抗生素專(zhuān)家講座

抗生素專(zhuān)家講座抗生素專(zhuān)家講座第1頁(yè)

抗生素應(yīng)用于臨床以來(lái)，對(duì)控制細(xì)菌性感染，保障人類(lèi)健康起到了十分重大作用。不過(guò)伴隨抗生素廣泛使用，也產(chǎn)生了一些新問(wèn)題。1、細(xì)菌耐藥性普遍增加2、過(guò)敏反應(yīng)時(shí)有發(fā)生3、因?yàn)榫菏д{(diào)引發(fā)二重感染4、各種毒性與副反應(yīng)抗生素專(zhuān)家講座第2頁(yè)

為了處理這些問(wèn)題，除了從土壤、海洋等自然環(huán)境中繼續(xù)尋找，分離更有效新抗生素外，對(duì)原有抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造來(lái)探求含有更加好臨床效果新衍生物也是一個(gè)主要方面。因?yàn)榭股鼗瘜W(xué)及生物化學(xué)進(jìn)展，對(duì)它們作用機(jī)制與構(gòu)效關(guān)系已能從分子水平上來(lái)進(jìn)行討論。所以上世紀(jì)六十年代以后，反抗生素結(jié)構(gòu)改造研究十分活躍?？股貙?zhuān)家講座第3頁(yè)抗生素結(jié)構(gòu)改造主要有以下三種方法：

(1)生物合成法在微生物發(fā)酵制取抗生素過(guò)程中，加入一些“前體”物質(zhì)來(lái)改變抗生素個(gè)別結(jié)構(gòu)。如在青霉菌發(fā)酵過(guò)程，加入不一樣乙酸衍生物，就可取得各種不一樣?；鶄?cè)鏈青霉素。

(2)化學(xué)合成法這是指由較簡(jiǎn)單有機(jī)化合物為原料，經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)反應(yīng)來(lái)合成抗生素及其衍生物。此法只限于一些結(jié)構(gòu)較簡(jiǎn)單而化學(xué)性質(zhì)又較穩(wěn)定抗生素，如氯霉素、磷霉素等。天然抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)往往比較復(fù)雜，而且不甚穩(wěn)定，要普遍采取化學(xué)合成法來(lái)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造還有一定困難?？股貙?zhuān)家講座第4頁(yè)

(3)半合成法這種方法或是以由生物合成所得天然抗生素或其類(lèi)似物為原料，用化學(xué)合成方法改造其個(gè)別結(jié)構(gòu)和制備一些新型衍生物；或是利用微生物一些酶作用，在抗生素分子中改變或引進(jìn)取代基來(lái)取得新抗生素，以這些方法制得產(chǎn)品，都稱為半合成抗生素。因在天然抗生素基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，反應(yīng)步驟少易于進(jìn)行，又不受生物合成中微生物代謝限制，故為當(dāng)前抗生素結(jié)構(gòu)改造中用得最多方法?？股貙?zhuān)家講座第5頁(yè)抗生素結(jié)構(gòu)改造目標(biāo)是尋找：

1、比原物質(zhì)活性強(qiáng)

2、抗菌譜廣

3、對(duì)耐藥菌也有效

4、化學(xué)性能穩(wěn)定

5、毒性及副作用較小

6、吸收快、血濃度高、排泄遲緩、有較長(zhǎng)藥效以及其它優(yōu)越藥理性能新化合物抗生素專(zhuān)家講座第6頁(yè)半合成青霉素抗生素專(zhuān)家講座第7頁(yè)

抗生素結(jié)構(gòu)改造及其衍生物研究，早在抗生素發(fā)展早期就已開(kāi)始，但真正決定性改變，是在1959年從發(fā)酵液中成功地分離出青霉素母核(6-APA)，并經(jīng)過(guò)6-APA酰化反應(yīng)合成了一系列新青霉素后才開(kāi)始。青霉素是最早發(fā)覺(jué)和臨床應(yīng)用得最普遍一個(gè)高效低毒抗生素。伴隨青霉素大量使用，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)重，尤其是金黃色葡萄球菌中耐藥菌株蔓延，成為臨床上一個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題。其次，臨床上廣泛使用芐青霉素（青霉素G）對(duì)酸不夠穩(wěn)定，抗菌譜不廣（只限于對(duì)革氏陽(yáng)性菌活性較高），以及輕易引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)等，均限制了它應(yīng)用?？股貙?zhuān)家講座第8頁(yè)青霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈?；负耍?-APA）兩個(gè)別結(jié)合而成母核個(gè)別含有一個(gè)噻唑環(huán)及一個(gè)

