藥物效應動力學4課件

第二章藥物效應動力學

（藥效學）

pharmacodynamics

第一節(jié)藥物的基本作用第二節(jié)藥物劑量與效應關系第三節(jié)藥物與受體第二章藥物效應動力學

（藥效學）

pharmacod1

1．掌握副作用、效能、效價強度、治療指數(shù)、安全范圍、激動劑、拮抗劑（競爭性和非競爭性）、pD2和pA2的概念和特點。

2．熟悉不良反應的類型；LD50、ED50、受體、配體的概念；藥物與受體結合力和內(nèi)在活性，藥物與受體結合作用的特點。

3．了解藥物的基本作用原理。目的與要求

1．掌握副作用、效能、效價強度、治療指數(shù)、安全范圍、激2教學重點、難點

重點：1．藥物的不良反應類型。

2．評價藥物效應強弱和安全性大小的指標。

3．作用于受體的藥物分類。

難點：量效關系（曲線）、受體與藥物的相互作用。教學重點、難點

重點：3第一節(jié)藥物作用第一節(jié)藥物作用4腎上腺素血壓上升腎上腺素激動血管平滑肌受體（作用）

血管平滑肌收縮

血壓上升（效應）靶點結合

藥物機體生理、生化功能或形態(tài)的變化效應(effect)藥物作用與藥理效應

腎上腺素血壓上升靶點藥物機體生理、效5藥物與靶點的作用、效應與治療用途示意圖藥物

靶點（target）作用性質(zhì)治療用途

機體功能的提高或降低效應

作用位點生理功能、生化反應改變

藥物與靶點的作用（位點、性質(zhì)）決定其效應藥物與靶點的作用、效應藥物靶點（target）作用治療機體6一、藥物基本作用1.機體功能的改變減弱

抑制(inhibition)興奮(excitation)增強

對機體功能低下者用興奮藥；對功能亢進者用抑制藥，使機體功能在藥物效應的影響下達到新的動態(tài)平衡。Thebasictypeofdrugeffectisexcitingorinhibitingthefunctionofthebody.一、藥物基本作用1.機體功能的改變減弱抑制(inhibi7一、藥物基本作用3.補充療法（supplementarytherapy）,又稱替代療法（replacementtherapy）：用藥目的在于補充體內(nèi)營養(yǎng)物或代謝物質(zhì)的不足，如維生素C治療壞血病，但其不能清除原發(fā)病灶，與對因治療還有一定區(qū)別。2.抑制或殺滅病原體和腫瘤細胞——化學治療一、藥物基本作用3.補充療法（supplementaryt8二、藥物作用的主要類型（一）局部作用與吸收作用局部作用——藥物吸收入血以前，在用藥局部產(chǎn)生的作用。如抗酸藥氫氧化鋁中和胃酸作用、口服硫酸鎂的導瀉和利膽作用。吸收作用或全身作用——藥物從給藥部位吸收入血后，分布到機體各組織器官而產(chǎn)生的作用。如口服阿司匹林的退熱作用、肌內(nèi)注射硫酸鎂產(chǎn)生降血壓和抗驚厥作用。

二、藥物作用的主要類型（一）局部作用與吸收作用9選擇性(selectiveaction)(selectivity)藥物在一定劑量下，對某組織和器官產(chǎn)生特別明顯的作用。而對其它組織或器官的作用不明顯，稱為選擇性作用。原因：組織器官對藥物的反應性高或藥物對其親和力大以及藥物與受體的結合。意義：藥物分類的依據(jù)，臨床選擇用藥的基礎。注：相對的、和用藥劑量有關

阿托品抗M受體作用,選擇性不高，副作用多。（二）藥理效應的選擇性選擇性(selectiveaction)(10

治療作用(therapeuticeffect)是指符合用藥目的、有利于防治疾病的藥物作用。

不良反應(adversedrugreaction，ADR)是指那些不符合用藥目的，并引起患者其他病痛或危害的反應。

（三）藥物作用的兩重性

治療作用(therapeuticeffect)是指符11治療作用根據(jù)治療作用的效果，可分為：（1）對因治療（etiologicaltreatment）：用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾?。ㄖ伪荆?。如抗生素對病原體的抑制和殺滅作用。（2）對癥治療（symptomatictreatment）：用藥目的在于改善癥狀，減輕病人痛苦（治標）。如高熱時，應用解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林解除發(fā)熱給病人帶來的痛苦。1.治療效果（Therapeuticeffect）

急則治標，緩則治本，標本兼治。治療作用根據(jù)治療作用的效果，可分為：1.治療效果（Thera122.不良反應（Adversereaction）

藥源性疾?。╠ruginduceddisease）Drugsnoonlycanproducetherapeuticeffectsbutalsoadversereactions.（1）副作用（sidereaction）選擇性低，治療劑量，固有作用，可預料，隨用藥目的而改變2.不良反應（Adversereaction）藥源性疾病13（3）后遺效應（residualeffect）

血濃閾濃度以下，殘存藥理效應短期；長期（4）停藥反應（withdrawalreaction）突停，原有疾病(癥狀）加?。?）毒性反應（toxicreaction）

用量大，可預知，應避免急性毒性CVS、CNS、R慢性毒性肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌特殊毒性三致：致癌、致畸、致突變（3）后遺效應（residualeffect）（2）毒性反14（6）特異質(zhì)特點：非免疫反應高敏體質(zhì)（5）變態(tài)反應（allergicreaction）特點：免疫反應半抗原與劑量無關與藥物原有效應無關藥理性拮抗藥無效致敏物：藥物代謝產(chǎn)物雜質(zhì)（6）特異質(zhì)（5）變態(tài)反應（allergicreactio15知識拓展世界上幾起重大藥害事件①20世紀60年代初期，德國、加拿大、日本、英國、澳大利亞等17個國家發(fā)生了震驚世界的“反應停事件”。12000名孕婦因用沙立度胺（thalidomide，反應停）導致“海豹肢畸形”。②治療旅行者腹瀉。20世紀60年代末70年代初，日本利用氯碘羥喹治療阿米巴病和腸炎，使7865人發(fā)生了亞急性脊髓視神經(jīng)病（SMON），嚴重者失明。③20世紀50年代默利爾公司上市美國使用三苯乙醇（triparanol）降脂，引起皮膚干燥、脫皮、脫發(fā)、乳房增大、陽痿和白內(nèi)障（發(fā)生率1%）1000余例。④20世紀70年代，美國使用己烯雌酚治療先兆流產(chǎn)，導致所生下的女兒在少女期發(fā)生陰道腺癌。300余例。

知識拓展世界上幾起重大藥害事件16第二節(jié)藥物劑量與效應關系

（Dose-effectrelationship）

第二節(jié)藥物劑量與效應關系

（Dose-effectre17不良反應與藥物濃度關系示意圖圖中：代表連續(xù)給藥維持期間最小有效濃度最小中毒濃度drugconcentrationtime不良反應與藥物濃度關系示意圖圖中：代表連續(xù)給藥維18量效關系——在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物效應強弱與血藥濃度高低成正比，這種劑量與效應的關系稱量效關系（dose-responserelationship）。可定量分析和闡明藥物劑量與效應之間的規(guī)律。量效關系——在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物效應強弱與血藥濃度高低成19Thedose-effectcurveofdrugactionThedose-effectcurveofdrug20量反應和質(zhì)反應藥理效應根據(jù)資料類型分為量反應和質(zhì)反應。

