阿考替胺的藥物介紹及合成路線(xiàn)分析

阿考替胺的藥物介紹及合成路線(xiàn)分析阿考替胺是一種毒蕈堿M1和M2受體及腺苷A1受體拮抗劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑。它通過(guò)增加胃腸道的運(yùn)動(dòng)和促進(jìn)胃排空來(lái)改善消化不良癥狀。與質(zhì)子泵抑制劑和促動(dòng)力藥不同的是，阿考替胺對(duì)5-HT和多巴胺D2受體親和力較低，并減輕了誘發(fā)心血管不良副作用的可能性。阿考替胺已經(jīng)按照羅馬III診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，并證明了對(duì)功能性消化不良患者的療效。主要用于改善胃動(dòng)力障礙和胃排空延遲，從而改善消化不良癥狀，包括餐后飽脹、上腹脹和早飽等。目前，阿考替胺已經(jīng)在日本上市，歐洲和北美處于臨床Ⅱ期。國(guó)內(nèi)有十幾家公司在申報(bào)3.1類(lèi)新藥，目前處于在審評(píng)階段。阿考替胺是一種有效的治療消化不良的藥物，具有較低的副作用和良好的耐受性。它的獨(dú)特作用機(jī)制使其成為質(zhì)子泵抑制劑的替代品，并且減少了心血管不良副作用的可能性。隨著國(guó)內(nèi)申報(bào)和審評(píng)的進(jìn)展，阿考替胺有望在不久的將來(lái)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，為消化不良患者提供更好的治療選擇。阿考替胺是一種藥物，它的藥理作用是抑制外周乙酰膽堿酯酶的活性。乙酰膽堿是胃腸道活動(dòng)性調(diào)節(jié)過(guò)程中的神經(jīng)遞質(zhì)，阿考替胺通過(guò)抑制乙酰膽堿的降解，改善受損的胃動(dòng)力和滯后的胃的排空，從而改善餐后飽脹感、上腹部脹氣和過(guò)早飽感等FD客觀癥狀。該藥的作用機(jī)制包括抑制乙酰膽堿酯酶，與毒蕈堿受體、多巴胺D2受體和5-羥色胺受體的親和力。毒蕈堿受體拮抗劑阿托品能夠抑制本藥對(duì)胃前庭部位運(yùn)動(dòng)的增強(qiáng)作用，因此推測(cè)本藥對(duì)胃體部收縮增強(qiáng)作用和飯后胃前庭部運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)作用是由毒蕈堿受體介導(dǎo)的。阿考替胺的包裝有PTP包裝100片（10片×10），500片（10片×10×5）。阿考替胺的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)在于其不良反應(yīng)較少。常用的胃動(dòng)力藥如甲氧氯普胺是具有膽堿能特征的多巴胺受體拮抗劑，具有較多的中樞性副反應(yīng)；多潘立酮?jiǎng)t存在心律失常和心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)；西沙必利在敏感患者中可能會(huì)導(dǎo)致Q-T間期延長(zhǎng)或?qū)е录舛伺まD(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速。相比之下，阿考替胺的優(yōu)勢(shì)在于其對(duì)5-HT和多巴胺D2受體親和力較低，減輕了誘發(fā)心血管不良副作用的可能性。