-內(nèi)酰胺環(huán)

抗生素專(zhuān)家講座第9頁(yè)打開(kāi)或改變噻唑環(huán)：依然能保留一個(gè)別活力

-內(nèi)酰胺破壞：則完全失去抗菌作用擴(kuò)充

-內(nèi)酰胺：也一樣是沒(méi)有活性

在青霉素結(jié)構(gòu)改造中，研究得最多還是側(cè)鏈酰基改變?？股貙?zhuān)家講座第10頁(yè)6-氨基青霉烷酸（6-APA)6-氨基青霉烷酸是青霉素母核，因?yàn)闆](méi)有側(cè)鏈，俗稱無(wú)側(cè)鍵青霉素。

6-氨基青霉烷酸為白色片狀六面體結(jié)晶，熔點(diǎn)208~209℃，微溶于水，難溶于有機(jī)溶劑。對(duì)酸較穩(wěn)定，易被強(qiáng)堿分解，使

-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)裂，也能被青霉素酶所破壞，但比芐青霉素（青霉素G）穩(wěn)定得多。6-氨基青霉烷酸本身抗菌活力較弱，易于?；a(chǎn)生抗菌活力較強(qiáng)各種半合成新型青霉素。

6-氨基青霉烷酸工業(yè)生產(chǎn)方法，常見(jiàn)有兩種。抗生素專(zhuān)家講座第11頁(yè)（一）青霉素?；噶呀夥ú扇∮晌⑸锂a(chǎn)生青霉素?；噶呀馓烊磺嗝顾貋?lái)大量制取6-APA。依據(jù)裂解底物不一樣，可將青霉素?；阜殖蓛纱箢?lèi)。一類(lèi)存在于霉菌、酵母菌及放線菌中，對(duì)苯氧甲基青霉素（青霉素V）裂解能力較強(qiáng)。另一類(lèi)為細(xì)菌（絕大個(gè)別為革氏陰性細(xì)菌）產(chǎn)生酶，對(duì)芐青霉素（青霉素G）裂解能力很強(qiáng)。

抗生素專(zhuān)家講座第12頁(yè)最常見(jiàn)是大腸桿菌?；?，大腸桿菌酰基酶依據(jù)反應(yīng)pH不一樣不但能水解青霉素為6-APA，也能催化相反反應(yīng)，使6-APA與適當(dāng)側(cè)鏈結(jié)合為青霉素。所以，也可用來(lái)合成新型青霉素。青霉素6-APApH8pH5大腸桿菌酰基酶抗生素專(zhuān)家講座第13頁(yè)（二）化學(xué)裂解法它工藝原理是：先將青霉素羧基轉(zhuǎn)變成酯或其它衍生物保護(hù)起來(lái)

再以氯化劑使側(cè)鏈上酰胺功效團(tuán)活化成偕氯代亞胺

然后在低溫用醇類(lèi)將偕氯代亞胺轉(zhuǎn)變成輕易水解偕亞胺醚

最終水解得6-APA或其它衍生物抗生素專(zhuān)家講座第14頁(yè)幾類(lèi)主要半合成青霉素依據(jù)抗菌譜，半合成青霉素可分為四類(lèi)：第一類(lèi)主要抗革蘭氏陽(yáng)性菌，這些青霉素通常稱為“窄譜青霉素”。第二類(lèi)是對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生青霉素酶較穩(wěn)定青霉素，稱為“青霉素酶穩(wěn)定青霉素”，它們主要用來(lái)抗耐藥菌株。第三類(lèi)是“廣譜青霉素”，它們抗菌譜既包含革氏陽(yáng)性菌，也包含一個(gè)別革氏陰性菌，但對(duì)碌膿桿菌敏感性低。第四類(lèi)是“抗綠膿桿菌青霉素”，這類(lèi)青霉素抗菌譜比第三類(lèi)更廣，并對(duì)綠膿桿菌有抑制作用?？股貙?zhuān)家講座第15頁(yè)1、窄譜青霉素這類(lèi)青霉素以苯氧烷基青霉素為主，如苯氧乙基青霉素、苯氧丙基青霉素，它們均為青霉素V（苯氧甲基青霉素）同系物。它們生物與化學(xué)性質(zhì)與青霉素V相同，主要對(duì)革氏陽(yáng)性菌作用較強(qiáng)，與天然青霉素相比并沒(méi)有突出優(yōu)點(diǎn)。

