免疫學(xué)免疫耐受

免疫學(xué)免疫耐受免疫學(xué)免疫耐受第1頁(yè)

免疫耐受（Immunologicaltolerance）：機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后，針對(duì)該抗原特異性無(wú)應(yīng)答現(xiàn)象。

免疫缺點(diǎn)（Immunodeficiency）：非特異性低應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答狀態(tài)。

耐受原---引發(fā)免疫耐受抗原。本身組織抗原

天然誘導(dǎo)耐受；非本身抗原(如細(xì)菌、病毒、毒素、異種個(gè)體組織抗原等)

免疫原特異性免疫應(yīng)答耐受原無(wú)特異性免疫應(yīng)答免疫學(xué)免疫耐受第2頁(yè)

第二節(jié)免疫耐受形成機(jī)制一.固有性免疫耐受---兩種機(jī)制：

A.吞噬細(xì)胞缺乏識(shí)別本身抗原受體；

B.NK細(xì)胞存在抑制性受體。(一)吞噬細(xì)胞對(duì)本身抗原耐受吞噬細(xì)胞(甘露糖受體）

識(shí)別微生物(甘露糖)

殺死微生物；

不識(shí)別正常細(xì)胞（無(wú)對(duì)應(yīng)甘露糖或被遮蓋）

不殺傷正常細(xì)胞。殺傷異常細(xì)胞：

A.紅細(xì)胞衰老死亡

唾液酸結(jié)構(gòu)消失

暴露

N-已酰葡糖胺被吞噬細(xì)胞識(shí)別吞噬；

B.理化原因(如射線、藥品等)

細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變

被吞噬細(xì)胞識(shí)別,損傷變性本身細(xì)胞。免疫學(xué)免疫耐受第3頁(yè)(二)NK細(xì)胞對(duì)本身抗原耐受

--存在KAR和KIR,只殺傷病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，不殺傷正常細(xì)胞。病毒感染細(xì)胞

KIR識(shí)別分子(如MHC-I類(lèi)分子)表示

抑制性信號(hào)不足

被NK細(xì)胞殺傷。

NK細(xì)胞KIR表示

本身免疫病。

免疫學(xué)免疫耐受第4頁(yè)免疫學(xué)免疫耐受第5頁(yè)

二.中樞免疫耐受中樞免疫器官(胸腺和骨髓)內(nèi)，發(fā)育中還未成熟T、B淋巴細(xì)胞，識(shí)別本身抗原細(xì)胞克隆被去除而形成本身耐受。

A.胸腺內(nèi)發(fā)育中T細(xì)胞

陽(yáng)性選擇和陰性選擇

識(shí)別本身抗原未成熟T細(xì)胞凋亡。

B.骨髓內(nèi)發(fā)育中B細(xì)胞(表示mIgM未成熟B細(xì)胞)

陰性選擇

識(shí)別本身抗原未成熟B細(xì)胞克隆消除或處于無(wú)反應(yīng)性(anergy)狀態(tài)。免疫學(xué)免疫耐受第6頁(yè)三.外周免疫耐受在外周免疫器官，成熟T和B淋巴細(xì)胞碰到自身或外源性抗原形成耐受。產(chǎn)生機(jī)制可歸納為六個(gè)方面：

1.克隆無(wú)反應(yīng)性造成耐受；

2.活化誘導(dǎo)細(xì)胞死亡造成耐受；

3.克隆忽略造成耐受；

4.免疫調(diào)整細(xì)胞所致耐受；

5.獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)致耐受作用；

6.新學(xué)說(shuō)---危險(xiǎn)模式假說(shuō)提出。免疫學(xué)免疫耐受第7頁(yè)1.克隆無(wú)反應(yīng)性（clonalanergy）造成耐受指在一些情況下，T、B細(xì)胞即使仍有與抗原反應(yīng)TCR或mIg表示，但對(duì)該抗原呈功效上無(wú)應(yīng)答或低應(yīng)答狀態(tài)。（1）成熟T細(xì)胞

活化信號(hào)(兩種)之一缺乏

T細(xì)胞不活化，處于無(wú)反應(yīng)狀態(tài)。

A.本身組織(外周)抗原濃度低

刺激信號(hào)弱

T細(xì)胞不活化；

B.APC表示協(xié)同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)異常

提供第二信號(hào)不足；

C.活化T細(xì)胞(本身反應(yīng)性)表示CTLA-4

與B7分子結(jié)合

抑制性信號(hào)