下表列出了幾種促胃動(dòng)力化學(xué)藥的作用機(jī)制和不良反應(yīng)比較：藥物名商品名作用機(jī)制作用部位不良反應(yīng)甲氧氯普多潘立酮嗎丁啉、恒邦、路得啉Motilium西沙必利普瑞博思、PrepulsidUnipride選擇性作用于外周多巴胺（D2）受體全胃腸動(dòng)力，從食道至結(jié)腸的平滑肌及括約肌選擇性5-羥色胺4受體(5-HT4)部分激動(dòng)劑結(jié)腸動(dòng)劑乙酰膽堿酶抑制胃、十二指腸胃和十二指腸無(wú)心臟和大腦毒性錐體外系異常反應(yīng)、催乳素升高錐體外系異常反應(yīng)、催乳素升高心臟毒性導(dǎo)致心臟復(fù)極延遲導(dǎo)致致死性心律不齊增加心血管缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)激性腸綜合征伊托必利瑞復(fù)林、瑞夏林多巴胺D2受體的拮抗、乙酰膽堿酶抑制上消化道無(wú)心臟和大腦毒性功能性消化不良，中度鎮(zhèn)吐作用曲美布汀尼為孚輕度阿片受體親和力，明顯的抗5-羥色胺作用，雙向調(diào)節(jié)作用（即對(duì)收縮過(guò)強(qiáng)的消化道平滑肌起作用）胃腸道平滑肌無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和錐體外系不良反應(yīng)。胃腸道運(yùn)動(dòng)功能紊亂、腸道易激惹綜合癥需要注意的是，本文中的表格排版存在問(wèn)題，無(wú)法正確顯示。1999年，阿考替胺被證明可以治療功能性消化不良和胃食道返流癥，且無(wú)明顯的胃腸外系統(tǒng)異常反應(yīng)和心臟毒性。在1998年，阿考替胺已經(jīng)被證明可以用于止吐，但基本不作為促動(dòng)力藥物。而在1986年和1980年，阿考替胺被列為適應(yīng)證上市藥物。阿考替胺是一種非選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑，可以阻塞K通道，激活膽堿能解痙作用，增強(qiáng)消化道平滑肌的收縮。它對(duì)收縮過(guò)弱的消化道平滑肌有很好的療效。此外，阿考替胺還可以拮抗毒蕈堿M1和M2受體，促進(jìn)乙酰膽堿的釋放，但其與多巴胺D2受體親和力很弱，與5-羥色胺5-HT2、5-HT3和5-HT4無(wú)親和力。目前，阿考替胺的市場(chǎng)預(yù)期非常樂(lè)觀，Tpharma預(yù)計(jì)阿考替胺在2018年的全球銷(xiāo)售額將達(dá)到2.5億美元。阿考替胺的化合物專(zhuān)利將于2016年到期，該專(zhuān)利涉及氨基噻唑衍生物、含有它們的藥物及制備該化合物的中間體。該專(zhuān)利已經(jīng)授權(quán)，且化合物的用途已經(jīng)公開(kāi)。而阿考替胺的合成專(zhuān)利將于2018年到期，該專(zhuān)利涉及制備2-羥基苯甲酰胺衍生物的方法，該專(zhuān)利已經(jīng)授權(quán)。此外，還有一個(gè)用于治療結(jié)腸運(yùn)動(dòng)功能障礙的藥用組合物的專(zhuān)利已經(jīng)授權(quán)，而用于治療胃食物容納障礙的專(zhuān)利則被駁回，目前正在申訴中。以上是阿考替胺的專(zhuān)利列表，專(zhuān)利權(quán)人為澤里新藥工業(yè)株式會(huì)社。本文介紹了三種制備阿考替胺鹽酸鹽的合成路線(xiàn)。第一種路線(xiàn)需要使用毒性較大的吡啶，總收率只有35%。第二種路線(xiàn)步驟較多，使用的試劑價(jià)格較貴，經(jīng)濟(jì)性較差。第三種路線(xiàn)以4,5-二甲氧基苯甲酸為起始原料，經(jīng)過(guò)溴化、水解、酯化、酰胺化和氨化等步驟，最終得到阿考替胺鹽酸鹽。該路線(xiàn)經(jīng)濟(jì)性較好，總收率為70%左右。點(diǎn)評(píng)：路線(xiàn)六以2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸為起始原料，通過(guò)環(huán)狀酸酐中間體和2-氨基噻唑-4-甲酸甲（或乙）酯的縮合反應(yīng)制備阿考替胺鹽酸鹽。