抗生素專(zhuān)家講座第16頁(yè)2、青霉素酶穩(wěn)定青霉素這類(lèi)青霉素共同特點(diǎn)是因?yàn)閭?cè)鏈酰基上空間位阻而使得分子中

-內(nèi)酰胺環(huán)不被青霉素酶所破壞，所以對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌有抑制或殺滅作用。這類(lèi)青霉素在臨床上應(yīng)用有甲氧苯青霉素。乙氧萘青霉素、苯唑青霉素，鄰氯苯唑青霉素，雙氯苯唑青霉素等?？股貙?zhuān)家講座第17頁(yè)3、廣譜青霉素這類(lèi)青霉素抗菌活性特點(diǎn)為：對(duì)革氏陽(yáng)性菌和一個(gè)別革氏陰性菌都有活性。對(duì)鏈球菌、肺炎球菌、大腸桿菌，痢疾桿菌等有效。主要有氨芐青霉素及其相關(guān)化合物，如吡呋氨芐青霉素、縮酮氨芐青霉素、羥氨芐青霉素等。氨芐青霉素是第一個(gè)用于臨床廣譜半合成青霉素?？咕秶笾屡c四環(huán)類(lèi)抗生素和氯霉素相同，但毒性和副作用較二者為低。因?yàn)榘逼S青霉素抗菌譜廣，毒性低，在膽汁中濃度高，故廣泛用于泌尿呼吸系統(tǒng)、膽道、腸道（傷寒、痢疾）等感染癥治療。氨芐青霉素是當(dāng)前半合成青霉素中產(chǎn)量最大品種。抗生素專(zhuān)家講座第18頁(yè)4、抗綠膿桿菌青霉素這類(lèi)青霉素抗菌譜更廣，對(duì)各種變形桿菌及綠膿桿菌也有很好抑制作用，主要有羧芐青霉素及其一些衍生物和類(lèi)似體。如羧芐青霉素茚滿酯、羧芐青霉素苯酯、磺芐青霉素、羧噻吩青霉素等。羧芐青霉素對(duì)綠膿桿菌和變形桿菌抗菌作用比氨芐青霉素強(qiáng)，對(duì)耐藥金葡菌無(wú)效，口服不吸收，僅用于肌注或靜注?；瘜W(xué)性質(zhì)也不穩(wěn)定，輕易脫羧變成芐青霉素。為了增加其穩(wěn)定性及改進(jìn)體內(nèi)吸收情況，研制了一些酯化衍生物，其中羧芐青霉素茚滿酯及苯酯已用于臨床。這些酯類(lèi)在體內(nèi)快速水解成原來(lái)羧芐青霉素，口服吸收良好，血尿濃度較高，多用于治療尿路感染?？股貙?zhuān)家講座第19頁(yè)半合成頭孢菌素抗生素專(zhuān)家講座第20頁(yè)

頭孢菌素也是一類(lèi)含有

-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)抗生素，最早發(fā)覺(jué)天然頭孢菌素是頭孢菌素C，因?yàn)槠涠拘缘?，又有抗青霉素耐藥金黃色葡萄球菌作用，故格外受到重視。對(duì)頭孢菌素C深入研究，發(fā)覺(jué)它抗菌活力很低，僅為芐青霉素l／200。在青霉素結(jié)構(gòu)改造啟示下，也開(kāi)展了對(duì)頭孢菌素結(jié)構(gòu)改造研究。

