內(nèi)科學(xué)第七版內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病第十六章嗜鉻細胞瘤

第十六章嗜鉻細胞瘤嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma）起源于腎上腺髓質(zhì)、交感神經(jīng)節(jié)或其他部位的嗜鉻組織，這種瘤持續(xù)或間斷地釋放大量兒茶酚胺，引起持續(xù)性或陣發(fā)性高血壓和多個器官功能及代謝紊亂。約10%為惡性腫瘤。本病以20?50歲最多見，男女發(fā)病率無明顯差異?！灸[瘤部位及生化特征】嗜鉻細胞瘤位于腎上腺者約占80%?90%，大多為一側(cè)性，少數(shù)為雙側(cè)性或一側(cè)腎上腺瘤與另一側(cè)腎上腺外瘤并存，多發(fā)性者較多見于兒童和家族性患者。腎上腺外嗜鉻細胞瘤稱為副神經(jīng)節(jié)瘤，主要位于腹部，多在腹主動脈旁 （約占10%?15%），其他少見部位為腎門、腎上極、肝門區(qū)、肝及下腔靜脈之間、近胰頭部位、髂窩或近髂窩血管處如卵巢內(nèi)、膀胱內(nèi)、直腸后等。腹外者甚少見，可位于胸內(nèi)（主要在后縱隔或脊柱旁，也可在心臟內(nèi)）、頸部、顱內(nèi)。腎上腺外腫瘤可為多中心的，局部復(fù)發(fā)的比例較高。腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細胞瘤可產(chǎn)生去甲腎上腺素和腎上腺素，以前者為主，極少數(shù)只分泌腎上腺素，家族性者可以腎上腺素為主，尤其在早期、腫瘤較小時；腎上腺外的嗜鉻細胞瘤，除主動脈旁嗜鉻體（Zuckerkandlorgan）所致者外，只產(chǎn)生去甲腎上腺素，不能合成腎上腺素，因為將去甲。腎上腺素轉(zhuǎn)變?yōu)槟I上腺素的苯乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶需要高濃度的皮質(zhì)醇才能激活，只有腎上腺髓質(zhì)及主動脈旁嗜鉻體才具備此條件。嗜鉻細胞瘤可產(chǎn)生多種肽類激素，其中一部分可能引起嗜鉻細胞瘤中一些不典型的癥狀，如面部潮紅（舒血管腸肽，P物質(zhì)），便秘（鴉片肽，生長抑素）,腹瀉（血管活性腸肽、血清素、胃動素），面色蒼白、血管收縮（神經(jīng)肽Y）及低血壓或休克（舒血管腸肽、腎上腺髓質(zhì)素）等。此腫瘤還可釋放嗜鉻粒蛋白至血中，在血中測得此物高濃度，可協(xié)助診斷?！九R床表現(xiàn)】以心血管癥狀為主，兼有其他系統(tǒng)的表現(xiàn)。（一）心血管系統(tǒng)表現(xiàn)1高血壓為最主要癥狀，有陣發(fā)性和持續(xù)性兩型，持續(xù)性者亦可有陣發(fā)性加劇。（1） 陣發(fā)性高血壓型：為特征性表現(xiàn)。發(fā)作時血壓驟升，收縮壓往往達200-300mmHg舒張壓亦明顯升高，可達130~180mmHg以釋放去甲腎上腺素為主者更明顯），伴劇烈頭痛，面色蒼白，大汗淋漓，心動過速（以釋放腎上腺素為主者更明顯），心前區(qū)及上腹部緊迫感，可有心前區(qū)疼痛、心律失常、焦慮、恐懼感、惡心、嘔吐、視物模糊、復(fù)視。特別嚴重者可并發(fā)急性左心衰竭或腦血管意外。發(fā)作終止后，可出現(xiàn)面頰部及皮膚潮紅、全身發(fā)熱、流涎、瞳孔縮小等迷走神經(jīng)興奮癥狀，并可有尿量增多。誘發(fā)因素可為情緒激動、體位改變、吸煙、創(chuàng)傷、小便、大便、灌腸、捫壓腫瘤、麻醉誘導(dǎo)和藥物（如組胺、胍乙啶、胰升糖素、甲氧氯普胺）等。