狼瘡治療的解讀-課件-

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療優(yōu)化2019趙巖北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療優(yōu)化2019趙巖EULAR系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識(shí)一般治療無(wú)臟器受累者：抗瘧藥和/或糖皮質(zhì)激素治療無(wú)反應(yīng)或激素不能減量者：可考慮硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTX神經(jīng)精神性狼瘡加用免疫抑制劑抗磷脂綜合征小劑量阿司匹林有利于預(yù)防血栓形成和流產(chǎn)；雌二醇類藥物增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)狼瘡腎激素和免疫抑制劑聯(lián)合可有效阻止終末期腎病進(jìn)展；6個(gè)月無(wú)效患者需考慮強(qiáng)化治療妊娠與狼瘡羥氯喹安全；潑尼松龍、硫唑嘌呤和小劑量阿司匹林無(wú)定論；避免使用霉酚酸酯、CTX和MTX重視伴發(fā)病動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、血脂異常、糖尿病、骨質(zhì)疏松AnnRheumDis2019;67:195EULAR系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識(shí)一般治療無(wú)臟器受累者：抗瘧藥狼瘡腎病治療的首個(gè)指南：ACR2019活動(dòng)性狼瘡腎病患者均要接受腎活檢，分型和判斷疾病活動(dòng)度均應(yīng)接受HCQ治療均應(yīng)接受ACEI或ARB的治療Bp應(yīng)控制在130/80一下，LDL>100mg/l應(yīng)使用他汀類藥物

III/IV型誘導(dǎo)：MMF(2-3g/d)和CTX療效相當(dāng)，+MP在沖擊3天隨后激素0.5-1.0mg/kg/d數(shù)周，漸減至安全有效劑量維持NIH或EULAR方案，CTX療效相當(dāng)維持期：MMF(1-2g/d)或AZA(<2mg/kg/d)ACR2019狼瘡腎病治療的首個(gè)指南：ACR2019活動(dòng)性狼瘡腎病患者均要狼瘡腎病治療的首個(gè)指南：ACR2019V型誘導(dǎo)：MMF(2-3g/d，6月)和激素0.5mg/kg/d，6月后漸減至安全有效劑量維持。有效MMF或AZA維持；無(wú)效者用CTX+MP治療孕婦：無(wú)活動(dòng)，無(wú)需治療；輕度活動(dòng)，HCQ(0.2-0,4/d)；明顯活動(dòng)，激素+HCQ，必要時(shí)加用AZA復(fù)發(fā)者可以使用RTX，或鈣調(diào)劑ACR2019狼瘡腎病治療的首個(gè)指南：ACR2019V型誘導(dǎo)：MMF(2-阻礙狼瘡治療體系形成的主要原因疾病的異質(zhì)性多種免疫抑制劑的聯(lián)合使用缺乏臨床試驗(yàn)堅(jiān)實(shí)可靠的研究終點(diǎn)但近十年狼瘡的治療體系在快速完善中…

主要文獻(xiàn)來(lái)自LN的研究AnnRheumDis2019;67:195阻礙狼瘡治療體系形成的主要原因疾病的異質(zhì)性但近十年狼瘡的治療強(qiáng)調(diào)序貫治療：誘導(dǎo)緩解---鞏固維持強(qiáng)調(diào)序貫治療：誘導(dǎo)緩解---鞏固維持SLE的治療策略SLE的治療策略狼瘡的誘導(dǎo)緩解治療狼瘡的誘導(dǎo)緩解治療輕癥狼瘡的誘導(dǎo)緩解輕癥腎病（II和部分III型LN）

III型：無(wú)新月體和纖維素樣壞死、慢性指數(shù)<3、腎功能無(wú)損傷、蛋白尿<2g/d輕中度血小板減少（20-50×103/mm3)漿膜腔積液等AZA（或其它免疫抑制劑）聯(lián)合中大量皮質(zhì)激素ExpertRevClinPharmacol.