7-氨基頭孢霉烷酸（簡(jiǎn)稱7-ACA）是頭孢菌素母核。

抗生素專(zhuān)家講座第21頁(yè)12345678抗生素專(zhuān)家講座第22頁(yè)對(duì)頭孢菌素結(jié)構(gòu)改造，除改變7位?；鶄?cè)鏈外，因?yàn)?位乙酰氧甲基在體內(nèi)易被酶水解成3-羥甲基衍生物，使活性大大降低，因而也研究了對(duì)3位改造。所以，當(dāng)前大多數(shù)半合成頭孢菌素均為母核7-ACA中7位氨基及3位乙酰氧甲基進(jìn)行化學(xué)改造制得衍生物。許多試驗(yàn)表明，改變7位酰氨基會(huì)影響頭孢菌素抗菌譜，而改變3位取代基，則將使其抗菌活性、藥理性能以及抗菌譜擴(kuò)充等方面趨于愈加完善?？股貙?zhuān)家講座第23頁(yè)幾類(lèi)主要半合成頭孢菌素半合成頭孢菌素我國(guó)稱先鋒霉素，是一些在7-ACA7位氨基及3位乙酰氧甲基進(jìn)行化學(xué)改造制得衍生物，它們特點(diǎn)是：(1)抗菌譜較廣，對(duì)厭氣菌有高效(2)對(duì)酸及對(duì)各種細(xì)菌產(chǎn)生

-內(nèi)酰胺酶比很多半合成青霉素穩(wěn)定(3)引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)普通比青霉素類(lèi)低（約為青霉素G1／4）(4)對(duì)細(xì)菌作用機(jī)制和青霉素類(lèi)相同，也是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，故毒性也很低抗生素專(zhuān)家講座第24頁(yè)第一代頭孢菌素14種，注射劑7種，口服劑7種；第二代頭孢菌素10種，注射劑6種，口服劑4種；第三代頭孢菌素22種，注射劑14種，口服劑8種；第四代頭孢菌素……抗生素專(zhuān)家講座第25頁(yè)半合成氨基糖苷類(lèi)抗生素抗生素專(zhuān)家講座第26頁(yè)

鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素等氨基糖苷類(lèi)抗生素普通對(duì)革氏陰性菌有很好抗菌活性，不過(guò)它們毒牲及副作用也較大，耐藥菌也日益增多。氨基糖苷類(lèi)抗生素結(jié)構(gòu)改造，以卡那霉素改造研究得最多，取得了很好結(jié)果?？股貙?zhuān)家講座第27頁(yè)

卡那霉素是1957年發(fā)覺(jué)一個(gè)廣譜氨基糖苷類(lèi)抗生素，有A、B、C三種組分，其中A為主要組分，而B(niǎo)組分活性最高?？敲顾貙?duì)耐藥金黃色葡萄球菌、革蘭氏陰性菌及結(jié)核分枝桿菌有效，且毒性較低，所以，應(yīng)用范圍也較廣，普通用來(lái)治療革氏陰性菌感染。

抗生素專(zhuān)家講座第28頁(yè)卡那霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)式

R1R2卡那霉素A-NH2-OH卡那霉素B-NH2-NH2卡那霉素C-OH-NH2抗生素專(zhuān)家講座第29頁(yè)

值得注意是和前面討論

-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素結(jié)構(gòu)改造不一樣，對(duì)卡那霉素結(jié)構(gòu)改造是在研究細(xì)菌對(duì)卡那霉素耐藥機(jī)制基礎(chǔ)上進(jìn)行。對(duì)它們結(jié)構(gòu)改造，往往都從細(xì)菌耐藥機(jī)制為依據(jù)，有放矢地進(jìn)行。所以，即使半合成化合物為數(shù)不多，但有效新衍生物卻不少。抗生素專(zhuān)家講座第30頁(yè)

1965年發(fā)覺(jué)各種耐藥菌對(duì)卡那霉素及其它氨基糖苷類(lèi)抗生素失活反應(yīng)，主要是由三種不一樣類(lèi)型酶所引發(fā)：

(1)氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶

(2)氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶

(3)氨基糖苷腺苷轉(zhuǎn)移酶。這些酶能純化幾個(gè)結(jié)構(gòu)相近抗生素，它們統(tǒng)稱為氨基糖苷轉(zhuǎn)移酶。抗生素專(zhuān)家講座第31頁(yè)氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶氨基糖苷腺苷轉(zhuǎn)移酶氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶3

5

2

氨基糖苷轉(zhuǎn)移酶對(duì)卡那霉素作用部位抗生素專(zhuān)家講座第32頁(yè)

這些酶隨細(xì)菌種類(lèi)而異，其中和耐藥性關(guān)系最大是氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶。依據(jù)鈍化酶作用原理，最先考慮是保護(hù)或除去輕易被酶攻擊部位，可能會(huì)提升卡那霉素活性，擴(kuò)充抗菌譜，所以為了預(yù)防卡那霉素3

