抗菌藥物應用新觀念和新進展專家講座

抗菌藥品應用新觀念及新進展抗菌藥物應用新觀念和新進展第1頁濫用抗菌藥品表現(xiàn)種種：資料西方發(fā)達國家醫(yī)院抗菌藥品使用率為30%，美國是20%、英國是22%，我國要求為50％以下。不過：我國醫(yī)院抗菌藥品使用率，1997年中國藥學會統(tǒng)計是：三級醫(yī)院70%；二級醫(yī)院80%；一級醫(yī)院90%?？咕幬飸眯掠^念和新進展第2頁濫用抗菌藥品表現(xiàn)種種：資料

WHO統(tǒng)計結(jié)果表明，中國有二分之一兒童一旦出現(xiàn)咳嗽、流鼻涕癥狀，就使用抗生素進行治療。就整個國家來說，有50%人生病時使用抗生素。全國兒科哮喘協(xié)作組于1998-1999年對全國83萬名0-13歲兒童支氣管哮喘患病情況調(diào)查顯示，94%以上哮喘兒童應用抗菌藥品治療。其中除部分哮喘患者合并感染為必須用藥外，多數(shù)為盲用或濫用?？咕幬飸眯掠^念和新進展第3頁濫用抗菌藥品表現(xiàn)種種：資料國內(nèi)每年有20萬人死于藥品不良反應其中40％死于抗生素濫用抗菌藥物應用新觀念和新進展第4頁抗菌藥品濫用最主要領(lǐng)域內(nèi)科抗菌藥品使用無指征預防使用：病毒性感染，無細菌感染征象預防用藥，化、放療病人常規(guī)預防，免疫功效受損患者常規(guī)預防超廣譜抗菌藥品及不合理聯(lián)適用藥外科抗菌藥品使用（未執(zhí)行圍術(shù)期用藥）手術(shù)前常規(guī)預防用藥手術(shù)后使用率幾達100%，且長久預防用藥為主圍術(shù)期使用廣譜抗菌藥品抗菌藥物應用新觀念和新進展第5頁濫用抗菌藥品后果：上海統(tǒng)計醫(yī)院院內(nèi)感染中,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）發(fā)生率,70年代為5%,80年代為24%,90年代為60%。在MRSA中：90％—100％對青霉素耐藥對氨基苷類和喹諾酮類耐藥到達90％以上對四環(huán)素耐藥率達90～100%；對氯霉素耐藥率達50～80%；對頭孢噻吩耐藥率為24～44%。醫(yī)院感染問題越趨嚴重，而更嚴重是醫(yī)院感染造成嚴重后果。抗菌藥物應用新觀念和新進展第6頁抗感染治療選擇是

