核苷酸生物化學(xué)

核酸的消化與吸收概述食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶核酸核酸酶核苷酸核苷酸酶核苷+磷酸核苷磷酸化酶堿基+戊糖-1-磷酸第1頁(yè)/共52頁(yè)食物中的核酸,經(jīng)腸道酶系降解成各種核苷酸,再在相關(guān)酶作用下,分解產(chǎn)生嘌呤、嘧啶、核糖、脫氧核糖和磷酸,然后被吸收。吸收到體內(nèi)的嘌呤和嘧啶,大部分被分解,少部分可再利用,合成核苷酸。人和動(dòng)物所需的核酸無(wú)須直接依賴于食物,只要食物中有足夠的磷酸鹽,糖和蛋白質(zhì),核酸就能在體內(nèi)正常合成。第2頁(yè)/共52頁(yè)核苷酸的生物功用作為核酸合成的原料體內(nèi)能量的利用形式生物能量的載體ATP、GTP參與代謝和生理調(diào)節(jié)信號(hào)分子cAMP、cGMP組成輔酶腺苷酸是三種重要輔酶的組分NAD、FAD、CoA活化中間代謝物糖原合成，UDP-GLU。磷脂合成，CDP-乙醇胺，CDP-二脂酰甘油。第3頁(yè)/共52頁(yè)尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMP第4頁(yè)/共52頁(yè)第一節(jié)

嘌呤核苷酸的代謝MetabolismofPurineNucleotides第5頁(yè)/共52頁(yè)嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP第6頁(yè)/共52頁(yè)一、嘌呤核苷酸的合成代謝從頭合成途徑(denovosynthesispathway)補(bǔ)救合成途徑(salvagesynthesispathway)

第7頁(yè)/共52頁(yè)從頭合成途徑：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位和CO2等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成核苷酸的途徑。這是主要合成途徑。主要在肝臟進(jìn)行。補(bǔ)救合成途徑：利用游離的堿基或核苷，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的反應(yīng)過(guò)程，合成核苷酸的途徑。腦、骨髓等只能進(jìn)行此途徑。第8頁(yè)/共52頁(yè)嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無(wú)法進(jìn)行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成定義合成部位第9頁(yè)/共52頁(yè)嘌呤堿合成的元素來(lái)源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳單位）甘氨酸甲?；ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０罚０坊┑?0頁(yè)/共52頁(yè)過(guò)程1.IMP的合成2.AMP和GMP的生成第11頁(yè)/共52頁(yè)R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMPAMPGMPH2N-1-R-5′-P（5′-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶第12頁(yè)/共52頁(yè)1.IMP的合成過(guò)程①磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶②GAR合成酶③轉(zhuǎn)甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶第13頁(yè)/共52頁(yè)目錄第14頁(yè)/共52頁(yè)IMP生成總反應(yīng)過(guò)程目錄第15頁(yè)/共52頁(yè)①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶2、AMP和GMP的生成目錄第16頁(yè)/共52頁(yè)AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶第17頁(yè)/共52頁(yè)嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤環(huán)的。PRPP是重要的中間代謝物,它不僅參與嘌呤核苷酸的從頭合成,而且參與嘧啶核苷酸的從頭合成及兩類(lèi)核苷酸的補(bǔ)救合成,是5-磷酸核糖的活性供體；PRPP合成酶和酰胺轉(zhuǎn)移酶為關(guān)鍵酶。IMP的合成需5個(gè)ATP，6個(gè)高能磷酸鍵,AMP或GMP的合成又需1個(gè)ATP。嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)第18頁(yè)/共52頁(yè)從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)目錄第19頁(yè)/共52頁(yè)利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過(guò)程，稱(chēng)為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑定義第20頁(yè)/共52頁(yè)腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)參與補(bǔ)救合成的酶第21頁(yè)/共52頁(yè)腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥(niǎo)嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi合成過(guò)程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP第22頁(yè)/共52頁(yè)補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。第23頁(yè)/共52頁(yè)（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥(niǎo)苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3第24頁(yè)/共52頁(yè)（四）脫氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表A、G、U、C等堿基）第25頁(yè)/共52頁(yè)dNDP

+

ATP激酶dNTP

+ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）脫氧核苷酸的生成第26頁(yè)/共52頁(yè)（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類(lèi)似物,主要以競(jìng)爭(zhēng)性抑制阻斷嘌呤核苷酸的合成代謝,從而進(jìn)一步阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成。腫瘤細(xì)胞的核酸及蛋白質(zhì)合成十分旺盛,由此,這些抗代謝物具有抗腫瘤作用。嘌呤類(lèi)似物氨基酸類(lèi)似物葉酸類(lèi)似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥(niǎo)嘌呤8-氮雜鳥(niǎo)嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等第27頁(yè)/共52頁(yè)1.嘌呤類(lèi)似物：主要有6-巰基嘌呤（6－mercapto－purine,6MP）等。6－MP 6－MP核苷酸作用：抑制從頭合成 抑制補(bǔ)救合成(抑制HGPRT)第28頁(yè)/共52頁(yè)次黃嘌呤(I)6-巰基嘌呤(6-MP)6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)第29頁(yè)/共52頁(yè)2.氨基酸類(lèi)似物：主要有氮雜絲氨酸等?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與Gln相似?？筛蓴_Gln在嘌呤核苷酸合成中的作用，從而抑制嘌呤核苷酸的合成。第30頁(yè)/共52頁(yè)3.葉酸類(lèi)似物：主要有氨蝶呤和氨甲蝶呤（MTX）等。能競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，使葉酸不能還原成FH2和FH4。由此嘌呤合成原料一碳單位得不到供應(yīng)，從而抑制嘌呤核苷酸的合成。第31頁(yè)/共52頁(yè)甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥(niǎo)嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX目錄第32頁(yè)/共52頁(yè)二、嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖第33頁(yè)/共52頁(yè)嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物AMPGMPI（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶第34頁(yè)/共52頁(yè)痛風(fēng)癥的治療機(jī)制鳥(niǎo)嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇第35頁(yè)/共52頁(yè)第二節(jié)

嘧啶核苷酸的代謝MetabolismofPyrimidineNucleotides第36頁(yè)/共52頁(yè)嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)第37頁(yè)/共52頁(yè)從頭合成途徑補(bǔ)救合成途徑一、嘧啶核苷酸的合成代謝第38頁(yè)/共52頁(yè)（一）嘧啶核苷酸的從頭合成主要是肝細(xì)胞胞液嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。定義合成部位第39頁(yè)/共52頁(yè)嘧啶合成的元素來(lái)源氨基甲酰磷酸天冬氨酸第40頁(yè)/共52頁(yè)合成過(guò)程1.尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸第41頁(yè)/共52頁(yè)第42頁(yè)/共52頁(yè)第43頁(yè)/共52頁(yè)2.胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi第44頁(yè)/共52頁(yè)3.dTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP第45頁(yè)/共52頁(yè)從頭合成的調(diào)節(jié)---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-第46頁(yè)/共52頁(yè)（二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP第47頁(yè)/共52頁(yè)（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類(lèi)似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)第48頁(yè)/共52頁(yè)某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類(lèi)似物第49頁(yè)/共52頁(yè)UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdU