第一章 有機(jī)合成設(shè)計(jì)

第一章有機(jī)合成設(shè)計(jì)第1頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月在這個(gè)合成中使用的策略是：起始原料反應(yīng)目標(biāo)分子磺胺磺胺吡啶磺胺噻唑磺胺嘧啶磺胺胍第2頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1．1．1．b由化學(xué)反應(yīng)決定合成目標(biāo)的策略有些情況下，在實(shí)驗(yàn)室的基礎(chǔ)研究工作中會(huì)發(fā)現(xiàn)一些預(yù)料之外的化學(xué)反應(yīng)，或反應(yīng)產(chǎn)物。這些產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)特殊而又與某種天然有機(jī)物的結(jié)構(gòu)相似。因此合成有機(jī)化學(xué)家往往以這個(gè)產(chǎn)生特殊結(jié)構(gòu)的反應(yīng)出發(fā)，尋找具有相似結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的有意義的目標(biāo)分子，然后再確定適當(dāng)?shù)钠鹗荚希瑥亩俅_定合成計(jì)劃。反應(yīng)目標(biāo)分子起始原料第3頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Johnson在實(shí)驗(yàn)室中研究甾族化合物時(shí)，除了得到預(yù)期產(chǎn)物5外，還得到了6第4頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

同時(shí)Jonson對(duì)化合物6的生成機(jī)理也提出了合理的解釋。他認(rèn)為乙烯基正碳離子3不僅可以?shī)Z取氯負(fù)離子，而且可以和其他親核性基團(tuán)，如烯鍵，進(jìn)行反應(yīng)。于是得到中間體正碳離子7，7可為非經(jīng)典正碳離子7′所穩(wěn)定。而當(dāng)7′與水反應(yīng)就得到產(chǎn)物6。在發(fā)現(xiàn)這個(gè)反應(yīng)的同時(shí)，合成化學(xué)家正在研究天然有機(jī)化合物長(zhǎng)葉烯的全合成。長(zhǎng)葉烯和其對(duì)映體的結(jié)構(gòu)如下：長(zhǎng)葉烯長(zhǎng)葉烯對(duì)映體第5頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月如果在化合物1中除去C1上的甲基，而在C3上加入兩個(gè)甲基的話，經(jīng)上述反應(yīng)就可以得到關(guān)鍵中間體9，經(jīng)過還原，異構(gòu)化，甲基化等就可以得到長(zhǎng)葉烯的對(duì)映體。第6頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1．1．1．C由目標(biāo)分子決定有機(jī)合成工作的策略—反向合成分析學(xué)習(xí)有機(jī)化學(xué)時(shí)，一直是沿著起始原料經(jīng)過特定的化學(xué)反應(yīng)合成特定結(jié)構(gòu)的化合物。但是在很多情況下給我們的信息就是需要合成的目標(biāo)分子。這時(shí)就要求我們應(yīng)用化學(xué)反應(yīng)作為工具，找出合適的起始原料。這就是應(yīng)用與過去學(xué)習(xí)有機(jī)化學(xué)相反的思維路線去考慮問題。即，反應(yīng)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)起始原料這種分析目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)，找出起始原料，制定出合成計(jì)劃的思維方法就是反向合成（antitheticsynthesis）。因此，合成工作的順序恰與反向合成的方向相反。第7頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月即目標(biāo)分子中間體起始原料（雙箭頭表示“可以從后者得到”；單線箭頭表示“可以轉(zhuǎn)變?yōu)椤保┯眠@種方法來設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單分子的合成方案還是比較容易的。例如第8頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月將反向合成應(yīng)用于復(fù)雜結(jié)構(gòu)的有機(jī)分子時(shí)，由于分子中有許多可以“切斷”disconnection）的化學(xué)鍵，于是就可以推導(dǎo)出不同的前體和起始原料，也就得到了不同的合成途徑。起始原料（1）起始原料（2）目標(biāo)分子起始原料（3）

