農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座

目錄1-水乳劑的概念和在國內(nèi)外的發(fā)展2-乳狀液概念及形成機(jī)理3-乳狀液體系的穩(wěn)定機(jī)理4-水乳劑不穩(wěn)定現(xiàn)象及應(yīng)對策略5-水乳劑的性能表征及研究方法6-水乳劑的配方組成與質(zhì)量技術(shù)指標(biāo)7-水乳劑的加工工藝農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第1頁水乳劑概念水乳劑又稱濃乳劑或粗乳劑,是一個(gè)以水為連續(xù)相水包油(O/W)乳狀液分散體系經(jīng)過加入適當(dāng)助劑及特殊加工工藝，使不溶于水原藥液體或原藥溶于有機(jī)溶劑中，并以微小液珠分散在連續(xù)相水中，成非均相乳狀液體制劑外觀通常為乳白色液體(乳狀液)粒徑普通在0.1~10μm之間，較理想范圍是1μm左右油溶性原藥水基化需要向體系內(nèi)輸入外界能量屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系特點(diǎn)概念農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第2頁水乳劑特點(diǎn)與乳油相比，水乳劑具有以下優(yōu)點(diǎn)水乳劑大量降低了有機(jī)溶劑用量，從而降低制劑對人畜和環(huán)境的污染，減輕對靶標(biāo)的藥害，在生產(chǎn)中對加工和使用者都比較安全表面活性劑用量少，形成乳狀液使用的乳化劑用量大大低于形成微乳液的乳化劑用量，一般也低于需要乳化大量有機(jī)溶劑的乳油制劑降低生產(chǎn)成本，由于水乳劑乳化劑用量低，大量的水替代了有機(jī)溶劑，使其原料成本在水基化制劑中是最低的用水替代了有機(jī)溶劑，制劑不易揮發(fā)，閃點(diǎn)較高，水乳劑不易燃、易爆，生產(chǎn)、貯存和運(yùn)輸均很安全農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第3頁水乳劑特點(diǎn)水乳劑的不足之處加工難度比乳油高，形成乳狀液需要輸入外界的能量，才能形成較小粒徑的油珠顆粒，一般加工設(shè)備需要高速剪切機(jī)或均質(zhì)機(jī)，能耗較高藥效不如乳油，由于乳化劑的用量低，稀釋液的表面張力高于乳油，潤濕、展著均不如乳油(有機(jī)溶劑的滲透性較高)，影響了在靶標(biāo)的有效沉積制劑穩(wěn)定性比乳油差，水乳劑是熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，開發(fā)難度比乳油大，而且要達(dá)到2年的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性也比較困難對有效成分的適應(yīng)范圍比乳油窄，有效成分在水中穩(wěn)定制約了應(yīng)用范圍農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第4頁水乳劑在國內(nèi)外發(fā)展概況在英國20世紀(jì)60年代在我國至年1月份發(fā)達(dá)國家將對硫磷加工成40%水乳劑因?yàn)榻档土擞袡C(jī)溶劑用量，得到人們認(rèn)可，取得越來越多關(guān)注1993年水乳劑僅占到1%，而到1998年占到了5%我國從20世紀(jì)90年代開始開發(fā)水乳劑水乳劑登記品種到達(dá)683個(gè)(微乳劑940個(gè))，登記有效成份為94個(gè)(微乳劑99個(gè))，占農(nóng)藥登記品種從年2.1%(9月份)提升到年2.3%(1月份)農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第5頁二代水乳劑特點(diǎn)無需剪切，流動(dòng)性媲美于微乳劑顆粒粒徑小于水乳劑粒徑，更靠近于微乳劑，也能夠稱為亞微乳劑乳化劑用量高于水乳劑，低于微乳劑，穩(wěn)定性高于常規(guī)水乳劑多數(shù)菊酯類農(nóng)藥均能夠加工成二代水乳劑適宜品種農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第6頁2.5%聯(lián)苯菊酯二代水乳劑及常規(guī)水乳劑制劑外觀及稀釋液農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第7頁乳狀液定義1多相體系，至少存在兩個(gè)相2至少有兩個(gè)液相，且須不互溶3至少有一相分散于另一相中4規(guī)定了油珠粒徑的大小5熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