位上羥基被磷酸化而失活，合成了3-去氧卡那霉素A，結(jié)果3-去氧卡那霉素A含有卡那霉素一樣活性，并可抑制耐藥菌及綠膿桿菌。依據(jù)一樣構(gòu)想又合成了3

4

-雙去氧卡那霉素B，它抗菌活性與卡那霉素B相比，對(duì)耐藥大腸桿菌提升了16~32倍，對(duì)綠膿桿菌活性提升了8~32倍?？股貙?zhuān)家講座第33頁(yè)

卡那霉素結(jié)構(gòu)改造另一路徑借助于丁酰苷菌素化學(xué)結(jié)構(gòu)啟發(fā)。丁酰苷菌素是1971年發(fā)覺(jué)一個(gè)氨基糖苷類(lèi)抗生素，有A、B兩種成份，其中丁酰苷菌素B活性較高，它化學(xué)結(jié)構(gòu)和核糖霉素很相同，僅在2-脫氧鏈霉胺個(gè)別多一個(gè)4-氨基-2-羥基丁酸（簡(jiǎn)稱AHB）側(cè)鏈。丁酰苷菌素B抗菌作用不但含有廣譜性和對(duì)綠膿桿菌有效，而且對(duì)核糖霉素耐藥菌也有很高活性，由此可見(jiàn)，丁酰苷菌素側(cè)鏈AHB基團(tuán)存在和抗綠膿桿菌及對(duì)一些耐藥菌作用有親密關(guān)系?？股貙?zhuān)家講座第34頁(yè)R1R2R3丁腺苷菌素A-OH-H-CO-CHOH-CH2-CH2NH2(AHB)丁腺苷菌素B-H-OH-CO-CHOH-CH2-CH2NH2(AHB)核糖霉素-H-OH-H-CO-CHOH-CH2-CH2NH2抗生素專(zhuān)家講座第35頁(yè)

將AHB側(cè)鏈連接到卡那霉素，制得丁胺卡那霉素。

丁胺卡那霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)圖抗生素專(zhuān)家講座第36頁(yè)

丁胺卡那霉素抗菌活性比卡那霉素A強(qiáng)，不但對(duì)綠膿桿菌有高效，并對(duì)大多數(shù)氨基糖苷轉(zhuǎn)移酶有很好穩(wěn)定性。故對(duì)卡那霉素、慶大霉素等耐藥菌都有效，是一個(gè)很好半合成卡那霉素?？股貙?zhuān)家講座第37頁(yè)四、抗生素作用機(jī)制抗生素專(zhuān)家講座第38頁(yè)

上世紀(jì)五十年代以來(lái)，伴隨分子生物學(xué)快速發(fā)展，抗生素作用機(jī)制研究已深入到分子水平，一些主要抗生素作用機(jī)制基礎(chǔ)得到說(shuō)明?？股貙?zhuān)家講座第39頁(yè)

依據(jù)抗生素對(duì)細(xì)胞不一樣結(jié)構(gòu)或不一樣成份作用，可將抗生素作用機(jī)制分為：1、影響細(xì)胞壁合成2、影響細(xì)胞膜功效3、抑制核酸生物合成4、抑制蛋白質(zhì)生物合成抗生素專(zhuān)家講座第40頁(yè)（一）影響細(xì)胞壁生成抗生素

1、肽聚糖前體合成葡萄糖葡萄糖-6-磷酸果糖-6-磷酸葡萄糖胺-6-磷酸N-乙酰葡萄糖胺-6-磷酸ATPADP谷氨酸谷氨酰胺ATPADP+PiNH3乙酰CoACoA抗生素專(zhuān)家講座第41頁(yè)N-乙酰葡萄糖胺-6-磷酸N-乙酰葡萄糖胺-1-磷酸UDP-N-乙酰葡萄糖胺（UDP-NAG）UDP-N-乙酰葡萄糖胺+磷酸烯醇式丙酮酸UDP-N-乙酰胞壁酸UDP-N-乙酰葡萄糖胺-磷酸烯醇丙酮酸UTPPPi丙酮酸-UDP-N-乙酰葡萄糖胺移位酶還原酶抗生素專(zhuān)家講座第42頁(yè)磷霉素磷酸烯醇式丙酮酸抗生素專(zhuān)家講座第43頁(yè)UDP-N-乙酰胞壁酸依次連接L-丙氨酸