起始原料（4）合成樹第9頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1．1．2進(jìn)行有機(jī)合成設(shè)計(jì)的幾個(gè)步驟從“合成樹”可以看出，合成一個(gè)目標(biāo)分子可以有很多路線可走。在實(shí)際的合成化學(xué)研究中，大多數(shù)的研究組只能從許多合成途徑中選擇一條或兩條合成路線進(jìn)行工作。這就需要建立一個(gè)準(zhǔn)則來衡量這些看起來是合理的途徑。進(jìn)行有機(jī)合成設(shè)計(jì)的幾個(gè)步驟；1.反向合成：即分析目標(biāo)分子，反復(fù)地割斷某些化學(xué)鍵，推導(dǎo)出各前體及起始原料，畫出合成樹；第10頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.合成方向考察：從合成方向考察每個(gè)途徑的每一步驟是否可行，是否合理，以及存在著什么問題。3.通盤考慮：列出全過程的化學(xué)反應(yīng)方程式，提出每條途徑中最理想的合成步驟，引入適當(dāng)?shù)目刂埔蛩兀瑒h除互相沖突的步驟。4.應(yīng)用下列準(zhǔn)則選擇最好的合成途徑a.成功的可能性；b.經(jīng)濟(jì)上是否合理；c.創(chuàng)造性。第11頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1．2目標(biāo)分子的初步觀察在著手進(jìn)行有機(jī)合成設(shè)計(jì)時(shí)，首先要做的是對(duì)目標(biāo)分子的初步觀察，即對(duì)目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)，特別是對(duì)“不尋?！钡慕Y(jié)構(gòu)、化學(xué)性質(zhì)、化學(xué)轉(zhuǎn)變情況、以及與其它類似化合物間的關(guān)系等進(jìn)行一番考察、了解、分析。1.2.1目標(biāo)分子的化學(xué)性質(zhì)對(duì)有機(jī)合成設(shè)計(jì)的啟示有機(jī)化學(xué)家在分離出一個(gè)新的天然有機(jī)化合物以后，往往研究這個(gè)化合物的酸性、堿性，含有哪些化學(xué)元素和哪些官能團(tuán)，可以發(fā)生那些化學(xué)變化等?，F(xiàn)以奎寧的全合成為例，看前人的工作如何為全合成提供各種有用的信息。第12頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Perkin企圖合成奎寧，但由于不知道奎寧的結(jié)構(gòu)，當(dāng)然未能成功，直到1908年Rabe發(fā)表了奎寧的正確結(jié)構(gòu)，這才可以說是真正開始了奎寧的全合成。Rabe發(fā)現(xiàn)奎寧在酸存在下發(fā)生如下的轉(zhuǎn)變：奎寧奎寧辛第13頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月后來Rabe又發(fā)現(xiàn)奎寧辛經(jīng)次溴酸溴化、脫溴化氫以及還原羰基又可以得到奎寧；因此，奎寧的合成就歸結(jié)為合成奎寧辛的問題了。；奎寧辛奎寧第14頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月并且已有人發(fā)現(xiàn)奎寧酸酯（I）可以和RCH2COOEt發(fā)生縮合反應(yīng)，縮合物經(jīng)水解、脫羧后可以得到奎寧辛；當(dāng)時(shí)，（I）的合成方法是已知的，所以合成奎寧問題就歸結(jié)為合成（II）的問題了。

奎寧辛第15頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1．2．2目標(biāo)分子的特殊結(jié)構(gòu)對(duì)有機(jī)合成設(shè)計(jì)的啟示

有些目標(biāo)分子中可能含有不尋常的結(jié)構(gòu)，如難以合成的環(huán)狀分子，分子內(nèi)存在著張力，結(jié)構(gòu)中存在著非常容易起反應(yīng)的基團(tuán)等。在著手進(jìn)行有機(jī)合成設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)該在初步觀察中充分認(rèn)識(shí)這些因素，著重解決這些特殊結(jié)構(gòu)特點(diǎn)帶來的合成問題。石竹烯中含有四元環(huán)和九元環(huán)，一般情況下，切斷下圖的鍵①，能推導(dǎo)出前體I。①I第16頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月當(dāng)用堿處理前體I時(shí)，似乎應(yīng)該得到希望的產(chǎn)物，但是合成九元環(huán)困難的，所以上面提出的那條途徑實(shí)際上是行不通的，必須設(shè)計(jì)一個(gè)新途徑來產(chǎn)生這個(gè)九元環(huán)。Corey采用如下的反應(yīng)達(dá)到生成十元環(huán)的目的；