T細(xì)胞不活化。免疫學(xué)免疫耐受第8頁(yè)免疫學(xué)免疫耐受第9頁(yè)T細(xì)胞克隆無(wú)能

免疫學(xué)免疫耐受第10頁(yè)（2）成熟B細(xì)胞

缺乏刺激信號(hào)

處于無(wú)反應(yīng)狀態(tài)。本身反應(yīng)性T細(xì)胞被去除或無(wú)功效

無(wú)第二信號(hào)刺激B細(xì)胞

B細(xì)胞活化抑制。免疫學(xué)免疫耐受第11頁(yè)免疫學(xué)免疫耐受第12頁(yè)

B細(xì)胞克隆無(wú)能免疫學(xué)免疫耐受第13頁(yè)2.活化誘導(dǎo)細(xì)胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD）造成耐受

FasL(本身反應(yīng)性T細(xì)胞)+Fas(本身反應(yīng)性B細(xì)胞)

開(kāi)啟AICD

針對(duì)本身抗原細(xì)胞消除。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)：假如Fas基因和FasL基因發(fā)生突變,引發(fā)本身免疫病。

3.克隆忽略（clonalignorance）造成耐受

“隱蔽抗原”（如甲狀腺球蛋白、髓磷脂堿性蛋白、晶體、精子等）

不與免疫細(xì)胞接觸

逃防止疫系統(tǒng)作用。免疫學(xué)免疫耐受第14頁(yè)免疫學(xué)免疫耐受第15頁(yè)4.免疫調(diào)整細(xì)胞所致耐受調(diào)整性T細(xì)胞

分泌TGF-β、IL-10、IL-4等抑制性細(xì)胞因子

抑制Th和CTL、B淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答，維持本身耐受。免疫學(xué)免疫耐受第16頁(yè)5.獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)致耐受作用可能機(jī)制為：①獨(dú)特型抗原決定簇(B細(xì)胞)+抗獨(dú)特型抗體

B細(xì)胞膜被破壞或抗體產(chǎn)生受抑制；②獨(dú)特型抗原決定簇(T細(xì)胞)+抗獨(dú)特型抗體

T細(xì)胞活化受抑制。免疫學(xué)免疫耐受第17頁(yè)6.新學(xué)說(shuō)---危險(xiǎn)模式(dangermodel)假說(shuō)

認(rèn)為機(jī)體免疫系統(tǒng)并不能區(qū)分“自己”和“非己”，只區(qū)分危險(xiǎn)信號(hào)。危險(xiǎn)信號(hào)起源：損傷、異常死亡細(xì)胞；微生物產(chǎn)物。預(yù)存型：如甘露糖和線粒體；誘導(dǎo)型：如熱休克蛋白。機(jī)制：

危險(xiǎn)信號(hào)活化APC

活化T細(xì)胞

引起免疫應(yīng)答；無(wú)危險(xiǎn)信號(hào)

APC未活化

T細(xì)胞耐受。

免疫學(xué)免疫耐受第18頁(yè)免疫學(xué)免疫耐受第19頁(yè)第三節(jié)人工誘導(dǎo)免疫耐受形成一.人工誘導(dǎo)免疫耐受形成意義

1.用于本身免疫病治療：

A.髓磷脂堿性蛋白(MBP,口服)

小鼠

治療試驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）；

B.胰島素

治療非肥胖性糖尿?。∟OD）。

2.用于超敏反應(yīng)性疾病治療：脫敏療法治療I型超敏反應(yīng)。

3.器官移植預(yù)防與治療：?jiǎn)误w抗原或免疫抑制劑（靜脈）

受者(移植前)

對(duì)移植物耐受(一定程度)。

免疫學(xué)免疫耐受第20頁(yè)免疫學(xué)免疫耐受第21頁(yè)二.人工誘導(dǎo)免疫耐受形成條件(一)抗原方面

1.抗原性質(zhì)

(1)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、分子小、親緣關(guān)系近

易誘發(fā)免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。

(2)表位不一樣雞卵溶菌酶(天然,含N端表位)