發(fā)作時間一般數(shù)分鐘，長者可達1?2小時或更久。發(fā)作頻繁者一日數(shù)次，少者數(shù)月一次。隨著病程演進，發(fā)作漸頻，時間漸長，一部分患者可發(fā)展為持續(xù)性高血壓伴陣發(fā)性加劇。（2） 持續(xù)性高血壓型：對高血壓患者有以下情況者，要考慮嗜鉻細胞瘤的可能性：對常用降壓藥效果不佳，但對a受體阻斷藥、鈣拮抗藥有效；伴交感神經(jīng)過度興奮（多汗、心動過速），高代謝（低熱、體重降低），頭痛，焦慮，煩躁，伴直立性低血壓或血壓波動大。如上述情況見于兒童或青年人，則更要想到本病的可能性。發(fā)生直立性低血壓的原因，可能為循環(huán)血容量不足，以及維持站立位血壓的反射性血管張力下降。一部分患者（往往是兒童或少年）病情發(fā)展迅速，呈急進型（惡性）高血壓過程，表現(xiàn)為：舒張壓高于130mmHg眼底損害嚴重,短期內(nèi)可出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮，以至失明，可發(fā)生氮質(zhì)血癥、心力衰竭、高血壓腦病。需迅速用抗腎上腺素藥控制病情，并及時手術(shù)治療。低血壓、休克 本病可發(fā)生低血壓，甚至休克；或出現(xiàn)高血壓和低血壓相交替的表現(xiàn)。這種患者還可發(fā)生急性腹痛、心前區(qū)痛、高熱等，而被誤診為急腹癥、急性心肌梗死或感染性休克。低血壓和休克的發(fā)生可有下述原因：①腫瘤驟然發(fā)生出血、壞死，以致停止釋放兒茶酚胺；②大量兒茶酚胺引起嚴重心律失?；蛐牧λソ?，致心排血量銳減；③由于腫瘤主要分泌腎上腺素，興奮腎上腺素能B受體，促使周圍血管擴張；④大量兒茶酚胺使血管強烈收縮、組織缺氧、微血管通透性增加，血漿外逸，血容量減少；⑤腫瘤分泌多種擴血管物質(zhì)，如舒血管腸肽、腎上腺髓質(zhì)素等。心臟表現(xiàn)大量兒茶酚胺可引起兒茶酚胺性心肌病，伴心律失常，如期前收縮、陣發(fā)性心動過速，甚至心室顫動。部分患者可發(fā)生心肌退行性變、壞死、炎性改變?；颊呖梢蛐募p害發(fā)生心力衰竭，或因持久性血壓過高而發(fā)生心肌肥厚、心臟擴大、心力衰竭、非心源性肺水腫。心電圖可出現(xiàn)穿壁性心肌梗死圖形，此種表現(xiàn)又可消失。（二）代謝紊亂基礎(chǔ)代謝增高 腎上腺素可作用于中樞神經(jīng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)控制下的代謝過程，使患者耗氧量增加。代謝亢進可引起發(fā)熱、消瘦。2.糖代謝紊亂 肝糖原分解加速及胰島素分泌受抑制而肝糖異生加強，可引起血糖過高，糖耐量減低。脂代謝紊亂 脂肪分解加速、血游離脂肪酸增高。電解質(zhì)代謝紊亂少數(shù)患者可出現(xiàn)低鉀血癥，可能與兒茶酚胺促使^進入細胞內(nèi)及促進腎素、醛固酮分泌有關(guān)。也可出現(xiàn)高鈣血癥，可能為腫瘤分泌甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白。（三）其他臨床表現(xiàn)1消化系統(tǒng) 腸蠕動及張力減弱，可引起便秘，甚至腸擴張。兒茶酚胺可使胃腸壁內(nèi)血管發(fā)生增殖性及閉塞性動脈內(nèi)膜炎，可造成腸壞死、出血、穿孔。膽石癥發(fā)生率較高，與兒茶酚胺使膽囊收縮減弱、 （）ddi括約肌張力增強，引起膽汁潴留有關(guān)。腹部腫塊 少數(shù)患者在左或右側(cè)中上腹部可觸及腫塊，個別腫塊可很大，捫及時應(yīng)注意有可能誘發(fā)高血壓。惡性嗜鉻細胞瘤可轉(zhuǎn)移到肝，引起肝大。泌尿系統(tǒng) 病程長、病情重者可發(fā)生腎功能減退。