十元環(huán)第17頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

按照這個(gè)反應(yīng)的模式，在反合成分析中將中間體II的兩個(gè)有星號(hào)的碳原子相連，把九元環(huán)轉(zhuǎn)化為并聯(lián)的五、六元環(huán)。而離去基團(tuán)與角甲基呈順式關(guān)系時(shí)，恰好形成反式雙鍵。經(jīng)過這項(xiàng)處理以后，構(gòu)建九元環(huán)的問題就變成合成四、五、六元三稠環(huán)。這個(gè)合成策略的特點(diǎn)是在初步觀察中注意到了合成九元環(huán)是一個(gè)關(guān)鍵問題。于是圍繞著解決這個(gè)問題找到了涉及四個(gè)化學(xué)鍵的碎裂反應(yīng)。第18頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1．2．3目標(biāo)分子的生源合成途徑對(duì)有機(jī)合成設(shè)計(jì)的啟示在自然界象在實(shí)驗(yàn)室中一樣，生物體也是使用合理的起始原料，經(jīng)過酶的催化反應(yīng)把起始原料轉(zhuǎn)變成最終產(chǎn)物。對(duì)于生源過程的仔細(xì)研究，往往會(huì)啟示出許多巧妙的合成計(jì)劃。合成甾體化合物通常使用的方法是一步一步地組成四個(gè)并聯(lián)的稠環(huán)，并同時(shí)注意到有關(guān)部分的立體化學(xué)。而甾體化合物生源合成途徑的研究結(jié)果，卻提出了一個(gè)合成甾體骨架的簡(jiǎn)捷途徑。

第19頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月動(dòng)物甾體生源合成的前體是羊毛甾醇，它是由角鯊烯合成的。角鯊烯在酶的存在下氧化變成中間體氧化角鯊烯，進(jìn)一步在酶的催化下環(huán)化得到羊毛甾醇。第20頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)于羊毛甾醇的生源合成過程進(jìn)行研究后，Johnson指出角鯊烯的烯鍵具有反式構(gòu)型，經(jīng)過協(xié)同機(jī)理產(chǎn)生8個(gè)手性中心。也就是說，環(huán)化過程的立體化學(xué)控制，可能是由于過度態(tài)的有利構(gòu)型產(chǎn)生的，而不必依靠酶的立體專一反應(yīng)特性。因此，在分子中含有一系列合適位置的E型雙鍵的碳鏈，并且在適當(dāng)?shù)奈恢每梢援a(chǎn)生正碳離子，就應(yīng)當(dāng)生成一串反式相連的稠環(huán)。第21頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月在以上分析的基礎(chǔ)上，用化合物I進(jìn)行了合成反應(yīng)，的確能以較好的收率得到具有特定構(gòu)象的四環(huán)二烯II。從以上討論中可以看到天然有機(jī)分子的生源合成學(xué)說在啟示有機(jī)合成設(shè)計(jì)中的作用。第22頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1．3反合成分析1．3．1反合成分析中的有關(guān)術(shù)語在設(shè)計(jì)一個(gè)有機(jī)分子的合成方案時(shí)，首先目標(biāo)分子有正確的結(jié)構(gòu)式，其次是對(duì)目標(biāo)分子的初步觀察，最后要對(duì)目標(biāo)分子進(jìn)行反合成分析。所謂反合成分析就是將目標(biāo)分子按一定的規(guī)律切斷其中某個(gè)或某幾個(gè)化學(xué)鍵，使其形成分子片段，即合成子；并將這些合成子轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的試劑，即目標(biāo)分子的前體。在反合成方向上結(jié)構(gòu)或官能團(tuán)的變化，稱為轉(zhuǎn)換，雙線箭頭“”用來表示轉(zhuǎn)換的方向。如AB，讀作A可以由B得到。經(jīng)過反合成分析過程可以將目標(biāo)分子轉(zhuǎn)化成合成子或與合成子相應(yīng)的試劑。其過程可以寫為；目標(biāo)分子合成子試劑（前體）第23頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月每一步的反合成分析都將目標(biāo)分子轉(zhuǎn)化成比它本身簡(jiǎn)單的試劑。這些試劑也是再一次反合成分析的目標(biāo)分子。重復(fù)這種分析問題的方法，直到獲得市場(chǎng)上可以買到的試劑為止。1．3．1．a(chǎn)合成子反合成的切斷是通過目標(biāo)分子的碳-碳鍵開裂為電子接受體合成子（a）和電子給予體合成子（d），或開裂為兩個(gè)電中性的合成子（e）。e合成子是可以發(fā)生電環(huán)化反應(yīng)的穩(wěn)定的試劑。而其它合成子是不穩(wěn)定的含碳的離子或自由基。在目標(biāo)分子中切斷的位置可以用波形線來表示，用符號(hào)a，d，r，e來表示各種合成子。目標(biāo)分子、切斷、合成子和試劑的關(guān)系如下表：第24頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月轉(zhuǎn)換類型目標(biāo)分子合成子試劑單基團(tuán)切斷雙基團(tuán)切斷(異裂)雙基團(tuán)切斷（均裂）電環(huán)化切斷