，加入第三組份可增加其穩(wěn)定性農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第8頁乳狀液結(jié)構(gòu)簡單乳狀液雙重或多重乳狀液：相當(dāng)于簡單乳液分散相（內(nèi)相）中又包含了尺寸更小分散質(zhì)點(diǎn)農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第9頁乳狀液外觀和性狀分散相和分散介質(zhì)的折射率不同，外觀不同外觀隨內(nèi)相液珠大小(分散度)而變化液珠大小(μm)乳狀液外觀大顆粒小球兩相很輕易分離>1乳白色1~0.1藍(lán)白色0.1~0.03灰色，半透明<0.05透明外觀農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第10頁水乳體系形成理論能夠降低油水界面張力和表面自由能，為乳狀液分散體系形成奠定了基礎(chǔ)乳化劑所形成界面膜空間位阻作用和在分散相微粒表面形成雙電層靜電作用促使乳液體系成為動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定體系乳化劑界面膜農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第11頁相體積理論1910年，Ostwald從幾何學(xué)觀點(diǎn)提出的對于大小相同的球型分散相液滴，若球型液滴大小不均勻，則最大堆密度可超過74%此理論雖然不夠嚴(yán)格，乳狀液類型更主要是由乳化劑所決定，但一般來說，相體積分?jǐn)?shù)相差較大時(shí)，體積分?jǐn)?shù)大的液體構(gòu)成連續(xù)相是可能的農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第12頁相體積理論液滴總體積分?jǐn)?shù)0.26~0.74形成W/O或O/W乳狀液<0.26O/W乳狀液>0.74W/O乳狀液轉(zhuǎn)相或破乳農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第13頁雙界面膜理論1913年，Bancroft提出乳化劑在分散相和連續(xù)相界面上吸附，形成吸附膜，膜分別與水和油接觸，產(chǎn)生了兩個(gè)界面張力農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第14頁雙界面膜理論吸附膜：σW/M(水/膜)、σO/M

(油/膜)σW/M<σO/MO/W乳狀液σW/M>σO/MW/O乳狀液界面膜向界面張力大一側(cè)彎曲，有利于界面張力降低農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第15頁O/W乳狀液W/O乳狀液農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第16頁鍥型理論Harkins于1917年提出認(rèn)為乳化劑分子形狀決定乳狀液類型乳化劑吸附在界面上，分子發(fā)生定向作用，在彎曲液滴上吸附的乳化劑分子必定是鍥型的乳化劑分子中大的一端所結(jié)合的相必定是外相，小的一端結(jié)合必定為內(nèi)相，致使乳化劑在界面上有最大的覆蓋密度。如一價(jià)皂形成O/W乳狀液，多價(jià)皂則形成W/O乳狀液農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第17頁聚結(jié)速度理論1957年Davies提出用振蕩法制備乳液，其類型是由被分散的油滴和水滴的相對聚結(jié)速度決定的。將水、油、乳化劑一起振蕩，開始產(chǎn)生多分散狀態(tài)即油分散在水中，水分散在油中在水中的油滴聚結(jié)速度V1=Cl×e–W1/RT，在油中水的聚結(jié)速度V2=C2×e-W2/RT農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第18頁聚結(jié)速度理論C1為油滴的碰撞因子，直接正比于油相的相對體積VO/VW，與連續(xù)相水的粘度成反比；C2為水滴的碰撞因子，與水的相對體積VW/VO成正比，與油相的粘度成反比W1、W2為聚結(jié)必須克服的勢壘，W1取決于分散相油滴之間斥力勢能，W2取決于連續(xù)相水之間斥力勢能發(fā)生聚結(jié)必須破壞的乳化劑極性頭的水化層及乳化劑所覆蓋的油水界面的勢壘農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第19頁雙界面膜理論油滴V1=Cl×e–W1/RT