2019;4(4):437-451

輕癥狼瘡的誘導(dǎo)緩解輕癥腎病（II和部分III型LN）AZA（重癥狼瘡的誘導(dǎo)緩解增殖性腎病(III或IV型或III或IV型+V型）

新月體形成和纖維素樣壞死>25%腎小球、慢性指數(shù)>4或慢性指數(shù)>3但活動(dòng)指數(shù)>10、腎功能有損傷、蛋白尿>4g/d嚴(yán)重的血象改變（如血小板減少<20×103/mm3)精神神經(jīng)狼瘡等NIH方案：靜脈CYC（0.5-1g/m2

/月）聯(lián)合皮質(zhì)激素

Euro-Lupus方案：靜脈CYC500mg/2w聯(lián)合聯(lián)合

3天MP750mg/dExpertRevClinPharmacol.

2019;4(4):437-451

重癥狼瘡的誘導(dǎo)緩解增殖性腎病(III或IV型或III或IV型誘導(dǎo)緩解的成功明顯改善狼瘡的近期存活1年存活率 95%以上5年存活率 90%10年存活率 80%以上>10年存活率 65%1950年：4年存活率50%誘導(dǎo)緩解的成功明顯改善狼瘡的近期存活1年存活率 95%以狼瘡腎炎近期隨機(jī)對(duì)照研究(RCTs)MMF

vs

CYCAZA

vs

CYCTacrolimus

vs

CYCMMF+Tacrolimus

vs

CYCMMF

vs

tacrolimusMMF+rituximab

vs

MMF+placeboExpertRevClinPharmacol.

2019;4(4):437-451

對(duì)經(jīng)典LN的誘導(dǎo)緩解方案形成挑戰(zhàn)狼瘡腎炎近期隨機(jī)對(duì)照研究(RCTs)MMFvsCYCLN誘導(dǎo)緩解失敗的相對(duì)危險(xiǎn)性（MMF與CTX相比）Forestplot結(jié)果：MMF在誘導(dǎo)LN緩解方面較CTX更有效P=0.004MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2019;2:968-75LN誘導(dǎo)緩解失敗的相對(duì)危險(xiǎn)性Forestplot結(jié)果：MMExpertRevClinPharmacol.

2019;4(4):437-451

ExpertRevClinPharmacol.

201治療流程(III/IV型或III/IV

+V)誘導(dǎo)緩解華人首選：MMF2g/d次選:Tac、NIH、Euro-lupusGoodresponse(complete/goodpartial)Suboptimalresponseornoresponse(refractory)MaintenancetherapyMMF1-2g/dAZA2g/d3rdchoice:CSA2-3mg/dForatleast36monthsConsiderre-BxRescuetherapySteroidpulsesMMF3g/dMMF2g/d+Tac4mg/dOralCYC2mg/kg/dIVpulseCYCRituximabEpratuzumabBelimumabMokCC.NatureClinPractNephrol[review]2009治療流程(III/IV型或III/IV+V)誘導(dǎo)緩膜性腎病的治療建議LMN(活檢證實(shí))

V+III/V+IV輕微：ACEI/ARB±pred中重度：ACEI/ARB+Pred+AZA嚴(yán)重/難治性：ACEI/ARB+Pred+MMF/CSA/Tac/CYC/MMF+Tac/

實(shí)驗(yàn)性治療如：sirolimus,infliximab,rituximabTreatasproliferativeLNMokCC.NatureClinPractNephrol[review]2009

PureV膜性腎病的治療建議LMN(活檢證實(shí))V+V型LN的誘導(dǎo)緩解MMFTacLEFAZAACEI/ARBV型LN的誘導(dǎo)緩解MMF治療狼瘡腎炎的其它注意事項(xiàng):控制血壓

(

120/80mmHg)早用ACEI/ARB治療高血脂:LDL<2.6充分使用HCQ治療狼瘡腎炎的其它注意事項(xiàng):控制血壓(120/80mm狼瘡的鞏固維持治療狼瘡的鞏固維持治療狼瘡治療的解讀-課件-20CTX組腎臟保護(hù)最好，但是兩組長(zhǎng)期隨訪最終的死亡率沒(méi)有差別CTX組腎臟保護(hù)最好，21陳盛等，中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2000,4(1),2710年15年18年84生存率％7670陳盛等，中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2000,4(1),271TheAmericanJournalofMedicine(2019)119,700-706重癥狼瘡病程15年是重要拐點(diǎn)TheAmericanJournalofMediciSLE的治療策略SLE的治療策略維持期治療決定了狼瘡患者的遠(yuǎn)期存活維持期治療的方案？？維持期治療決定了狼瘡患者的遠(yuǎn)期存活