臨床上最困難用藥決議要不要進行抗感染治療？（是感染性疾病嗎）用那一類抗感染藥品？（是細菌、真菌或其它病原體感染）用哪一個抗菌藥品？（是什么細菌引發(fā)感染）細菌對所選藥品敏感嗎？（近期當?shù)啬退幮员O(jiān)測結(jié)果怎樣）用藥劑量足夠嗎？天天一次還是分次給藥？（藥品PK/PD）靜脈用藥還是口服治療？（藥品生物利用度）藥品能到達感染部位如肺膿腫內(nèi)部嗎？（藥品組織濃度）藥品作用夠強大嗎？（殺菌或抑菌，要聯(lián)適用藥嗎）病人身體情況能承受這種藥品嗎？（肝腎功效等副作用）沒有更廉價但效果仍良好藥品？（藥品經(jīng)濟學分析）用1周就停藥感染會復發(fā)嗎？（用藥療程問題）會引發(fā)二重感染嗎？（對正常菌群影響）會出現(xiàn)耐藥菌嗎？（防細菌耐藥突變濃度）…………抗菌藥物應用新觀念和新進展第7頁優(yōu)化抗菌治療概念年OwensRC等主編和出版《抗生素優(yōu)化：臨床實踐概念和策略》，同年4月《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表書評，給予推薦，標志著抗菌藥品優(yōu)化治療理論和實踐階段性結(jié)果并得到公認。定義：“到達最正確療效而選擇性耐藥壓力最小抗菌藥品治療”抗菌藥物應用新觀念和新進展第8頁優(yōu)化抗菌治療優(yōu)點與“合理應用抗菌藥品”比較不但療效好，而且要求能夠預防耐藥和更加好藥品經(jīng)濟學效果。與“抗菌藥品監(jiān)管”比較將控制抗菌藥品應用及將藥品用得更加好統(tǒng)一起來，更全方面，更平衡?？咕幬飸眯掠^念和新進展第9頁細菌人體RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素抗菌藥品與其它藥品不一樣之處于于其作用靶點不是人體組織器官，而是致病菌，藥品-人體-致病菌是確定抗菌藥品給藥方案三要素，藥代動力學(PK)與藥效動力學（PD）是決定三要素相互關(guān)系主要依據(jù)。過去對PK與PD多是分割對待，近年來國外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學者關(guān)注，抗菌藥品PK／PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案主要依據(jù)。抗菌藥物應用新觀念和新進展第10頁理論基礎---PK/PD*PK—研究機體對藥品作用*PD—研究藥品對機體作用,劑量對藥品影響,藥品對臨床疾病效果 *PK/PD將劑量—時間—濃度—效應關(guān)系聯(lián)絡在一起研究抗菌藥物應用新觀念和新進展第11頁依據(jù)PK/PD參數(shù)特點將抗菌分為三大類3時間依賴殺菌劑2濃度依賴性藥品1時間依賴性且PAE較長抗菌藥物應用新觀念和新進展第12頁PK/PD參數(shù)與臨床療效關(guān)系*時間依賴殺菌劑*β-內(nèi)酰胺類.克林和大環(huán).四環(huán).鏈.萬古*在MIC4-5倍時,殺菌率即處于飽和*殺菌作用依賴于接觸時間*T>MIC是與療效相關(guān)主要參數(shù)抗菌藥物應用新觀念和新進展第13頁抗菌藥合理應用藥效學考慮

時間依賴型抗菌藥品T>MIC%=T>MIC給藥間隔T>MIC給藥間隔時間濃度*T>MIC：血藥濃度超出MIC維持時間*T>MIC%：血濃度超出MIC時間與給藥間隔比值抗菌藥物應用新觀念和新進展第14頁抗菌藥合理應用藥效學考慮

時間依賴型抗菌藥品*-內(nèi)酰胺類*血藥濃度高于MIC時間是最主要參數(shù)*給藥間期并不需要都超出MIC*T>MIC%>30-40%起效*T>MIC%>40-50%確保有效細菌去除抗菌藥物應用新觀念和新進展第15頁臨床合理給藥間隔*T1/2大于2β-內(nèi)酰胺1-2g,T>MIC達12小時有頭孢替坦,頭孢尼西,24小時有頭孢曲松*T1/2為1-2h氨曲南,頭孢唑類需每日屢次給藥*碳青霉素烯：亞胺培南,美羅培南對繁殖和靜止期細菌有強大殺菌活性,又有較長PAE,可適當延長給藥間隔抗菌藥物應用新觀念和新進展第16頁PK/PD參數(shù)與臨床療效關(guān)系*濃度依賴殺菌藥品*有連續(xù)后效應*氨基糖苷類.喹諾酮類.甲硝唑*投藥目標到達最大藥品接觸,藥品濃度越高殺菌率及殺菌范圍也越大*24小時AUC/MIC.峰濃度/MIC是療效相關(guān)主要參數(shù)抗菌藥物應用新觀念和新進展第17頁濃度依賴性藥品及評價參數(shù)主要評價參數(shù)：AUC0-24/MIC (AUIC)Cmax/MIC血濃度MICCmaxAUC（effect）AUC0~24Cmax/MIcAUC/MIC抗菌藥物應用新觀念和新進展第18頁臨床合理給藥間隔氨基糖苷類日劑量單次給藥：提升抗菌活性氨基糖苷類屬濃度依賴型抗生素，其Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)在日劑量不變情況下,單次給藥可取得比屢次給藥更高Cmax,使Cmax/MIC值增大，顯著提升抗菌活性和臨床療但注意Cmax不得超出最低毒性劑量抗菌藥物應用新觀念和新進展第19頁臨床合理給藥間隔喹諾酮類

喹諾酮類屬濃度依賴性抗菌藥,評價療效主要參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC,給藥間隔可參考Cmax/MIC,AUC/MIC,T1/2β和PAE