量反應(gradedresponse)的藥理效應大小用計量資料來衡量。各種連續(xù)增減的量變指標：血壓的升降、平滑肌舒縮張力改變等。

質(zhì)反應(all-or-noneresponse,quantalresponse)只能用有效和無效，陽性或陰性來表示的藥理效應。量反應和質(zhì)反應藥理效應根據(jù)資料類型分為量反應和質(zhì)反應。21effect(%ofmaximalresponses)100500lgCEC50斜率(slope)閾濃度最大效應量反應量效曲線的分析effect(%ofmaximalresponses)22質(zhì)反應量效曲線質(zhì)反應量效曲線23重要藥效學參數(shù)效能(efficacy)或稱最大效應——藥物的藥理效應的最大值(Y軸最高點)。效價強度(potency)——藥理作用效應性質(zhì)相同的藥物之間等效劑量的比較。達到相同效應時所用藥量與效價強度成反比，所用藥量相對越小(x軸數(shù)值越小)者其效價強度越大。反映藥物治療效應的重要參數(shù)；重要藥效學參數(shù)效能(efficacy)或稱最大效應——24效能和效價強度二者分別反映藥物的不同性質(zhì)，都用于評價藥物的作用的強弱。效能和效價強度二者分別反映藥物的不同性質(zhì)，都用于評價藥25半數(shù)有效量（ED50）——產(chǎn)生50%最大效應（量反應）或50%陽性反應（質(zhì)反應）的劑量或濃度。反映藥物治療效應的重要參數(shù)；半數(shù)有效量（ED50）——產(chǎn)生50%最大效應（量反應）或5026治療指數(shù)（TherapeuticIndex,TI）=LD50/ED50——比值越大，藥物的安全性越高。

安全范圍——ED95~LD5之間的距離95%有效量5%致死量藥物的安全性指標：半數(shù)致死量（LD50）——引起半數(shù)動物死亡的劑量。反應藥物毒性大小的重要參數(shù)。

治療指數(shù)（TherapeuticIndex,TI）=LD27藥物作用機制

(mechanism(principle）ofaction)藥物作用機制

(mechanism(principle）28１、改變理化性質(zhì)：有些藥物通過改變細胞周圍環(huán)境的理化性質(zhì)而發(fā)揮作用。２、對酶的影響：有些藥物通過抑制或增強體內(nèi)某些酶的活性而發(fā)揮作用３、參與或干擾機體的代謝過程：有些藥物本身就是機體生化反應所需要的物質(zhì)，直接參與機體代謝。４、作用于離子通道：硝苯地平阻滯鈣通道５、影響細胞膜的功能：６、影響免疫功能：增強或抑制機體的免疫功能

１、改變理化性質(zhì)：有些藥物通過改變細胞周圍環(huán)境的理化性質(zhì)而發(fā)29一、受體概念和特性：蛋白質(zhì)----極高的識別能力配體飽和性(saturability)，競爭性(competitive)---可置換可逆性(reversibility)第四節(jié)藥物與受體CCa2+N

Po4Po4Po4Po4a)內(nèi)源性，激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì)b)外源性一、受體概念和特性：第四節(jié)藥物與受體CCa2+N30藥物效應動力學4課件31三受體類型門控離子通道型受體G蛋白偶聯(lián)型受體具有酪氨酸激酶活性受體細胞內(nèi)受體三受體類型門控離子通道型受體32三受體與藥物的相互作用藥物和受體結合具備兩個條件：親合力：藥物與受體結合的能力內(nèi)在活性：藥物與受體結合時能激動受體的能力。三受體與藥物的相互作用藥物和受體結合具備兩個條件：33Antagonistshavenointrinsicactivity.Aninverseagonistisabletobindtoitsreceptorbutexertsaneffectoppositetothatofanagonist.Apartialagonistalsooccupiesreceptorsbutproduceslesseffectthanthemaximumobtainablewithafullagonist,therefore,drugscandisplayactionsofagonismorantagonismdependingonthepresenceorabsenceofanagonist.Antagonistshavenointrinsic34四作用于受體的藥物分類激動藥agonist拮抗藥antagonist競爭性拮抗藥激動藥Emax不變激動藥量效曲線右移拮抗參數(shù)pA2

非競爭性拮抗藥Emax下降曲線右移完全激動劑部分激動劑四作用于受體的藥物分類激動藥agonist完全激動劑35Fig.3-5Comparisonofdrugs’affinityandintrinsicactivityindose-responsecurves.Forfig.(A):drugs’affinity:X<Y>Z,andintrinsicactivity：X=Y=Z.Forfig.(B):drugs’affinity:A=B=C,andintrinsicactivity：A>B>C.Fig.3-5Comparisonofdrugs’36藥物效應動力學4課件37受體的數(shù)目的調(diào)節(jié)受體數(shù)目向上調(diào)節(jié)－－停藥反跳的原因受體數(shù)目向下調(diào)節(jié)－－藥效