膀胱內(nèi)嗜鉻細胞瘤患者排尿時常引起高血壓發(fā)作，可出現(xiàn)膀胱擴張，無痛性肉眼血尿，膀胱鏡檢查可作出診斷。血液系統(tǒng)在大量腎上腺素作用下，血容量減少，血細胞重新分布，周圍血中自細胞增多，有時紅細胞也可增多。5.伴發(fā)其他疾病嗜鉻細胞瘤可伴發(fā)于一些因基因種系突變而致的遺傳性疾病，如2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤?。ㄔ┗騌ET突變）、1型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤（抑癌基因NF-1突變）、斑痣性錯構(gòu)瘤?。ㄒ至龌騐HL突變）。遺傳性嗜鉻細胞瘤常為多發(fā)性，手術(shù)治療后易復(fù)發(fā)?！驹\斷與鑒別診斷】本病的早期診斷甚為重要，腫瘤多為良性，為一可治愈的繼發(fā)性高血壓病，切除腫瘤后大多數(shù)患者可恢復(fù)正常，而未被診斷者有巨大的潛在危險，可在藥物、麻醉、分娩、手術(shù)等情況下誘發(fā)高血壓危象或休克。對臨床提示本病者，應(yīng)做以下檢查。（一）血、尿兒茶酚胺及其代謝物測定持續(xù)性高血壓型患者尿兒茶酚胺及其代謝物香草基杏仁酸 （vanillylmandelicacid,VMA及甲氧基腎上腺素（metanephrine,MN和甲氧基去甲腎上腺素（normetanephrine,NMN皆升高，常在正常高限的兩倍以上，其中： MNnmN勺敏感性和特異性最高。陣發(fā)性者平時兒茶酚胺可不明顯升高，而在發(fā)作后才高于正常，故需測定發(fā)作后血或尿兒茶酚胺，后者可以每毫克肌酐量或以時間單位計排泄量。攝入咖啡、可樂類飲料及左旋多巴、拉貝洛爾（柳胺芐心定）、普萘洛爾（心得安）、四環(huán)素等藥物可導(dǎo)致假陽性結(jié)果；休克、低血糖、高顱內(nèi)壓可使內(nèi)源性兒茶酚胺增高。正常參考值：尿TMN（MN+TM為）1.5?4.6卩mol/d（O.3?0.9mg/d）;血漿NMN為90?570pmol/L（18?102pg/ml）;血漿MN為60?310pmol/L（12?61pg/m1）;尿VMA為5?44^mol/d（1?8mg/d）;去甲腎上腺素：血漿為380?2365pmol/L（65?400ng/L），尿為59?470nmol/d（10?80^g/d）;腎上腺素：血漿為C?380pmol/L（0?70ng/L），尿為0?109nmol/d（O?20卩g/d）;尿兒茶酚胺為13?42卩g/d。（二）藥理試驗對于持續(xù)性高血壓患者，尿兒茶酚胺及代謝物明顯增高，不必作藥理試驗。對于陣發(fā)性者，如果一直等不到發(fā)作，可考慮作胰升糖素激發(fā)試驗。給患者靜注胰升糖素1mg注后1?3分鐘內(nèi)，如為本病患者，血漿兒茶酚胺增加 3倍以上，或升至2000pg/ml,血壓上升。（三）影像學(xué)檢查應(yīng)在用a受體阻斷藥控制高血壓后進行?？捎靡韵路椒ǎ孩貰型超聲作腎上腺及腎上腺外（如心臟等處）腫瘤定位檢查：對直徑lcm以上勺腎上腺腫瘤,陽性率較高。②CT掃描：90%以上的腫瘤可準確定位，由于瘤體出血、壞死，cT顯示常呈不均質(zhì)性。如未事先用a受體阻斷藥控制高血壓,靜注造影劑有可能引起高血壓發(fā)作。③MRI:其優(yōu)點為不需注射造影劑，患者不暴露于放射線，可顯示腫瘤與周圍組織的關(guān)系及某些組織學(xué)特征,有助于鑒別嗜鉻細胞瘤和腎上腺皮質(zhì)腫瘤，可用于孕婦。