心力衰竭機(jī)制認(rèn)識(shí)的歷史和變遷

提綱一、心力衰竭定義及流行病學(xué)二、心力衰竭機(jī)制認(rèn)識(shí)歷史三、心力衰竭當(dāng)代治療四、心力衰竭治療未來(lái)與展望心力衰竭機(jī)制認(rèn)識(shí)的歷史和變遷第1頁(yè)一、心力衰竭定義及流行病學(xué)心力衰竭機(jī)制認(rèn)識(shí)的歷史和變遷第2頁(yè)當(dāng)前心力衰竭定義因?yàn)槿魏卧虺跏夹募p傷（如心肌梗死、心肌病、血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過(guò)重、炎癥等），引發(fā)心肌結(jié)構(gòu)和功效改變，造成心室泵血和（或）充盈功效低下。主要表現(xiàn)是呼吸困難、乏力和體液潴留。心衰是一個(gè)進(jìn)行性病變，一旦起始，即使沒(méi)有新心肌損害，臨床處于穩(wěn)定階段，仍可本身不停發(fā)展。

——年中國(guó)心力衰竭指南Heartfailureisacomplexclinicalsyndromethatcanresultfromanystructuralorfunctionalcardiacdisorderthatimpairstheabilityoftheventricletofillwithorejectblood.——ACC/AHAGuidelinesHFisasyndromeinwhichthepatientsshouldhavethefollowingfeatures:symptomsofHF,typicallyshortnessofbreathatrestorduringexertion,and/orfatigue;signsoffluidretentionsuchaspulmonarycongestionorankleswelling;andobjectiveevidenceofanabnormalityofthestructureorfunctionoftheheartatrest.——ESCGuidelines心力衰竭機(jī)制認(rèn)識(shí)的歷史和變遷第3頁(yè)心力衰竭流行病學(xué)中國(guó)：美國(guó)：年，500萬(wàn)例有癥狀患者，2037年，預(yù)計(jì)有1000萬(wàn)例患者。發(fā)病率：550,000例/年?；疾÷剩?0~59歲約1%，80歲以后約>10%。RichM.JAmGeriatricSoc.1997;45:968-974;AHAHeartandStrokeStatisticalUpdate.心力衰竭機(jī)制認(rèn)識(shí)的歷史和變遷第4頁(yè)二、心力衰竭治療歷史心力衰竭機(jī)制認(rèn)識(shí)的歷史和變遷第5頁(yè)心力衰竭認(rèn)識(shí)發(fā)展歷程1、40年代以前：

機(jī)制：容量超負(fù)荷4、80~90年代：機(jī)制：血流動(dòng)力學(xué)治療：洋地黃類(lèi)藥品（利尿）；治療：必定了ACEI2、40~50年代：機(jī)制：容量超負(fù)荷5、90年代以后：機(jī)制：分泌學(xué)說(shuō)、負(fù)荷心肌病學(xué)說(shuō)治療：創(chuàng)造利尿劑治療：B-Blocker和ARB3、60~70年代：機(jī)制：血流動(dòng)力學(xué)6、20世紀(jì)末期：機(jī)制：分子生物學(xué)治療：強(qiáng)心、擴(kuò)管治療：基因、干細(xì)胞、機(jī)械心力衰竭機(jī)制認(rèn)識(shí)的歷史和變遷第6頁(yè)心力衰竭治療發(fā)展歷程170018001900DiagnosisMercurial

diureticsLoop

diureticsACEIARBsβ-BlockersYear1783年WilliamWithering確認(rèn)毛地黃能治療水腫，是草藥活性成份Digitalis血管擴(kuò)張劑強(qiáng)心劑心力衰竭機(jī)制認(rèn)識(shí)的歷史和變遷第7頁(yè)HeartfailurePathophysiology