D-谷氨酸

L-賴氨酸

2D-丙氨酸UDP-N-乙酰胞壁酸-五肽（UDP-NAMA-五肽）抗生素專(zhuān)家講座第44頁(yè)D-環(huán)絲氨酸D-丙氨酸抗生素專(zhuān)家講座第45頁(yè)2、線性肽聚糖鏈形成轉(zhuǎn)移至細(xì)胞生長(zhǎng)點(diǎn)，肽聚糖延長(zhǎng)一個(gè)二糖單位，釋放出P-P-C55-脂UMPUDP-NAGUDP-NAMA-五肽+P-C55-脂

（聚異戊烯醇磷酸脂）NAMA-五肽-P-P-C55-脂NAG-NAMA-五肽-P-P-C55-脂UDP抗生素專(zhuān)家講座第46頁(yè)

桿菌肽可與P-P-C55-脂結(jié)合，使P-P-C55-脂不能脫磷酸再生為P-C55-脂?？股貙?zhuān)家講座第47頁(yè)-NAG-NAMA-L-AlaD-GluL-Lys---(GLY)5---D-AlaD-Ala-NAG-NAMA-L-AlaD-GluL-LysD-AlaD-AlaD-Glu-NAG-NAMA-L-AlaL-Lys—(GLY)5—D-Ala-NAG-NAMA-L-AlaD-GluL-LysD-Ala+2D-Ala+轉(zhuǎn)肽酶3、肽聚糖交鏈抗生素專(zhuān)家講座第48頁(yè)青霉素作用是抑制轉(zhuǎn)肽反應(yīng)轉(zhuǎn)肽酶與一條肽聚糖鏈上五肽第四個(gè)氨基酸即D-丙氨酸結(jié)合，同時(shí)使第五個(gè)氨基酸（亦為D-丙氨酸）從肽鏈上脫離，然后與另一條肽聚糖鏈上肽鏈末端甘氨酸連接，釋出轉(zhuǎn)肽酶。青霉素和頭孢菌素競(jìng)爭(zhēng)性地與轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合，使酶不能與肽聚糖鏈上D-丙氨酸結(jié)合，因而使肽聚糖鏈之間交聯(lián)停頓?？股貙?zhuān)家講座第49頁(yè)青霉素D-丙氨酰-D-丙氨酸抗生素專(zhuān)家講座第50頁(yè)（二）影響細(xì)胞膜功效抗生素

有些抗生素以影響細(xì)菌細(xì)胞膜功效而產(chǎn)生抗菌作用，如屬于多肽類(lèi)抗生素多粘菌素B及E、短桿菌素S等，屬于多烯類(lèi)抗生素兩性霉素B、制霉菌素等影響真菌細(xì)胞膜功效?？股貙?zhuān)家講座第51頁(yè)

多粘菌素可與細(xì)菌細(xì)胞膜緊密而持久地結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞膜損壞，功效改變。這種結(jié)合是與多粘菌素分子結(jié)構(gòu)相關(guān)，多粘菌素中脂肪酸側(cè)鏈穿過(guò)細(xì)胞膜極性區(qū)進(jìn)入脂質(zhì)非極性區(qū)，多粘菌素分子中多肽環(huán)不進(jìn)入脂質(zhì)內(nèi)。

抗生素專(zhuān)家講座第52頁(yè)這種結(jié)合造成細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功效改變，從而破壞了細(xì)菌細(xì)胞正常代謝?？股貙?zhuān)家講座第53頁(yè)

影響真菌細(xì)胞膜功效抗生素主要為多烯族抗生素，如兩性霉素B、制霉菌素，前者為七烯類(lèi)抗生素，后者為四烯類(lèi)抗生素。這些抗生素都有抗真菌作用，多烯族抗生素能夠與細(xì)胞膜固醇類(lèi)成份結(jié)合，改變細(xì)胞膜功效。真菌和哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜中均含有固醇，而細(xì)菌細(xì)胞膜中則不含固醇，多烯族抗生素與真菌細(xì)胞膜固醇結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞膜透性改變，使細(xì)胞內(nèi)容物漏出，造成病菌死亡，而對(duì)細(xì)菌無(wú)抗菌作用?？股貙?zhuān)家講座第54頁(yè)*兩性霉素B（多烯大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素）O