水滴V2=C2×e-W2/RV1<V2O/W乳狀液V1>V2W/O乳狀液由被分散油滴和水滴相對聚結(jié)速度決定乳液類型農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第20頁DLVO理論在擴(kuò)散層模型的基礎(chǔ)上前蘇聯(lián)科學(xué)家Derjaguin和Landau以及荷蘭科學(xué)家Verwey和Overbeek發(fā)展了關(guān)于溶膠穩(wěn)定性的理論，因而簡稱DLVO理論。該理論認(rèn)為膠體的穩(wěn)定性取決于膠體粒子之間的相互作用力，溶膠在一定條件下是穩(wěn)定存在還是聚沉，取決于粒子間的相互吸引力(范德華力)和靜電斥力。由相同物質(zhì)構(gòu)成的粒子之間存在范德華引力，其大小與構(gòu)成粒子的物質(zhì)性質(zhì)有關(guān)，與球形顆粒的半徑成正比。在沒有相反抗力的情況下，范德華引力會(huì)導(dǎo)致介質(zhì)中顆粒聚集。高度分散的膠體體系在熱力學(xué)上是不穩(wěn)定的，但在動(dòng)力學(xué)上穩(wěn)定。農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第21頁DLVO理論膠體粒子帶上電荷而產(chǎn)生靜電斥力。如果靜電斥力大于范德華引力，增強(qiáng)顆粒的布朗運(yùn)動(dòng)，則能阻止粒子之間的碰撞、聚集，為溶膠提供動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。若靜電斥力小于范德華引力，則膠體粒子相互聚集，溶膠不能穩(wěn)定存在。在膠體粒子表面吸附上高分子聚合物后，高分子吸附層通常會(huì)降低粒子間范德華引力?？臻g位阻作用也可以降低范德華引力可見DLVO穩(wěn)定實(shí)質(zhì)上是一種電荷穩(wěn)定機(jī)制。農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第22頁DLVO理論由于膠體粒子的表面電荷容易受pH的影響，而且其雙電層的厚度易被電解質(zhì)離子壓縮導(dǎo)致靜電屏蔽效應(yīng)，因而DLVO穩(wěn)定的溶膠容易受酸、堿和鹽等外界因素影響而散失穩(wěn)定，導(dǎo)致聚集。這也是電解質(zhì)或水質(zhì)硬度對乳狀液穩(wěn)定性的影響。DLVO理論是針對相對膠體體系提出來的，但仍然適用于乳狀液體系。農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第23頁影響乳狀液體系穩(wěn)定原因界面膜粒徑大小及分布兩相密度差黏度穩(wěn)定因素農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第24頁界面膜定義作用機(jī)理表面活性劑在油珠表面形成界面膜，極性一端插入水中，非極性一端插入油中，依靠空間位阻和靜電作用力，使油珠不能聚并長大。乳化劑緊密包圍著油珠顆粒，形成一層具機(jī)械強(qiáng)度、彈性界面膜，且該膜不隨溫度改變而改變，阻止因布朗運(yùn)動(dòng)、熱交換或機(jī)械作用而產(chǎn)生液相油滴聚并，顯著提升水乳劑物理穩(wěn)定性。農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第25頁強(qiáng)化界面膜添加共乳化劑采取陰離子、高分子聚合物乳化劑、混合表面活性劑加入親水性粉末吸附在界面上表面活性劑和共乳化劑橫向作用增強(qiáng)界面膜強(qiáng)度及彈性陰離子擴(kuò)大雙電層厚度，高分子增加空間位阻，混合乳化劑能夠加強(qiáng)界面膜橫向作用并增強(qiáng)界面膜機(jī)械強(qiáng)度能夠提升膜強(qiáng)度也能增強(qiáng)膜極性。添加粉末粒徑要小于油相液滴，能被水相完全潤濕而不能被油相完全潤濕。農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第26頁Stokes公式對于球形液滴其沉降速度符合經(jīng)典Stokes公式V=G(ρ1-ρ2)D2/18η式中：V—沉降速率；D—液滴直徑；

ρ1-ρ2—分散相與分散介質(zhì)間密度差；