抗菌藥物應用新觀念和新進展第20頁時間依賴性且抗菌作用時間PAE較長抗菌藥品*阿奇霉素等新一代大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等*頭孢曲松T1/28h,所以在臨床設計給藥方案時,是非常主要依據(jù)抗菌藥物應用新觀念和新進展第21頁衡量各種各抗菌藥品PK/PD指標血中濃度時間MIC氨基糖苷類安全性月刊薬事.5vol.45№8森田邦彥（慶応大）

TimeaboveMICβ內(nèi)酰胺類,大環(huán)內(nèi)脂類,糖肽類治療效果

谷濃度AUC/MIC喹喏酮類治療效果峰值氨基糖苷類治療效果抗菌藥物應用新觀念和新進展第22頁優(yōu)化抗菌治療策略抗菌藥物應用新觀念和新進展第23頁舊觀念新觀念初始選取青霉素正確初始治療，然后降階梯治療小劑量→高性價比重拳猛擊低劑量=更少副反應低給藥劑量→耐藥長療程≥2周極少超出7天惡化痊愈臨床用藥觀念抗菌藥物應用新觀念和新進展第24頁優(yōu)化抗菌治療策略能夠借鑒和研究策略抗菌藥品干預1234轉(zhuǎn)換治療循環(huán)治療降階梯策略5短程治療抗菌藥物應用新觀念和新進展第25頁治療反應分組臨床有效組：轉(zhuǎn)為口服、出院缺乏臨床反應：需在治療3d才能判斷臨床惡化組：最早可發(fā)生在24～48h內(nèi)處理標準2組和3組病人需重新評定起初治療和深入完善診療標準上72h不更換抗生素，除非有明確臨床惡化證據(jù)和細菌學依據(jù)轉(zhuǎn)換治療—療效評定抗菌藥物應用新觀念和新進展第26頁轉(zhuǎn)換治療

靜脈→口服降級治療—血清濃度降低

β內(nèi)酰胺類，如頭孢呋辛酯片(空腹36%，餐后52%)序貫治療—血清濃度不變氟喹諾酮類，如左氧氟沙星片99%、莫西沙星片91%優(yōu)點：節(jié)約費用

確保療效降低醫(yī)院感染早日回歸家庭和社會抗菌藥物應用新觀念和新進展第27頁口服吸收達60%-90%藥品多西環(huán)素、米諾環(huán)素、利福平、克林霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定、阿莫西林、甲硝唑、左氧氟沙星、氟康唑抗菌藥物應用新觀念和新進展第28頁循環(huán)治療年法國報道，Pellegrin大學醫(yī)院自1996年起7年內(nèi)在呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP)治療中實施循環(huán)用藥：早發(fā)性VAP(＜7d)：按阿莫西林克拉維酸、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢吡羅次序每個月輪換；晚發(fā)性VAP(＞7d)：按頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南、替卡西林克拉維酸、頭孢他啶次序每個月輪換；結(jié)果表明VAP發(fā)生率從23％降至16.3％(P=0.002)，晚發(fā)性VAP患者G-桿菌反抗生素尤其是對哌拉西林/他唑巴坦和頭孢吡肟敏感性改進?？咕幬飸眯掠^念和新進展第29頁抗生素替換應注意問題（多數(shù)學者觀點）●抗生素替換有利于遏制一定環(huán)境內(nèi)已經(jīng)存在G-桿菌某種嚴重耐藥問題，并可能提升初始經(jīng)驗性治療成功率●準確掌握對原來用藥耐藥機制是替換取得成功關(guān)鍵。用于替換抗生素應不受原耐藥機制影響:產(chǎn)ESBL菌流行：酶抑制劑復合物替換第3代頭孢菌素產(chǎn)AmpC酶細菌流行：第4代頭孢菌素替換3代頭孢菌素抗菌藥物應用新觀念和新進展第30頁抗生素替換應注意問題（多數(shù)學者觀點）●