膽固醇抗生素專(zhuān)家講座第55頁(yè)（三）抑制核酸生物合成抗生素

影響DNA模板功效抗生素

DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄均以DNA為模板，許多抗生索能夠影響DNA模板功效而產(chǎn)生抗菌或抗癌作用，這些抗生素有是直接與DNA形成復(fù)合物，有是破壞DNA結(jié)構(gòu)?？股貙?zhuān)家講座第56頁(yè)絲裂霉素C

絲裂霉素C是一個(gè)抗腫瘤抗生素，也有抗菌作用，臨床上用于治療白血病、肉瘤等。絲裂霉素C在不抑制RNA和蛋白質(zhì)生物合成濃度即可抑制DNA合成，故認(rèn)為此抗生素是DNA合成一個(gè)選擇性抑制劑。絲裂霉素C本身并無(wú)活性，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)還原成為有活性衍生物，這種有活性衍生物含有與烷化劑相同作用，可使DNA分子中鳥(niǎo)嘌呤或胞嘧啶發(fā)生烷化。另外，絲裂霉素C還可引發(fā)DNA解聚，這可能是因?yàn)榇朔N抗生素增強(qiáng)DNA降解酶活性所致?？股貙?zhuān)家講座第57頁(yè)博來(lái)霉素博來(lái)霉素中有16種組分，其中以博來(lái)霉素A2、B2為主要組分。博來(lái)霉素有抗菌和抗癌作用，對(duì)人類(lèi)鱗狀細(xì)胞癌和何杰金氏病有效。博來(lái)霉素對(duì)DNA作用主要是引發(fā)DNA單鏈斷裂，亦即可使DNA一條鏈上脫氧核糖和磷酸連接個(gè)別斷裂，形成缺口，但對(duì)rRNA和tRNA則無(wú)此種作用，故對(duì)DNA作用是特異。另外，博來(lái)霉素還抑制DNA連接酶和DNA聚合酶活性，干擾DNA復(fù)制?？股貙?zhuān)家講座第58頁(yè)柔紅霉素柔紅霉素是一個(gè)含有抗腫瘤作用和一定抗菌作用抗生素，臨床用于治療各種類(lèi)型急性白血病。柔紅霉素作用機(jī)理是：與DNA結(jié)合而抑制DNA和RNA合成，同時(shí)尚可抑制DNA指導(dǎo)RNA聚合酶活性。柔紅霉素以其分子嵌入DNA雙螺旋堿基對(duì)之間，象一個(gè)堿基對(duì)一樣，在DNA分子中占據(jù)相同空間，因而使嵌入部位雙螺旋發(fā)生彎曲，DNA立體化學(xué)構(gòu)型改變，造成立體障礙，破壞DNA模板功效，抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄?？股貙?zhuān)家講座第59頁(yè)抑制RNA合成抗生素有些抗生素可直接作用于RNA聚合酶，抑制RNA合成。利福霉素為一組抗生素，其中利福霉素B比較穩(wěn)定。利福平是利福霉素B半合成衍生物。這些抗生素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌都有較強(qiáng)抗菌作用，臨床主要用于治療結(jié)核病，也可治療其它細(xì)菌感染性疾病。利福霉素和利福平對(duì)原核細(xì)胞RNA合成有選擇性抑制作用，低濃度即可抑制細(xì)菌RNA聚合酶，但高濃度對(duì)DNA聚合酶幾乎無(wú)作用，而且抑制真核細(xì)胞RNA聚合酶濃度比抑制原核細(xì)胞此種酶濃度大100~10000倍，故對(duì)動(dòng)物RNA合成影響較小?？股貙?zhuān)家講座第60頁(yè)

利福霉素和利福平特異地抑制RNA合成起始步驟，這些抗生素與RNA聚合酶

亞單位結(jié)合，形成穩(wěn)定復(fù)合物，使三磷酸嘌呤核苷不能結(jié)合于DNA上，從而抑制RNA合成過(guò)程中第一個(gè)磷酸二酯鍵形成。不過(guò)，它們并不影響RNA聚合酶與DNA模板結(jié)合和RNA鏈延長(zhǎng)，故對(duì)RNA合成起始抑制作用有高度選擇性?？股貙?zhuān)家講座第61頁(yè)（四）抑制蛋白質(zhì)合成