④放射性核素標記的問碘芐胍 （MIBG）可被腎上腺素能囊泡濃集，故用此物作閃爍掃描可顯示兒茶酚胺的腫瘤，特別適用于轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性或腎上腺外腫瘤，并可顯示其他的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。⑤嗜鉻細胞瘤及另一些神經(jīng)內(nèi)分泌瘤細胞可有生長抑素受體表達，利用放射性核素標記的生長抑素類似物奧曲肽作閃爍顯像，有助于定位診斷。⑥如上述方法皆未能確定腫瘤位置，可作靜脈導(dǎo)管術(shù)，在不同部位采血測兒茶酚胺的濃度，根據(jù)其濃度差別，可大致確定腫瘤的部位?！局委煛渴茹t細胞瘤手術(shù)切除前采用a受體阻斷藥使血壓下降，減輕心臟的負擔(dān)，并使原來縮減的血管容量擴大。常用的a受體阻斷藥為作用較長（半衰期36小時）的酚芐明（phenoxybenzamine,氧苯芐胺），開始時每日口服2次，每次10mg按需逐漸加量至血壓得到控制。一般每日30?40rag,有時需用到60rag或更多。不良反應(yīng)為直立性低血壓，鼻黏膜充血。有時由于a受體被阻滯后B受體活性增強而出現(xiàn)心動過速和心律失常。選擇性的a1受體阻斷藥哌唑嗪、多沙唑嗪也可獲滿意效果，并可避免全部a受體阻滯的不良后果，如明顯的低血壓和心動過速。半衰期較短，可較靈活調(diào)節(jié)用量。起始用小劑量以避免嚴重的體位性低血壓。哌唑嗪起始口服 0.5mg或1mg了解患者對此藥的敏感性，以后按需增加，劑量介于每次2?4mg日服2?3次。多沙唑嗪每日用量約2?8mg控釋劑每片4mg每日1次，I?2片，必要時可加量。當患者驟發(fā)高血壓危象時，應(yīng)積極搶救：立即靜脈緩慢推注酚妥拉明（phentolamine,regitine）1?5mg同時密切觀察血壓，當血壓下降至160/100mmH左右即停止推注，繼之以10?15mg溶于5%葡萄糖生理鹽水500ml中緩慢靜脈滴注。也可舌下含服鈣拮抗藥硝苯地平10mg以降低血壓。在手術(shù)治療前，a受體阻斷藥的應(yīng)用一般不得少于2周，并進正常或含鹽較多的飲食（心衰者除外），以使原來縮減的血容量恢復(fù)正常。雖然酚芐明作用時間較長，仍宜用到手術(shù)前一日為止，以免手術(shù)時出現(xiàn)血壓驟升。術(shù)前 B受體阻斷藥不必常規(guī)應(yīng)用，如患者有心動過速或心律失常則需采用。在用 B受體阻斷藥之前，必須先用a受體阻斷藥使血壓下降，如單獨用B受體阻斷藥，則由于阻斷B受體介導(dǎo)的舒血管效應(yīng)而使血壓升高，甚而發(fā)生肺水腫，尤其是分泌腎上腺素為主的患者。切除嗜鉻細胞瘤有一定危險性，必須在富有經(jīng)驗的外科醫(yī)師和麻醉師主持下施行。在麻醉誘導(dǎo)期，手術(shù)過程中，尤其在接觸腫瘤時，可出現(xiàn)急驟血壓升高和（或）心律失常。對血壓驟增者，可采用速效的口受體阻斷藥酚妥拉明靜脈推注，繼之以靜滴或用硝普鈉靜滴。對心律失常者，可用 B受體阻斷藥或其他抗心律失常藥，如利多卡因等。瘤被切除后，血壓一般降至 90/60mmHg如血壓低，周圍循環(huán)不良，表示血容量不足，應(yīng)補充適量全血或血漿，必要時也可靜脈滴注適量去甲腎上腺素，但不可用縮血管藥來代替補充血容量。嗜鉻細胞瘤切除后，血壓多能恢復(fù)正常，但在手術(shù)后第1周，血壓仍可偏高，同時尿、血兒茶酚胺也可偏高。其原因可能為手術(shù)后的應(yīng)激狀態(tài)，或是患者原來體內(nèi)儲存的兒茶酚胺較多，因此在手術(shù)后1個月左右，根據(jù)血壓狀態(tài)和血、尿兒茶酚胺，方能更準確地判斷治療效果。小部分患者手術(shù)后仍有高血壓，可能因合并原發(fā)性高血壓