Lancet;373:941–55(1)、

anoedematousdisorder,wherebyabnormalitiesinrenalhaemodynamicsandexcretorycapacityleadtosaltandwaterretention;(2)、ahaemodynamicdisorder,characterisedbyperipheralvasoconstrictionandreducedcardiacoutput;(3)、aneurohormonaldisorder,predominatedbyactivationoftherenin-angiotensin-aldosteronesystem(RAAS)andadrenergicnervoussystem;(4)、anin?ammatorysyndrome,associatedwithincreasedlocalandcirculatingproin?ammatorycytokines;and(5)、amyocardialdisease,initiatedbyinjurytotheheartfollowedbypathologicalventricularremodelling.心力衰竭機(jī)制認(rèn)識(shí)的歷史和變遷第8頁(yè)心力衰竭近10年治療進(jìn)展1、鞏固了神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說(shuō)，ACEI類(lèi)藥品、β-受體阻滯劑治療獲益證據(jù)完善；2、ARB治療獲益證據(jù)取得；3、“生物工程”時(shí)代開(kāi)啟：CRT、ICD、LVAD（左室輔助裝置）治療獲益證據(jù)取得等；4、心力衰竭分子生物學(xué)機(jī)制資料累積。MuddJO,KassDA.Tacklingheartfailureinthetwenty-firstcentury.Nature.;451(7181):919-928..心力衰竭機(jī)制認(rèn)識(shí)的歷史和變遷第9頁(yè)三、心力衰竭當(dāng)代治療心力衰竭機(jī)制認(rèn)識(shí)的歷史和變遷第10頁(yè)心力衰竭當(dāng)代藥品治療ACEI類(lèi)藥品：aneurohormonaldisorder

1987年CONSENSUSI試驗(yàn)發(fā)覺(jué)依那普利能夠使終末期心衰患者存活時(shí)間幾乎延長(zhǎng)一倍。ArnoldM.Katz與M.Packer對(duì)此曾專(zhuān)門(mén)撰文述評(píng)。當(dāng)前是心衰治療I級(jí)推薦藥品，A類(lèi)證據(jù)。-受體阻滯劑：aneurohormonaldisorder

能夠顯著逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，降低NYHAII~IV級(jí)HF患者死亡率34%~35%。

當(dāng)前是心衰治療I推薦藥品，A類(lèi)證據(jù)。洋地黃類(lèi)強(qiáng)心劑ahaemodynamicdisorder、利尿劑anoedematousdisorderTheCardiacInsufficiencyBisoprololStudyII(CIBIS-II):arandomisedtrial.Lancet.1999;353:9–13.TheMERIT-HFInvestigators.Lancet

353.

-.1999.心力衰竭機(jī)制認(rèn)識(shí)的歷史和變遷第11頁(yè)心力衰竭當(dāng)代治療特點(diǎn)（一）、重病因、由治療向預(yù)防轉(zhuǎn)變：1、冠心病、高血壓和心肌病是主要原因，先天性心臟病和瓣膜性心臟病在下降；2、治療重心前移→→針對(duì)危險(xiǎn)原因治療

心力衰竭機(jī)制認(rèn)識(shí)的歷史和變遷第12頁(yè)心力衰竭當(dāng)代治療特點(diǎn)（二）、由個(gè)體治療轉(zhuǎn)向群體治療轉(zhuǎn)變---循證醫(yī)學(xué)（Evidence-basedmedicine）傳統(tǒng)觀念（改進(jìn)癥狀）→→當(dāng)代理念（改進(jìn)預(yù)后）教授經(jīng)驗(yàn)→→循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（大型、多中心、雙盲、撫慰劑對(duì)照試驗(yàn)）心力衰竭機(jī)制認(rèn)識(shí)的歷史和變遷第13頁(yè)心力衰竭當(dāng)代治療特點(diǎn)（三）、治療理論基礎(chǔ)：兩個(gè)基本理論內(nèi)分泌失衡學(xué)說(shuō)------拮抗神經(jīng)體液系統(tǒng)心肌重構(gòu)學(xué)說(shuō)------改進(jìn)心室重構(gòu)（四）、非藥品治療：CRT、ICD、LVAD心力衰竭機(jī)制認(rèn)識(shí)的歷史和變遷第14頁(yè)四、心力衰竭藥品治療未來(lái)與展望心力衰竭機(jī)制認(rèn)識(shí)的歷史和變遷第15頁(yè)（一）借鑒內(nèi)分泌失衡學(xué)說(shuō)成功尋找新靶點(diǎn)