η—介質(zhì)黏度；G—重力加速度。農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第27頁粒徑大小及分布球形液滴沉降速率與液滴直徑平方成正比，水乳劑液滴粒徑越小，沉降速率越慢，水乳劑越穩(wěn)定。在生產(chǎn)中，水乳劑體系因受剪切設(shè)備、表面活性劑、溶劑、原藥等影響，不可能完全均質(zhì)化，剪切粒徑大小不一，若粒徑分布過寬，輕易上浮或下沉，也較易產(chǎn)生奧氏熟化，使水乳劑不穩(wěn)定。制備水乳劑時(shí)，粒徑分布比粒徑大小對穩(wěn)定性影響更大?？刂埔旱未笮》植寄軌蛴行б种茒W氏熟化，控制液滴大小分布越窄，小液滴不停增大成大液滴進(jìn)程越慢，水乳劑越穩(wěn)定。V=G(ρ1-ρ2)D2/18η粒徑大小及分布作用農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第28頁兩相密度差V=G(ρ1-ρ2)D2/18η球形液滴沉降速率與油相和水相密度差成正比兩相密度差越小，水乳劑受重力影響越小，則沉降速率越慢，水乳劑越穩(wěn)定。農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第29頁黏度分散液滴沉降速率與體系黏度成反比，經(jīng)過增大致系黏度，也可降低液滴沉降速率，提升水乳劑穩(wěn)定性。作用機(jī)理黏度影響液滴擴(kuò)散，分散介質(zhì)黏度越大，液滴運(yùn)動(dòng)速率越慢，當(dāng)擴(kuò)散系數(shù)降低時(shí)，碰撞頻率降低，聚結(jié)速率變慢，液滴數(shù)量增加時(shí)，連續(xù)相濃度伴隨增大，使擴(kuò)散減慢，這也是濃乳狀液比稀乳狀液穩(wěn)定原因相關(guān)因素水乳劑黏度和體系中油相、水相百分比、種類、組分性質(zhì)相關(guān)，單從油相和水相來講，油相所占百分比小于總體積30%，液滴相互接觸機(jī)會(huì)較低，油相體積超出30%時(shí)液滴間相互碰撞幾率較大。故低含量水乳劑易于制備。農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第30頁乳狀液體系穩(wěn)定機(jī)理乳狀液液滴的作用力靜電作用力(相互排斥)空間位阻作用力(相互排斥)乳化油珠顆粒的界面張力范德華力(主要是色散力，相互吸引)重力(地心引力，下沉及上浮)作用機(jī)理乳狀液的穩(wěn)定機(jī)理就是克服范德華力，減少由于相互吸引而產(chǎn)生的碰撞幾率，克服重力的影響，減少油珠顆粒的下沉和上??；強(qiáng)化靜電作用力和空間位阻作用力，減少液滴的絮凝及聚并；降低界面張力，形成牢固的界面膜。農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第31頁靜電作用力該作用力起源于液-液界面電荷分離，是一個(gè)排斥力。電荷分離是因?yàn)楸砻娲嬖跓o機(jī)電離基團(tuán)、吸附離子表面活性劑或聚電解質(zhì)結(jié)果。能夠用來解釋靜電相互作用，假如陰離子表面活性劑在界面上吸附，表面帶負(fù)電荷并均勻分布在液滴表面，負(fù)電荷靠吸附相反離子(帶正電荷)得到賠償，反離子形成雙電層，其中一層靠近表面，形成了緊密層(即所謂Stern平面內(nèi)層或吸附層、固定層)，另一層含有擴(kuò)散性質(zhì)，形成了擴(kuò)散層。雙電層模型農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第32頁靜電作用力當(dāng)兩個(gè)有擴(kuò)散雙電層液滴相互靠近，兩個(gè)雙電層擴(kuò)散層部分開始重合，其結(jié)果造成兩個(gè)液滴相互排斥。采取陰離子表面活性劑，使吸附層表面帶上負(fù)電荷，帶電后液滴相互靠近，而因?yàn)閹N電荷靜電作用產(chǎn)生排斥作用，降低油相液滴相互碰撞機(jī)會(huì)，降低液滴聚并或絮凝機(jī)率，使乳狀液穩(wěn)定。作用機(jī)理農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第33頁空間位阻作用力當(dāng)液滴吸附了表面活性劑分子或高聚物分子時(shí)，液滴之間存在著空間位阻作用力。當(dāng)帶有吸附層兩個(gè)液滴相互靠近時(shí)，則在兩吸附層產(chǎn)生了兩種相互作用。第一個(gè)相互作用為吸附層混合效應(yīng)，吸附層發(fā)生相互重合、相互滲透，高聚物濃度增大出現(xiàn)滲透壓，對應(yīng)產(chǎn)生滲透斥力位能，使液滴不能聚并第二種相互作用是體積限制效應(yīng)或彈性作用，產(chǎn)生彈性斥力位能，使液滴之間產(chǎn)生排斥作用農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第34頁空間位阻作用力影響因素取決于高聚物的分子結(jié)構(gòu)，一般嵌段或接枝聚合物，形成的空間位壘，阻礙液滴聚并高聚物的分子量和吸附層厚度，分子量高的位阻作用大，吸附層越厚，乳狀液越穩(wěn)定分散介質(zhì)的影響。