合成子=試劑第25頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1．3．1．b連接與重排在反合成分析過程中不僅需要切斷碳-碳鍵，有時(shí)從合成反應(yīng)考慮需要將碳-碳鍵連接起來或發(fā)生骨架的重排等。這種情況下一般用“con”表示連接，用“rear”表示重排。反應(yīng)類型目標(biāo)分子試劑反應(yīng)條件連接重排第26頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1．3．1．c官能團(tuán)互換、加成和消除在反合成分析過程中有時(shí)需要將目標(biāo)分子中的官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌倌軋F(tuán)，以便與進(jìn)一步的反合成操作。轉(zhuǎn)換類型

目標(biāo)分子試劑和反應(yīng)條件

官能團(tuán)互換（FGI）

官能團(tuán)加成（FGA）

官能團(tuán)消除（FGR）

CrO3/H2SO4HgCl2（CH3CN）HgCl（H2O，H2SO4）PhNH2，HeatH2/Pd-C（EtOH）iLDA（THF），-25℃iiO2，-25℃iiiI-/H2O第27頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1．3．2切斷切斷是在反合成分析過程中的一種考慮問題的方法。這種方法是將目標(biāo)分子中的一個(gè)鍵或幾個(gè)鍵切斷，使其轉(zhuǎn)變成為較簡(jiǎn)單的分子片段或化合物。切斷是化學(xué)反應(yīng)的逆過程?？捎梅?hào)和一條波形線穿過切斷的鍵來表示。但切斷并不是任意的，隨處都可切斷。判斷一個(gè)切斷好壞的標(biāo)準(zhǔn)是：（1）正確的切斷應(yīng)該具有合理的反應(yīng)機(jī)理。這就是說可以按一定機(jī)理切斷的鍵，一定也會(huì)有相應(yīng)的合成反應(yīng)。dis第28頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月而我們切斷目標(biāo)分子中的鍵的目的，就是要推導(dǎo)出合成目標(biāo)分子所需要的前體和應(yīng)該使用的反應(yīng)。如下列切斷是合理的，因其前體是丁二烯和順丁烯二酸酐，合成方向的反應(yīng)就是Diels-Alder反應(yīng)。第29頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（2）要使切斷后得到的合成子及其等價(jià)試劑得到最大程度的簡(jiǎn)化。在下例中，兩種切斷都有合理的反應(yīng)機(jī)理，但是選擇切斷②比選擇切斷①更為優(yōu)越。因?yàn)樵冖僦械?0頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月切斷后得到的環(huán)己基甲基酮比原來的目標(biāo)分子只少一個(gè)甲基，是仍需要通過合成才能得到的化合物。而切斷②將目標(biāo)分子劈成幾乎相等的兩個(gè)片段，推導(dǎo)出的前體丙酮和環(huán)己基溴較目標(biāo)分子簡(jiǎn)單得多，在市場(chǎng)上也有供應(yīng)。第31頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（3）若兩種切斷方式都可以最大程度地簡(jiǎn)化目標(biāo)分子，那么選擇那些能推導(dǎo)出容易得到的試劑的切斷。例如：比較起來，（B）的方式由于推導(dǎo)出的起始原料比（A）容易得到，因而是較好的方式，由（B）推導(dǎo)出的前體可以從如下的反合成分析中推導(dǎo)出簡(jiǎn)單易得的原料。第32頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（4）合成路線較短，反應(yīng)條件容易實(shí)現(xiàn)，易于控制。如合成2-乙基戊酸為例，第33頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第34頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月我們可以看到通過不同的切斷方式可以得到七組合成方案，這些切斷都具有合理的機(jī)理。