狼瘡前期的維持治療輕癥狼瘡的維持治療中重癥狼瘡的維持治療狼瘡前期的維持治療高低度ANA抗-dsDNA、抗-Sm、抗-ribosomalP蛋白非特異癥狀：發(fā)熱、乏力、肌痛、關(guān)節(jié)痛等狼瘡前期（pre-lupus):Sarzi-PuttiniP,Organspecificautoantibodies:theirroleasmarkersandpredictorsofdiseases.Autoimmunity,2019.高度預(yù)測(cè)將來(lái)狼瘡的發(fā)生，如何防治？羥基氯喹高低度ANA狼瘡前期（pre-lupus):Sarzi-Pu８１５可疑SLE病人的資料；２６４例進(jìn)行回顧分析；１３０例符合ＳＬＥ的診斷。２６例在ＳＬＥ診斷前服用ＨＣＱ。JBHarley８１５可疑SLE病人的資料；２６４例進(jìn)行回顧分析；１３０例符皮質(zhì)激素有相同效果，NSAIDs無(wú)類似的效應(yīng)使用HCQ推遲狼瘡的發(fā)病時(shí)間皮質(zhì)激素有相同效果，NSAIDs無(wú)類似的效應(yīng)使用HCQ推遲狼使用HCQ降低自身抗體的產(chǎn)生使用HCQ降低自身抗體的產(chǎn)生狼瘡前期的維持治療

輕癥狼瘡的維持治療中重癥狼瘡的維持治療狼瘡前期的維持治療羥基氯喹降低狼瘡的復(fù)發(fā)率基礎(chǔ)用藥，終身使用

羥基氯喹降低狼瘡的復(fù)發(fā)率基礎(chǔ)用藥，終身使用

三類種族人群中的SLE評(píng)估HCQ是否可以降低SLE患者出現(xiàn)系統(tǒng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)三類種族人群中的SLE評(píng)估HCQ是否可以降低SLE患者出現(xiàn)系HCQ降低SLE患者出現(xiàn)系統(tǒng)損害的風(fēng)險(xiǎn)

FesslerBJ，eta1．ArthritisRheum，2019；52(5)：1473-1480.1.000.750.500.250.000246810未出現(xiàn)系統(tǒng)損傷的SLE患者比例P=0.014時(shí)間（年）未出現(xiàn)系統(tǒng)損傷的患者比例接受HCQ治療（n=291）未接受HCQ治療（n=227）HCQ降低SLE患者出現(xiàn)系統(tǒng)損害的風(fēng)險(xiǎn)FesslerBJPropensityscore五等分值HCQ服用未服重輕0.00~0.2019(39.6)29(60.4)0.21~0.4043(87.8)6(12.2)0.41~0.6046(95.8)2(4.2)0.61~0.8043(86.0)7(14.0)0.81~1.0049(100.0)0輕中重型SLE用HCQ的情況

LUMINA

CohortPropensityscoreHCQ服用未服重0.00~0早期、長(zhǎng)期使用HCQ的其它益處降低感染、動(dòng)脈硬化和腫瘤的發(fā)生率早期、長(zhǎng)期使用HCQ的其它益處降低感染、動(dòng)脈硬化和腫瘤的發(fā)生根據(jù)病情需要短期使用激素或/和免疫抑制劑根據(jù)病情需要狼瘡前期的維持治療輕癥狼瘡的維持治療中重癥狼瘡的維持治療狼瘡前期的維持治療維持期治療是狼瘡治療的重要環(huán)節(jié)療程至少在5年以上HCQ為基礎(chǔ)用藥維持期治療是狼瘡治療的重要環(huán)節(jié)狼瘡腎病