農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第35頁范德華力取向力極性分子的取向而產(chǎn)生的分子間的作用力。取向力與分子的偶極矩平方成正比，分子的極性越大，取向力越大誘導(dǎo)力由誘導(dǎo)偶極而產(chǎn)生的作用力，誘導(dǎo)力與極性分子偶極矩的平方成正比。誘導(dǎo)力與被誘導(dǎo)分子的變形性成正比色散力是分子的瞬時(shí)偶極間的作用力。分子量愈大，變形性愈大，色散力越大。油珠顆粒之間存在的主要作用力在極性分子間存在色散力，誘導(dǎo)力和取向力；在極性分子與非極性分子間存在色散力和誘導(dǎo)力；在非極性分子間只有色散力。對大多數(shù)分子來說，色散力是主要的。農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第36頁水乳劑不穩(wěn)定現(xiàn)象水乳劑是一個(gè)動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，熱力學(xué)不穩(wěn)定分散體系?！安环€(wěn)定性”主要是指水包油乳液穩(wěn)定性能否到達(dá)農(nóng)藥2年經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性水乳體系中主要不穩(wěn)定現(xiàn)象農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第37頁

水乳劑放置——出現(xiàn)分散相顆粒上浮或下沉現(xiàn)象。也叫乳析，屬于動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定現(xiàn)象當(dāng)液滴移動(dòng)到乳狀液頂部而發(fā)生相分離情況稱之為分層，而把液滴移動(dòng)到乳狀液底部而發(fā)生相分離情況稱之為沉降。

分層或沉降主要原因：兩相密度差（由重力產(chǎn)生）輕輕振搖即能恢復(fù)成乳劑原來狀態(tài)

（界面膜、液滴大小沒有變）－可逆過程輕易引發(fā)絮凝和破乳分層與沉降分層與沉降特點(diǎn)農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第38頁提高介質(zhì)黏度增加乳化劑用量加入密度調(diào)整劑增黏劑可使水乳劑體系黏度增加，擴(kuò)散系數(shù)減小，液滴碰撞頻率降低，降低分層和沉降速度降低液滴顆粒粒徑，增強(qiáng)布朗運(yùn)動(dòng)，降低制劑分層和沉降。使油相和水相密度匹配，是降低分層和沉降最有效方法。應(yīng)對策略農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第39頁應(yīng)對策略—添加密度調(diào)整劑密度差較小時(shí)密度差較大時(shí)若ρ1=1100g/cm3，ρ2=1000g/cm3，經(jīng)過在介質(zhì)中加入密度調(diào)整劑使介質(zhì)密度提升到ρ2=1050g/cm3，則其密度差由100g/cm3減至50g/cm3，其沉降速率比原來降低了50%，效果非常顯著若ρ1=1500g/cm3，ρ2=1000g/cm3，經(jīng)過在介質(zhì)中加入密度調(diào)整劑使介質(zhì)密度提升到ρ2=1050g/cm3，則其密度差由500g/cm3減至450g/cm3，其沉降速率僅比原來降低了10%，效果不顯著當(dāng)油相密度差較大時(shí)，經(jīng)過降低分散相與分散介質(zhì)間密度差來改變沉降速率意義不大農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第40頁應(yīng)對策略—添加增黏劑作用使用增黏劑，提升體系黏度，使體系轉(zhuǎn)變?yōu)榉桥ｎD流體，降低液滴分層與沉降機(jī)理增黏劑可使水乳劑體系黏度增加，擴(kuò)散系數(shù)減小，液滴碰撞頻率降低，降低分層和沉降速度，有利于乳狀液穩(wěn)定，這也是濃乳狀液(體系黏度)比稀乳狀液更穩(wěn)定原因注意但這種增黏劑需經(jīng)過試驗(yàn)慎重選取，到達(dá)既保持水乳劑不分層或沉降；又不使體系黏度太大，影響其傾倒性和乳化分散性。農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第41頁液滴聚集形成疏松聚集體，經(jīng)振搖即能恢復(fù)成均勻乳狀液現(xiàn)象?！