(3)-(6)中的丁酸酯、戊酸酯或丁腈、戊腈都是容易得到的化學(xué)試劑，但是在合成反應(yīng)中需要使用非質(zhì)子性溶劑和強(qiáng)堿。而途徑（1）、（2）和（7）不僅起始原料容易得到，而且反應(yīng)也易進(jìn)行。這些都是較好的切斷。尤其是途徑（7），合成路線較短，且烷基化反應(yīng)可以在乙醇中進(jìn)行，故最好。關(guān)于各種C-C鍵的合理切斷，Conrey編寫了一個(gè)匯總的表格，請(qǐng)參考74頁(yè)。第35頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1.3.3反合成分析中的官能團(tuán)互換（1）在復(fù)雜結(jié)構(gòu)有機(jī)化合物的合成中，往往要經(jīng)過許多反應(yīng)才能從起始原料合成為目標(biāo)分子，有些官能團(tuán)經(jīng)受不住多步驟合成中的激烈反應(yīng)條件，如強(qiáng)酸性、強(qiáng)堿性、強(qiáng)氧化劑等，而必須在較早階段用一個(gè)或一組更穩(wěn)定的官能團(tuán)代替。在激烈的反應(yīng)條件完成后，再重新生成這個(gè)不穩(wěn)定的官能團(tuán)。醇的四氫吡喃醚醚在堿性中穩(wěn)定，而分子的其余部分可以和強(qiáng)堿性試劑，如RMgX，RLi等金屬有機(jī)試劑反應(yīng)第36頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（2）有的時(shí)候分子中除了要進(jìn)行反應(yīng)的官能團(tuán)外還有官能團(tuán)參加反應(yīng)，因此需要將后者保護(hù)起來，不讓它參與反應(yīng)。例如若要合成的話，是不能直接從乙酰乙酸乙酯與Grignard試劑作用而得，因?yàn)镽MgX首先將和乙酰乙酸乙酯分子中的羰基反應(yīng)，這就提出了官能團(tuán)互換的要求。第37頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月在合成中是先將羰基轉(zhuǎn)換成縮酮，再與Grignad試劑反應(yīng)，再于稀酸溶液中，將羰基釋放出來。第38頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月(3)有時(shí)可以采用潛在官能團(tuán)的策略。例如目標(biāo)分子中存在著兩個(gè)相鄰的羥基時(shí)，可以先在較早步驟中于適當(dāng)?shù)奈恢靡胍粋€(gè)雙鍵。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，再將這個(gè)雙鍵氧化就得到了二羥基化合物。第39頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（4）有時(shí)為了使反應(yīng)能按需要區(qū)域選擇性（regioselectivity）地進(jìn)行，就要加入一個(gè)控制基團(tuán)，使分子的某一個(gè)反應(yīng)點(diǎn)活化。第40頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1．3．4進(jìn)行反合成分析時(shí)幾個(gè)有用的策略

1）在雜原子處切斷和雜原子（通常是O、N或S）連在一起的鍵，往往不穩(wěn)定并且在合成方向也容易再連接。因此首先切斷碳和雜原子的鍵，對(duì)合成反應(yīng)的安排是有利的。例如，第41頁(yè)，課件共47頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

2）利用目標(biāo)分子的對(duì)稱性指導(dǎo)鍵的切斷在一些復(fù)雜的天然有機(jī)化合物分子中，有的含有一定的對(duì)稱因素，如對(duì)稱面、對(duì)稱點(diǎn)等。有的目標(biāo)分子本身是由相同的兩部分偶聯(lián)而成的。利用目標(biāo)分子的對(duì)稱因素往往會(huì)使合成工作簡(jiǎn)化了很多。例如，在鷹爪豆堿的分子中，在分