(jìn)行臨床前期和臨床研究?，F(xiàn)用于肝癌治療的細(xì)胞因子主要有:1.1白介素-2il-2基礎(chǔ)研究已經(jīng)表明1.2治療非織造材料IFN是最早用于癌癥治療的細(xì)胞因子?？煞譃镮NF-α、IFN-β、IFN-γ。它們分別由白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和活化的T細(xì)胞所產(chǎn)生。IFN是NK細(xì)胞的天然誘導(dǎo)劑,可促進(jìn)NK細(xì)胞的生長和分化,增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性,ADCC作用和NK細(xì)胞毒因子的釋放;IFN在體內(nèi)體外均能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的功能,是巨噬細(xì)胞的重要活化因子,可激活巨噬細(xì)胞參與抗腫瘤免疫;INF-α和IFN-γ可以上調(diào)MHC分子在腫瘤細(xì)胞表面的表達(dá),也可以增強(qiáng)編碼其他蛋白包括抗原處理如TAP和蛋白體成分的基因表達(dá)更多研究表明,IFN-α和化療藥物有協(xié)調(diào)治療作用,可提高生存期和抗腫瘤有效率。Lygidakis等1.3聯(lián)合應(yīng)用細(xì)胞因子治療的必要性TNF是一種多功能蛋白,具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫效應(yīng)細(xì)胞、調(diào)節(jié)機(jī)體代謝及誘導(dǎo)細(xì)胞分化、刺激細(xì)胞生長、誘導(dǎo)細(xì)胞抗病毒等多種生物學(xué)活性。TNF通過巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、CTL和LAK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷和抑制增殖,致使腫瘤壞死,使腫瘤體積縮小甚至消退。然而其也可參與惡病質(zhì)的形成,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞有絲分裂,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞抵抗TNF細(xì)胞毒活性,通過破骨作用促進(jìn)腫瘤播散。因此,在制定方案時(shí)應(yīng)全面考慮其對(duì)腫瘤生長的有利和不利作用白介素-12(IL-12)與IL-2一樣,本身沒有抗腫瘤活性。其抗腫瘤的兩個(gè)重要因素是IFN-γ的分泌和CD8眾多臨床結(jié)果證實(shí),使用任何一種細(xì)胞因子的治療方案均不理想。有研究表明,肝癌患者存在一系列細(xì)胞因子紊亂,如血清中TNF活性升高,IFN活性降低,IL-2活性和IL-2R表達(dá)顯著低下等特點(diǎn)。細(xì)胞因子的抑制、免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的紊亂,可能與肝癌患者抗病毒、抗腫瘤作用低下甚至與肝癌的形成與發(fā)展有關(guān)。因此,若能合理應(yīng)用IL-2、TNF、IFN等來改善患者的細(xì)胞免疫狀態(tài),增強(qiáng)抗腫瘤作用以及因減少細(xì)胞因子用量所帶來的副作用的減輕,將會(huì)取得較好的抗腫瘤效果。國內(nèi)多家臨床報(bào)道的結(jié)果也表明,合理聯(lián)合應(yīng)用細(xì)胞因子較單用細(xì)胞因子的效果好。但對(duì)于肝癌等實(shí)體瘤來說,治療效果仍有待提高2非特異性主動(dòng)免疫劑這些物質(zhì)的作用機(jī)制還未能被完全了解。他們具有激活諸如NK細(xì)胞及巨噬細(xì)胞受體以及多克隆淋巴細(xì)胞催化劑的功能。2.1臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展卡介苗(BCG)可活化巨噬細(xì)胞:促進(jìn)IL-1、IL-2、IL-4、TNF等多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生;增強(qiáng)NK細(xì)胞和K細(xì)胞的活性。其有效成分是細(xì)胞壁成分、胞壁酰二肽。國內(nèi)有學(xué)者報(bào)道,IFN和BCG聯(lián)合可以增強(qiáng)體外肝癌大顆粒淋巴細(xì)胞(LGL)的抗肝癌細(xì)胞作用,并能促進(jìn)肝臟枯否細(xì)胞(KC)分泌TNF和IL-1。但應(yīng)用BCG治療肝癌并未見明顯療效。短小棒狀桿菌是一種革蘭氏陽性小型棒狀桿菌,是較強(qiáng)的免疫刺激劑,能明顯增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒活性。臨床多與其它BRM聯(lián)合應(yīng)用或與化療聯(lián)合應(yīng)用。南克俊等混合菌苗也稱Coley毒素,是用化膿性鏈球菌和沙雷菌滅活制備的一種免疫刺激劑。能顯著增強(qiáng)MΦ和NK細(xì)胞的殺傷活性,誘導(dǎo)IFN生成和產(chǎn)生高熱殺瘤效應(yīng)。用于放化療前可提高腫瘤細(xì)胞的放射敏感性和正常組織對(duì)放療的耐受性。因此有學(xué)者應(yīng)用聯(lián)合放療、化療和肝動(dòng)脈結(jié)扎治療不能切除的肝癌,發(fā)現(xiàn)能明顯提高患者的免疫功能和肝癌二期手術(shù)切除率。溶鏈菌(OK432)治療肝癌一般為聯(lián)合化療,其中以瘤內(nèi)注射大劑量OK432和化療藥物的治療效果最佳,總有效率可達(dá)80%～84.6%。OK432聯(lián)合IL-2瘤內(nèi)注射治療原發(fā)性肝癌也取得了較好療效。OK432是目前治療效果較為肯定的免疫刺激劑,國產(chǎn)OK432制劑——沙培林也已進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。董培德等高聚金葡素系高效低毒金葡菌的提取物,是一種具有顯著抗癌作用的新型生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。高聚金葡素的作用機(jī)制主要是刺激T細(xì)胞增殖,在激活細(xì)胞免疫的同時(shí),也激活體液免疫反應(yīng)。臨床上主要與化療結(jié)合治療惡性腫瘤及腹水。張建峰等2.2brm應(yīng)用于起著免疫調(diào)節(jié)作用胸腺肽具有促進(jìn)淋巴細(xì)胞分化成熟,提高外周血淋巴細(xì)胞E-玫瑰花結(jié)水平,調(diào)節(jié)免疫功能作用,激活巨噬細(xì)胞,提高補(bǔ)體C3/溶菌酶和調(diào)理素水平等多重功效。臨床實(shí)踐中,在患者條件允許的情況下,對(duì)于乙肝表面抗原陽性,且有血清轉(zhuǎn)氨酶升高的患者,應(yīng)用日達(dá)仙(胸腺肽α1)可以產(chǎn)生病毒性緩解和使轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常此外,許多活性多糖和皂苷,如枸杞多糖、黃芪多糖、人參皂苷等都具有免疫調(diào)節(jié)作用,在一定的劑量范圍之內(nèi),能增強(qiáng)機(jī)體的非特異性免疫功能,促進(jìn)某些細(xì)胞因子的分泌,活化免疫細(xì)胞,增強(qiáng)機(jī)體的抵抗能力等。已有資料顯示,化療藥物通過細(xì)胞誘導(dǎo)作用減輕腫瘤的負(fù)荷,使BRM治療處于最佳狀態(tài)。某些化療藥物還起著BRM刺激免疫抗瘤的作用,有些則起抑制T細(xì)胞抑制因子的作用。如阿霉素可激活MΦ,環(huán)磷酰胺可殺傷抑制性T細(xì)胞。而BRM可增強(qiáng)某些化療藥物的免疫抗瘤作用,或提高對(duì)化療毒副作用的耐受性,且能直接殺滅化療后