旱尉劢Y(jié)前奏。絮凝主要原因：液滴間色散相互作用力輕微振搖能恢復(fù)乳狀液原來狀態(tài)；可逆過程液滴大小保持不變，但存在著聚并危險(xiǎn)性。加速分層速度，預(yù)示著穩(wěn)定性降低。絮凝絮凝特點(diǎn)農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第42頁絮凝發(fā)生示意圖絮凝發(fā)生另一個(gè)情況是分散油珠顆粒在線性大分子上吸附橋連，從而造成顆粒下沉情況。農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第43頁添加陰離子表面活性劑添加高分子聚合物乳化劑加入增黏劑液滴周圍形成雙電層，油相液滴表面覆蓋帶電基團(tuán)，產(chǎn)生靜電排斥作用使液滴間不能聚集在體系中形成厚、牢靠吸附層，產(chǎn)生空間位阻效應(yīng)。產(chǎn)生強(qiáng)吸附條件為高分子聚合物不溶解于連續(xù)相降低油珠顆粒擴(kuò)散速度，使液滴碰撞頻率降低，改進(jìn)分散液滴絮凝。絮凝應(yīng)對策略農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第44頁聚結(jié)——液滴周圍界面膜破壞，液滴聚并成大液滴，屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定現(xiàn)象。乳狀液破乳——液滴聚結(jié)深入發(fā)展使乳狀液成為油水兩相分離聚結(jié)和破乳是不可逆過程（界面膜被破壞）

不可逆過程！聚結(jié)和破乳農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第45頁聚結(jié)發(fā)生示意圖當(dāng)不能形成良好靜電位阻和空間位阻，或外加電解質(zhì)壓迫油珠顆粒界面雙電層，破壞靜電位阻，造成油珠穩(wěn)定性變差，已分散油珠顆粒發(fā)生聚結(jié)合并而聚沉。當(dāng)所用水或原藥含鹽量較高時(shí)，常會(huì)出現(xiàn)上述情況。農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第46頁聚結(jié)應(yīng)對策略混合表面活性劑高分子聚合物提升界面黏度，增加界面彈性；對乳狀液穩(wěn)定產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，使界面膜含有較高膨脹彈性使用高分子聚合物能夠產(chǎn)生空間位阻效應(yīng)，有效阻止兩個(gè)液滴接觸和碰撞。主要有接枝與嵌段共聚物農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第47頁奧氏熟化(Ostwaldripening)定義水乳劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定分散體系，在較長時(shí)間內(nèi)能夠保持動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，但伴隨時(shí)間推移，會(huì)出現(xiàn)液滴大小和分布朝著較大液滴方向移動(dòng)現(xiàn)象，這種依靠消耗小液滴形成較大液滴過程稱為奧氏熟化。溶解度大奧氏熟化與原藥本身溶解度相關(guān)，水溶性較大原藥，易于產(chǎn)生奧氏熟化，如吡蟲啉(20℃，510mg/L)、滅蠅胺(20℃，11000mg/L)等農(nóng)藥有效成份制成水乳劑時(shí)，易發(fā)生奧氏熟化現(xiàn)象。溶解度小普通農(nóng)藥原藥在水中溶解度小于100mg/L時(shí)，則極少發(fā)生奧氏熟化，如大多數(shù)菊酯類殺蟲劑。農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第48頁奧氏熟化機(jī)理分析油珠在水中飽和溶解度與其油珠顆粒大小相關(guān)，并服從Kelvin公式：C1、c2—半徑為R1和R2小油珠溶液濃度；R′1、R′2—油珠顆粒半徑；ρ—油珠密度；γs-l—水-油界面能；M—油珠摩爾質(zhì)量農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第49頁奧氏熟化機(jī)理分析小液滴溶解度較大介質(zhì)為不飽和溶液溶解而消失大液滴溶解度較小介質(zhì)為飽和溶液大液滴增大從Kelvin公式可見：液滴愈小，飽和溶液濃度愈大，其溶解度愈大農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第50頁奧氏熟化應(yīng)對策略提升表面活性劑用量添加溶解度更低溶劑使用高分子量表面活性劑降低界面張力，使油珠粒徑分布更均勻，降低奧氏熟化驅(qū)動(dòng)力，能夠減緩?qiáng)W氏熟化有利于減緩溶解度較高油相奧氏熟化，其原理為減慢了油分子擴(kuò)散速度，而這正是奧氏熟化驅(qū)動(dòng)力。