制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座

第一節(jié)概述CAS[70458-96-7]性質(zhì)白色、淡黃色，無臭，味微苦熔點：218~224°C溶解性：水、乙醇極微溶DMF微溶醋酸、鹽酸、氫氧化鈉易溶紫外吸收（鈉鹽）273、325、336吸收最大制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第1頁第一節(jié)概述用途制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第2頁諾氟沙星：喹諾酮酸衍生物1962年Lesher發(fā)表第一個喹諾酮酸類抗菌藥奈啶酸合成2萬個衍生物已可成為藥品60多個諾氟沙星日本1978年開發(fā)成功，屬第三代喹諾酮酸類藥已在60多個國家、地域同意上市1995年中國藥典收錄二、諾氟沙星研究與開發(fā)過程制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第3頁第二節(jié)諾氟沙星合成原理與工藝一、合成工藝路線選擇1、哌嗪縮合1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸與哌嗪脫氯化氫縮合得諾氟沙星，反應(yīng)以吡啶為溶劑，沸點反應(yīng)，反應(yīng)收率最高可達(dá)77.2%。主化學(xué)反應(yīng)制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第4頁第二節(jié)諾氟沙星合成原理與工藝2、苯胺衍生物為原料3-（乙酰）哌嗪-4-氟苯胺與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯經(jīng)縮合、環(huán)合、乙基化、水解得諾氟沙星主化學(xué)反應(yīng)以下：制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第5頁3、2-氯-4-氨基-5氟苯甲酸乙酯為原料制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第6頁4、工藝路線評價對三條合成路線經(jīng)濟技術(shù)指標(biāo)評價，選定合成工藝路線。哌嗪縮合工藝路線制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第7頁二、合成原理分析1、主副反應(yīng)分析1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸與哌嗪脫氯化氫縮合得諾氟沙星反應(yīng)過程分析以下：主反應(yīng)副反應(yīng)制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第8頁2、工藝參數(shù)影響分析1）合成反應(yīng)分析A+B→S→PA→Q結(jié)論：存在平行和連串副反應(yīng)

→制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第9頁2）合成反應(yīng)工藝參數(shù)影響反應(yīng)原料配比、溶劑與濃度1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸熔點：278°C哌嗪：熔點44°C沸點124～130°C有最正確原料配比、溶劑用量反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間平行與連串副反應(yīng)存在有最正確反應(yīng)溫度與反應(yīng)時間催化劑加入某種催化劑，提升哌嗪與氯或降低哌嗪與氟反應(yīng)速度

制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第10頁三、合成工藝流程框圖與工藝控制指標(biāo)1、工藝流程框圖

2、各工序工藝控制參數(shù)脫水工序配料比、脫水溫度、脫水終點、冷卻溫度縮合配料比、縮合溫度、縮合終點脫溶劑回收溶劑真空度、溫度及終點控制指標(biāo)制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第11頁3、問題分析合成工藝完整判斷標(biāo)準(zhǔn)：工藝方案----多樣性工藝方案工藝條件---唯一性1）以甲苯為帶水劑存在問題2）稀乙酸溶解問題（控制PH=5.5）3）用乙醇重結(jié)晶問題文件介紹合成工藝制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第12頁一、1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸1、合成工藝路線選擇1)7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲（酰）酸乙（甲）酯工藝第三節(jié)諾氟沙星中間體合成原理與工藝制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第13頁制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第14頁2)N-乙基-3-氯-4-氟苯胺工藝制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第15頁3)2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯工藝4)工藝路線評價對三條合成路線經(jīng)濟技術(shù)指標(biāo)評價，選定合成工藝路線。7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲（酰）酸乙（甲）酯工藝工藝路線制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第16頁2、合成原理分析1)主副反應(yīng)分析主反應(yīng)制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第17頁副反應(yīng)☆7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯4-O乙基化反應(yīng)☆1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸4-O乙基化反應(yīng)制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第18頁2)工藝參數(shù)影響分析A合成反應(yīng)分析A+B→S→PA→Q結(jié)論：存在平行和連串副反應(yīng)B合成反應(yīng)工藝參數(shù)影響反應(yīng)原料配比、溶劑與濃度有最正確原料配比、溶劑用量反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間平行與連串副反應(yīng)存在有最正確反應(yīng)溫度與反應(yīng)時間制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第19頁3、合成工藝流程框圖與工藝控制指標(biāo)1)工藝流程框圖