1、內(nèi)皮素受體阻滯劑：ambrisentan（針對(duì)受體A）

2、血管加壓素受體拮抗劑：Tolvaptan、Conivaptan3、重組BNP?（二）逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)新靶點(diǎn)----機(jī)械信號(hào)傳遞過(guò)程

1、微管解聚劑：秋水仙素

2、細(xì)胞骨架（三）、心肌細(xì)胞分子結(jié)構(gòu)學(xué)改變----生物學(xué)意義及新靶點(diǎn)

1、離子通道表示譜重構(gòu)治療心律失常：2、改進(jìn)心肌收縮蛋白及其相關(guān)調(diào)整蛋白表示譜：3、改進(jìn)能量代謝細(xì)胞器及其相關(guān)調(diào)整蛋白功效：（四）、調(diào)整免疫反應(yīng)靶點(diǎn)：抗TNF-a治療（Etanercept）（五）生力軍---中醫(yī)中藥？

1、優(yōu)勢(shì)：整體觀念、多靶效應(yīng)、歷史悠久2、是理論繼承還是再建？3、結(jié)果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)？心力衰竭機(jī)制認(rèn)識(shí)的歷史和變遷第16頁(yè)五、可能有效中醫(yī)中藥1（一）、芪藶強(qiáng)心膠囊心衰能量代謝蛋白質(zhì)組學(xué)

1、在判定蛋白質(zhì)中，約有二分之一與能量代謝相關(guān)。2、β-氧化與三羧酸循環(huán)中乙酰輔酶A脫氫酶和縮醛酶A表示在心衰組顯著降低

3、芪藶強(qiáng)心干預(yù)后，兩種蛋白表示賠償性增加。心力衰竭機(jī)制認(rèn)識(shí)的歷史和變遷第17頁(yè)五、可能有效中醫(yī)中藥2（二）丹參多酚酸鹽藥理作用電壓依賴性調(diào)控心肌鈣通道，抑制細(xì)胞外鈣內(nèi)流改進(jìn)心臟微循環(huán)灌注，提升心指數(shù)。對(duì)心肌細(xì)胞有保護(hù)作用，顯著降低心肌缺血程度強(qiáng)大抗氧化和去除自由基作用。是當(dāng)前已知最強(qiáng)天然抗氧化物質(zhì)。升高心肌組織SOD，降低MDA。鎂離子能夠降低缺血和再灌注損傷，并能保護(hù)或減緩再灌注所致心肌損傷。心力衰竭機(jī)制認(rèn)識(shí)的歷史和變遷第18頁(yè)（一）借鑒內(nèi)分泌失衡學(xué)說(shuō)成功尋找新靶點(diǎn)1、深化內(nèi)分泌失衡學(xué)說(shuō)，尋找新靶點(diǎn)：內(nèi)皮素受體阻滯劑：ambrisentan（針對(duì)受體A）血管加壓素受體拮抗劑：Tolvaptan、Conivaptan

重組BNP?2、調(diào)整免疫反應(yīng)靶點(diǎn)：抗TNF-a治療（Etanercept）心力衰竭機(jī)制認(rèn)識(shí)的歷史和變遷第19頁(yè)（二）逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)新靶點(diǎn)----機(jī)械信號(hào)傳遞過(guò)程1、鈣增敏劑：增加心肌收縮力，不影響細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度和心肌能量代謝。比如Levosimendan（歐洲REVIVE試驗(yàn)、SURVIVE試驗(yàn)）。2、微管解聚劑：秋水仙素3、其它：細(xì)胞骨架心力衰竭機(jī)制認(rèn)識(shí)的歷史和變遷第20頁(yè)（三）、心肌細(xì)胞分子結(jié)構(gòu)學(xué)改變

----生物學(xué)意義及新靶點(diǎn)1、逆轉(zhuǎn)心力衰竭時(shí)離子通道