誘導(dǎo)Ts細(xì)胞活化

致免疫耐受；雞卵溶菌酶（去除N端3個(gè)氨基酸）

誘導(dǎo)Th

細(xì)胞活化

輔助B細(xì)胞產(chǎn)生Ab。

2.抗原劑量

小劑量TD-AgT細(xì)胞耐受大劑量TD-Ag和TI-AgT細(xì)胞和B細(xì)胞耐受免疫學(xué)免疫耐受第22頁(yè)免疫學(xué)免疫耐受第23頁(yè)

表12-1低帶耐受和高帶耐受主要特征低帶耐受高帶耐受誘生抗原小劑量TD抗原大劑量TD或TI抗原參加細(xì)胞T細(xì)胞T和B細(xì)胞產(chǎn)生速度快，1天慢，8～15天連續(xù)時(shí)間長(zhǎng),120～135天短，40～50天免疫學(xué)免疫耐受第24頁(yè)免疫學(xué)免疫耐受第25頁(yè)3.抗原注射路徑誘導(dǎo)耐受:經(jīng)鼻內(nèi)、口服、靜脈注射>腹腔注射>皮下及肌肉注射。

4.抗原在體內(nèi)連續(xù)時(shí)間抗原連續(xù)刺激

免疫耐受；抗原消失

免疫耐受逐步消退。

5.不添加佐劑

抗原不加佐劑易致耐受，添加佐劑則易誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。免疫學(xué)免疫耐受第26頁(yè)（二）機(jī)體方面原因

1.免疫系統(tǒng)成熟程度抗原

胚胎期或新生期

易誘導(dǎo)免疫耐受；抗原

成年期

不易誘導(dǎo)免疫耐受。

2.動(dòng)物種屬和品系不一樣種屬：大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受；家兔、有蹄類(lèi)和靈長(zhǎng)類(lèi)：胚胎期可誘導(dǎo)免疫耐受。同一個(gè)屬不一樣品系：

HGG(0.1mg)

C57BL/6小鼠

產(chǎn)生耐受性；

HGG(1.0mg)

A/J小鼠

產(chǎn)生耐受性；

HGG(10mg)

BALB/c小鼠

產(chǎn)生耐受性。免疫學(xué)免疫耐受第27頁(yè)3.免疫抑制辦法主要有：①亞致死量X線全身照射，殺滅絕大多數(shù)淋巴細(xì)胞；②胸導(dǎo)管引流，除去循環(huán)中淋巴細(xì)胞；③用抗淋巴細(xì)胞單克隆抗體破壞對(duì)應(yīng)淋巴細(xì)胞；④應(yīng)用大劑量免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢酶素A或FK506)，抑制免疫反答。免疫學(xué)免疫耐受第28頁(yè)（三）新方法應(yīng)用

---使用第二信號(hào)阻斷劑

●CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白

與B7結(jié)合

阻斷B7-CD28結(jié)合；

●抗CD40L

與CD40L結(jié)合

阻斷CD40-CD40L

結(jié)合；

●異體胰島

注入糖尿病大鼠胸腺內(nèi)

血糖恢復(fù)正常,再移植胰島于腎包膜下不被排斥。免疫學(xué)免疫耐受第29頁(yè)第四節(jié)人工終止耐受意義：治療一些臨床疾病,如腫瘤、慢性感染性疾病等。舉例：理化或生物原因

耐受原結(jié)構(gòu)改變；交叉抗原

與耐受原結(jié)構(gòu)類(lèi)似。免疫學(xué)免疫耐受第30頁(yè)本章提要

免疫耐受是免疫應(yīng)答一個(gè)特殊形式。機(jī)體可產(chǎn)生對(duì)本身抗原和外來(lái)抗原耐受。本身免疫耐受形成能夠經(jīng)過(guò)中樞和外周機(jī)制實(shí)現(xiàn)。中樞耐受主要是經(jīng)過(guò)胸腺中發(fā)生陰性和陽(yáng)性選擇來(lái)完成；外周耐受能夠經(jīng)過(guò)克隆無(wú)反應(yīng)性、克隆忽略、活化誘導(dǎo)細(xì)胞死亡、免疫調(diào)整細(xì)胞作用及獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)