抗生素替換過程中應盡可能防止產(chǎn)生擠壓耐藥氣球效應——即新耐藥細菌出現(xiàn)取代原耐藥細菌消失理論上，多樣化用藥可更加好地防止致病菌長久面臨一個或某幾個特定抗生素耐藥選擇壓力。越來越多學者傾向于以多樣化用藥來代替某幾個抗生素循環(huán)。臨床工作中怎樣真正確保用藥多樣化？？抗菌藥物應用新觀念和新進展第31頁抗菌藥品策略性干預在ICU內(nèi)有計劃實施可能有利于降低耐藥和一些耐藥菌選擇與流行，如頭孢他啶高度耐藥菌株流行時換用頭孢吡肟有利于頭孢他啶耐藥控制；派拉西林/三唑巴坦尚可降低MRSA和耐萬古霉素腸球菌（VRE）流行。變循環(huán)用藥為主動干預，目標更明確（依據(jù)藥敏結(jié)果，針對性替換抗菌藥品）抗菌藥物應用新觀念和新進展第32頁依據(jù)耐藥率處理(衛(wèi)生部文件)

>30%:預警至醫(yī)院和臨床>40%:慎重經(jīng)驗用藥>50%:按藥敏用藥>75%:停用,何時復用按藥敏監(jiān)測結(jié)果抗菌藥物應用新觀念和新進展第33頁抗菌藥品干預已經(jīng)有不少研究證實，干預策略能夠降低產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌等腸桿菌科對頭孢他啶耐藥率，恢復其敏感性。因為作為產(chǎn)ESBLs危險原因頭孢菌素限制使用，降低了多重耐藥菌出現(xiàn)，除頭孢他啶外其它藥品如阿米卡星、環(huán)丙沙星、也包含哌拉西林/他唑巴坦本身敏感性亦提升。部分研究還表明，應用哌拉西林/他唑巴坦干預還伴隨有耐萬古霉素腸球菌(VRE)和MRSA分離率降低?？咕幬飸眯掠^念和新進展第34頁降階梯策略“降階梯”策略：危重病人經(jīng)驗性治療必須覆蓋全部可能病原體，采取抗假單胞菌-β內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類，48～72h后一旦取得可靠病原學診療即改為選擇性目標治療，所謂“降階梯”治療，它有利于降低重癥肺炎病死率和預防廣譜聯(lián)合治療，不適當長時間使用造成耐藥與其它不良后果?？咕幬飸眯掠^念和新進展第35頁“降階梯”目標“抗生素降階梯概念提出，是為了平衡高?；颊叱跏伎股爻浞种委熜枰?，以及降低抗生素不恰當使用產(chǎn)生耐藥需要?！笨咕幬飸眯掠^念和新進展第36頁短程治療降低抗菌藥品暴露時間能夠降低耐藥率結(jié)核和抗瘧短程治療成功激發(fā)起人們反抗菌治療短程療法探索，當前已在呼吸道感染、泌尿道感染、腸道感染、傷寒、復雜性腹腔感染、心內(nèi)膜炎和導管相關(guān)性血流感染進行了廣泛研究，大多取得正面結(jié)果?？咕幬飸眯掠^念和新進展第37頁大劑量-MPC理論MPC理論中幾個關(guān)鍵概念MPC：●指抑制第一步或下一步耐藥突變株生長所需最低抗菌藥品濃度，當藥品濃度高于MPC時，病原菌必須同時發(fā)生兩次或更屢次耐藥突變才能繼續(xù)繁殖，所以MPC代表一個嚴格限制耐藥突變株選擇抗菌藥品濃度閾值?？咕幬飸眯掠^念和新進展第38頁血清或組織中藥品濃度服藥后時間MICMPCMSW

MPC-防細菌變異濃度（mutantpreventionconcentration，MPC）

抗菌藥品治療時，當治療藥品濃度高于MPC，不但能夠治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥品濃度低于MIC，自然不能到達預期治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥品濃度假如在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變?？咕幬飸眯掠^念和新進展第39頁MSW理論應用局限部分藥品MPC較高，增加血藥濃度勢必增加藥品毒性耐藥基因水平轉(zhuǎn)移所致耐藥，因敏感菌和耐藥菌不一樣源，MPC檢測方法需改進。產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細菌，需經(jīng)過加入β-內(nèi)酰胺酶抑制劑來測定β-內(nèi)酰胺類藥品MPC抗菌藥物應用新觀念和新進展第40頁短程治療降低耐藥●795例6～59個月齡門診兒童隨機試驗●阿莫西林：90mg/kg·d×5d（N=398）40mg/kg·d×10d（N=397）●第28d鼻咽部PNSP短程組24%(基線27%)標準組