2)各工序工藝控制參數(shù)制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第20頁3)問題分析A在加溴乙烷前溫度為何加熱到110°CB溴乙烷滴加時間多少？何時升溫？C堿解堿濃度、用量、反應(yīng)溫度？D重結(jié)晶母液怎樣處理？文件介紹合成工藝制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第21頁二、乙氧亞甲基丙二酸二乙酯1、合成原理2、合成工藝過程制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第22頁3、問題1）怎樣判斷低沸物完全脫除2）丙二酸二乙酯和氯化鋅怎樣加入3）滴加乙酸酐時間4）原甲酸三乙酯真空度？怎樣判斷完全脫除？5）減壓精餾條件？（精餾塔理論板、回餾比）6）總收率50～65%，反應(yīng)收率？精餾收率？制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第23頁三、7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯1、合成工藝路線選擇1)乙氧亞甲基丙二酸二乙酯合成工藝制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第24頁2)原甲酸三乙酯合成工藝制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第25頁3)2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯合成工藝4)工藝路線評價對三條合成路線經(jīng)濟技術(shù)指標(biāo)評價，選定合成工藝路線。乙氧亞甲基丙二酸二乙酯合成工藝工藝路線制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第26頁2、合成原理分析1)主副反應(yīng)分析主反應(yīng)副反應(yīng)A縮合過程不明確B環(huán)合過程產(chǎn)品異構(gòu)體，由導(dǎo)熱油引發(fā)制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第27頁2)工藝參數(shù)影響分析A縮合反應(yīng)分析（不明確）B環(huán)合反應(yīng)分析A→SA→Q結(jié)論：主要為平行副反應(yīng)C合成反應(yīng)工藝參數(shù)影響反應(yīng)原料配比、溶劑與濃度有最正確原料配比、溶劑用量反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間平行與連串副反應(yīng)存在有最正確反應(yīng)溫度與反應(yīng)時間制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第28頁3、合成工藝流程框圖與工藝控制指標(biāo)1)工藝流程框圖2)各工序工藝控制參數(shù)制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第29頁3)問題分析縮合過程A原料配比？B升溫蒸乙醇時間、溫度？C蒸餾乙醇真空度？D反應(yīng)收率？文件介紹合成工藝制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第30頁環(huán)合過程A原料配比？B洗滌用石油醚、丙酮量？C導(dǎo)熱油能否重復(fù)利用？D洗滌用后石油醚、丙酮怎樣處理？文件介紹合成工藝制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第31頁四、3-氯-4-氟苯胺1、合成原理1）硝化2）氟化3）還原制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第32頁2、合成工藝1）硝化1、硫酸、硝酸百分比、濃度以及其與鄰二氯苯百分比2、冷卻后溫度？冰解加冰量3、離心水，水洗水到哪去？4、收率88%，還有12%去向？制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第33頁1、3，4-二氯硝基苯，KF，二甲基亞砜配料比？2、氟化反應(yīng)溫度，時間？3、判斷氟化反應(yīng)完全標(biāo)準(zhǔn)？4、水蒸氣蒸餾產(chǎn)品后溶劑怎樣回收？5、為何用水蒸氣蒸餾產(chǎn)品6、收率82%，還有18%去向2）氟化制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第34頁3）還原1、原料配料比？2、3-氯-4-氟硝基苯分多少次、多少時間加入？3、還原后鐵粉廢渣怎樣處理？4、收率90%，還有10%去向制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第35頁四、原甲酸三乙酯1、合成原理2、合成工藝過程制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第36頁制藥工藝學(xué)諾氟沙星專家講座第37頁3、工藝流程框圖4、問題1）為何要滴加乙醇鈉2）初餾分套用目標(biāo)？3）除鹽過程采取初餾分洗滌目標(biāo)4）蒸餾、精餾概念？產(chǎn)品宜采取蒸餾？精餾？制藥工藝