增加吸附層厚度，降低“裸露”液滴表面積，增加空間位阻，提升空間穩(wěn)定性，如嵌段或梳型接枝聚合物農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第51頁上述分層或沉降、絮凝、聚結(jié)和奧氏熟化過程，在實(shí)際上能夠同時(shí)發(fā)生或依次出現(xiàn)，這將決定于水乳劑在貯存條件下上述四種基本過程相對速度常數(shù)聚結(jié)、破乳和奧氏熟化是不可逆，熱力學(xué)不穩(wěn)定絮凝、分層和沉降是可逆，動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第52頁不合格產(chǎn)品調(diào)整策略絮凝、分層和沉降，則有調(diào)整的空間，通過以上的應(yīng)對策略進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，重新進(jìn)行加工對于聚結(jié)、破乳、奧氏熟化等不穩(wěn)定現(xiàn)象，為不可逆過程，則產(chǎn)品只能報(bào)廢但對于高含量水乳劑，因?yàn)榕浞教砑尤萘坑邢?，也無法在原有基礎(chǔ)上進(jìn)行調(diào)整，只能倒出，在后續(xù)生產(chǎn)中小批量加入不合格產(chǎn)品，進(jìn)行分批分次調(diào)整所以對于水乳劑配方研制，一定要慎重，要嚴(yán)格按照小試、中試、放大生產(chǎn)步驟進(jìn)行，才能確保水乳劑順利生產(chǎn)。農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第53頁水乳劑主要性能指標(biāo)—析水率研制階段，出現(xiàn)稍許析油所選乳化體系是可行，經(jīng)過深入優(yōu)化，能夠取得優(yōu)良水乳劑配方水乳劑中不允許析油，油相析出為不合格析油嚴(yán)重，所選乳化體系不適當(dāng)析水率(%)=(水相體積/樣品體積)×100普通要求水乳劑析水率低于5%為合格計(jì)算公式標(biāo)準(zhǔn)農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第54頁水乳劑主要性能指標(biāo)—細(xì)度定義水乳劑主要指標(biāo)之一。油珠顆粒粒徑越小，水乳劑越穩(wěn)定。測定可用激光粒徑測定儀測定或顯微鏡下測量水乳劑細(xì)度標(biāo)準(zhǔn)普通為0.1-10μm，較理想在1μm左右。細(xì)度小于1μm水乳劑穩(wěn)定性更高，但需要更多乳化劑。這也是諾普信企業(yè)提出二代水乳劑概念在乳狀液范圍內(nèi)，粒徑分布比粒徑大小對水乳劑穩(wěn)定性影響更大，粒徑分布窄、均勻，其水乳劑越穩(wěn)定。農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第55頁粘度在100mP?s

以下易分層粘度在800mP?s以上則黏稠，傾倒性較差，影響分散水乳劑主要性能指標(biāo)—黏度300~600mP?s，制劑穩(wěn)定農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第56頁預(yù)測水乳劑物理穩(wěn)定性研究方法凍融穩(wěn)定性離心法電導(dǎo)法光散射技術(shù)在水乳劑物理穩(wěn)定性中的應(yīng)用農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第57頁凍融穩(wěn)定性預(yù)測水乳劑在惡劣環(huán)境下長期貯存穩(wěn)定性和貯存期限的試驗(yàn)方法方法1：以24h為一周期，在-5℃~50℃波動(dòng)一次，每24h檢查一次。循環(huán)數(shù)在5以上認(rèn)為是合格的方法2：-15℃下貯存16h，之后于24℃貯存8h為一循環(huán)，3次循環(huán)之后外觀無明顯變化表明制劑穩(wěn)定。方法3：類似于方法1，見下圖農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第58頁-10℃~5℃下貯存24h室溫下貯存24h54℃下貯存24h方法3：凍融穩(wěn)定性循環(huán)示意圖農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第59頁分層現(xiàn)象觀察：加速觀察制劑分層或沉降4000r/min，15min制劑穩(wěn)定