1年有效：80%

復(fù)發(fā)：35%ESRD（10年）：10%10年存活：88%狼瘡腎病1年有效：80%40重癥狼瘡的維持治療方案HCQ遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠MMF、AZA、MTX、LEF、CyA？安全、有效、經(jīng)濟(jì)重癥狼瘡的維持治療方案HCQ遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠安全、有效、經(jīng)濟(jì)41CTX不適合長(zhǎng)期維持治療生殖抑制育齡期女性的生理及社會(huì)訴求腫瘤肝損等CTX不適合長(zhǎng)期維持治療生殖抑制42CTX治療后發(fā)生持續(xù)停經(jīng)的比例short-CY：CYC

(0.5to1.0g/m2)/月，7次long-CY：CYC(0.5to1.0g/m2)/1-3個(gè)月，15-24次short-CY組，停止CY后，3名患者在1年內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)AnnInternMed1993;119:366-9CTX治療后發(fā)生持續(xù)停經(jīng)的比例short-CY：CYC(43Belimumab(Anti-BAFF)抗體完整的人單克隆抗體(IgG1λ)Anti-BAFF對(duì)可溶性人BAFF具有高親和力和特異性

–不與細(xì)胞膜表面的BAFF結(jié)合抑制可溶性BAFF的生物活性近50年FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療狼瘡的新藥Belimumab(Anti-BAFF)抗體完整的人單克44降低疾病活動(dòng)度減少?gòu)?fù)發(fā)相對(duì)安全AnnRheumDis2019;70(Suppl3):124EFFICACYOFBELIMUMABINPATIENTSWITHSYSTEMICLUPUSERYTHEMATOSUS降低疾病活動(dòng)度AnnRheumDis2019;70(S45價(jià)格？?jī)r(jià)格？46

AZA：較為理想可延長(zhǎng)LN患者存活時(shí)間在LN維持期，可達(dá)到與CTX相似的效果白種人不良反應(yīng)發(fā)生率低但國(guó)內(nèi)報(bào)道嚴(yán)重不良反應(yīng)常見(jiàn)骨髓抑制肝損傷對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生，目前尚沒(méi)有預(yù)防手段AZA：較為理想可延長(zhǎng)LN患者存活時(shí)間47比較MMF和AZA對(duì)狼瘡腎病的維持治療ASPREVALUPUSMANAGEMENTSTUDY(ALMS):MAINTENANCERESULTSANALYSISBYRACIALSUBGROUPAnnRheumDis2019;70(Suppl3):125治療失敗的比例（%）比較MMF和AZA對(duì)狼瘡腎病的維持治療ASPREVALUP48副作用：白人間無(wú)明顯區(qū)別亞裔間，MMF明顯較AZA安全嚴(yán)重白細(xì)胞減少：白人0，亞裔16%副作用：49免疫抑制劑的種族差異MMF在黃種人療效更好，黑人療效最差A(yù)ZA在黃種人似乎更容易出現(xiàn)骨髓抑制CTX在白種人應(yīng)用時(shí)出血性膀胱炎、腫瘤報(bào)道較多，黃種人少見(jiàn)免疫抑制劑的種族差異MMF在黃種人療效更好，黑人療效最差50狼瘡腎炎的維持治療：什么藥物最好?Miamistudy(2019)Moronietal.(2019)MAINTAINstudy(2019)AsprevaLupusManagementStudy(ALMS)–maintenancephase(2019)Contrerasetal.NEJM2019;Moronietal.CJASN2019Houssiauetal.AnnRheumDis2019;Wolfyetal.Vancouvermeeting2019狼瘡腎炎的維持治療：什么藥物最好?Miamistudy(51CYCvsMMFvsAZAContrerasetal.NEJM2019N=59MainlyHispanics&Africans78%classIVdisease64%nephroticIVpulseCYCfor4-7pulses(0.5-1g/m2)

MMF0.5-3g/day

AZA(1-3mg/kg/day)QuarterlypulseCYCMiamistudy(2019)CYCvsMMFvsAZAContreraset52CompositeoutcomeofdeathandESRDRenalflareMMF=AZA

均好于靜脈CYCCYCvsMMFvsAZAContrerasetal.NEJM2019Compositeoutcomeofdeathand53NEnglJMed2019;350:971-80NEnglJMed2019;350:971-8054NEnglJMed2019;350:971-80NEnglJMed20