3750r/min，5h（r=10cm）1年

（自然條件）不分層不分層離心法離心法能夠觀察到水乳劑分層或沉降，確定不一樣離心速度下沉降速率常數(shù)，依據(jù)離心力預(yù)計(jì)出重力，則能夠?qū)θ闋钜后w系在自然重力條件下分層或沉降做出判斷。農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第60頁電導(dǎo)法對于O/W型水乳劑，因?yàn)樗嗷A(chǔ)電導(dǎo)值很高，極難反應(yīng)出水乳劑開始破壞時(shí)改變。加熱冷卻加熱測定電導(dǎo)率改變曲線，假如改變很小，說明水乳劑穩(wěn)定農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第61頁光散射技術(shù)在水乳劑物理穩(wěn)定性中應(yīng)用TurbiscanLab分散穩(wěn)定性分析儀主要用于分析乳狀液和懸浮液穩(wěn)定性，能快速分析乳狀液、懸浮液等分散體系沉淀、乳化、絮凝、聚結(jié)、分相等不穩(wěn)定現(xiàn)象?？赏瑫r(shí)采集、檢測背散射光和透射光強(qiáng)度，利用隨機(jī)軟件可計(jì)算出粒子移動(dòng)速率、澄清層和浮油層厚度、顆粒平均粒徑以及分散體系體積濃度隨時(shí)間動(dòng)態(tài)改變等上述現(xiàn)象所發(fā)生速率，并給出試樣分散穩(wěn)定性參數(shù)SI，評價(jià)分散體系穩(wěn)定性測定參數(shù)穩(wěn)定性參數(shù)為水乳劑提供量化評價(jià)指標(biāo)量化評價(jià)指標(biāo)取得更有利于設(shè)計(jì)水乳劑正交試驗(yàn)，進(jìn)行水乳劑物理穩(wěn)定性研究。農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第62頁透射光探測器反射光探測器光散射技術(shù)原理農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第63頁農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第64頁表面活性劑與共乳化劑有效成份水乳劑結(jié)構(gòu)示意圖水乳劑配方組成農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第65頁

有效成分熔點(diǎn)<60℃溶解度<0.02%(200mg/L)水中穩(wěn)定質(zhì)量好、純度高有效成份水溶性高農(nóng)藥有效成份對乳狀液穩(wěn)定性影響很大(奧氏熟化)，不輕易加工成水乳劑同一個(gè)有效成份應(yīng)選擇固體原藥而不用液體母液，采取質(zhì)量好、純度高原藥，而不宜選擇純度較低，含雜質(zhì)多原藥不合格水乳劑再處理有著其它劑型所沒有技術(shù)障礙農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第66頁有機(jī)溶劑作用水乳劑為水基性制劑，其目標(biāo)就是降低有機(jī)溶劑用量，需要篩選溶解度大有機(jī)溶劑熔點(diǎn)較高固體原藥，必須添加有機(jī)溶劑來溶解，而液態(tài)原藥或熔點(diǎn)較低原藥則普通不用有機(jī)溶劑特點(diǎn)篩選有機(jī)溶劑與農(nóng)藥乳化劑單體有著極好互溶性，所配制油相含有閃點(diǎn)高，揮發(fā)速度慢，滲透性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。在農(nóng)藥噴灑時(shí)，使液滴更長時(shí)間滯留在植物或昆蟲體表上，延長并充分發(fā)揮農(nóng)藥藥效。高純度液體原藥也需要添加少許溶劑，確保油相均勻，以提升制劑穩(wěn)定性。農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第67頁表面活性劑表面活性劑降低界面張力，降低油滴破裂阻力形成彈性或十分穩(wěn)定高黏度界面膜離子型乳化劑形成雙電層，產(chǎn)生靜電排斥作用高聚物乳化劑產(chǎn)生空間位阻作用農(nóng)藥制劑學(xué)水乳劑專家講座第68頁共乳化劑定義共乳化劑是分子量較小極性分子，因有極性頭，在水乳劑中，易被吸附在油水界面上特點(diǎn)本身不是乳化劑，但有利于油水間界面張力降低，并能增強(qiáng)界面膜彈性，改進(jìn)乳化