肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗凝藥物的選擇

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗凝藥物選擇Anticoagulantselectionofheparin-inducedthrombocytopenia第一頁，共30頁。01肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的概念03HIT發(fā)生后抗凝藥物的選擇02肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的診斷04總結(jié)目錄COMPANY第二頁，共30頁。第一部分Theconceptofheparin-inducedthrombocytopenia肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的概念第三頁，共30頁。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的概念肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-inducedthrombocytopenia）是在應(yīng)用肝素類藥物過程中出現(xiàn)的、由抗體介導(dǎo)的肝素不良反應(yīng)，臨床上以血小板計(jì)數(shù)降低為主要表現(xiàn)，可引發(fā)靜、動(dòng)脈血栓形成，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡第四頁，共30頁。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的概念HITI型為良性過程發(fā)生率為10%~20%通常發(fā)生在使用肝素后的1~2d血小板計(jì)數(shù)一般不低于100X109/L不會(huì)導(dǎo)致血栓或出血事件在不停用肝素類藥物的情況下可自行恢復(fù)，不需要停藥和特殊處理HITII型為免疫相關(guān)性血小板計(jì)數(shù)顯著降低、伴/不伴有嚴(yán)重血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)其中血栓形成及栓塞并發(fā)癥是導(dǎo)致HIT患者死亡和病殘的主要原因HIT導(dǎo)致患者截肢及死亡的比例高達(dá)20%~30%除非特別說明，目前文獻(xiàn)中、臨床上所指的HIT是指HITII型第五頁，共30頁。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的流行病學(xué)由于診斷手段不足，HIT的確切發(fā)生率尚不清楚肝素暴露人群中，HIT混合抗體陽性率可達(dá)20%以上，但臨床HIT實(shí)際發(fā)生率很低國內(nèi)個(gè)案報(bào)道以普通肝素誘發(fā)的HIT為主，少數(shù)為LMWH，其中僅有少數(shù)進(jìn)行了HIT混合抗體檢測不同類型患者和肝素暴露情況下HIT發(fā)生率中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)血栓防治專業(yè)委員會(huì).肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中國專家共識(shí)(2017)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2018(6).第六頁，共30頁。HIT以血小板計(jì)數(shù)減少，伴血栓形成（HITwiththrombosis，HITT）或不伴血栓形成（isolatedHIT，孤立HIT）為主要臨床表現(xiàn)，少數(shù)患者可出現(xiàn)急性全身反應(yīng)，HIT相關(guān)出血少見HIT的臨床表現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的臨床表現(xiàn)第七頁，共30頁。經(jīng)典型HIT（60%）血小板計(jì)數(shù)明顯降低發(fā)生于肝素給藥后的5~10d（肝素給藥的首日定為0d）速發(fā)型HIT（30%）血小板計(jì)數(shù)在接觸肝素后24h內(nèi)（最早數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)）迅速降低，此類患者多于過去的100d內(nèi)（特別是30d內(nèi)）曾經(jīng)使用肝素類藥物遲發(fā)型HIT（10%）血小板數(shù)量明顯降低發(fā)生于停用肝素后3周之內(nèi)，可能與患者循環(huán)血液中持續(xù)存在的高濃度HIT抗體有關(guān)60%30%10%肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的臨床表現(xiàn)第八頁，共30頁。第二部分Diagnosisofheparin-inducedthrombocytopenia肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的診斷第九頁，共30頁。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的診斷總分小于4分，陰性率97%-99%；總分4-5分，陽性率10%-20%；總分6-8分，陽性率40%-80%LinkinsLA,DansAL,MooresLK,etal.TreatmentandPreventionofHeparin-InducedThrombocytopenia:AntithromboticTherapyandPreventionofThrombosis,9thed:AmericanCollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines[J].Chest,2012,141(2Suppl):e495S.第十頁，共30頁。第三部分Anticoagulantselectionofheparin-inducedthrombocytopenia肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗凝藥物選擇第十一頁，共30頁。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗凝藥物的選擇HIT治療初始治療階段維持治療階段阿加曲班比伐蘆定磺達(dá)肝癸鈉華法林NOAC孤立HIT患者如果不替代抗凝治療，單純停用肝素而未接受非肝素類抗凝藥物，30d內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)至少為17%，有可能高達(dá)55%中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)血栓防治專業(yè)委員會(huì).肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中國專家共識(shí)(2017)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2018(6).第十二頁，共30頁。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗凝藥物的選擇特點(diǎn)阿加曲班比伐蘆定磺達(dá)肝癸鈉作用機(jī)制直接凝血酶抑制劑直接凝血酶抑制劑選擇性Xa因子抑制劑半衰期40~50min25min17h清除途徑肝臟酶途徑80%，腎臟20%腎臟HIT獲批適應(yīng)證HIT治療/PCIPCI/心外科手術(shù)否用法靜脈輸注靜脈輸注皮下注射監(jiān)測項(xiàng)目APTT、ACTAPTT、ACT抗凝血因子Xa活性影響INR+++++-免疫特點(diǎn)無與來匹蘆定及重組水蛭素抗體潛在交叉反應(yīng)尚未確立磺達(dá)肝癸鈉和HIT發(fā)生之間的因果關(guān)系拮抗劑無無無胎盤透過不清楚不清楚微量血液透析清除率（%）202520中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)血栓防治專業(yè)委員會(huì).肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中國專家共識(shí)(2017)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2018(6).第十三頁，共30頁。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗凝藥物的選擇82家中心入選2194例擬行急診PCI的AMI患者，將其隨機(jī)分為比伐蘆定組（n=735）、肝素組（n=729）和肝素聯(lián)合替羅非班組（n=730），于PCI圍術(shù)期分別應(yīng)用比伐蘆定、肝素及肝素+替羅非班行抗栓治療；隨訪一年，觀察并比較術(shù)后30天及1年時(shí)，各組患者的療效終點(diǎn)及安全終點(diǎn)的差異研究的主要療效終點(diǎn)是術(shù)后30天的NACE，次要終點(diǎn)是術(shù)后1年時(shí)的NACE、術(shù)后30天及1年時(shí)的主要不良心腦血管事件（MACCE）和任何出血事件（美國出血學(xué)術(shù)研究會(huì)BARC定義）；安全終點(diǎn)為術(shù)后30天及1年的支架內(nèi)血栓（美國學(xué)術(shù)研究協(xié)會(huì)ARC確定或可能的血栓）及術(shù)后30天血小板減少癥初始治療—比伐蘆定第十四頁，共30頁。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗凝藥物的選擇HanY,GuoJ,ZhengY,etal.Bivalirudinvsheparinwithorwithouttirofibanduringprimarypercutaneouscoronaryinterventioninacutemyocardialinfarction:theBRIGHTrandomizedclinicaltrial[J].JournaloftheAmericanMedicalAssociation,2015,313(13):1336.第十五頁，共30頁。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗凝藥物的選擇HanY,GuoJ,ZhengY,etal.Bivalirudinvsheparinwithorwithouttirofibanduringprimarypercutaneouscoronaryinterventioninacutemyocardialinfarction:theBRIGHTrandomizedclinicaltrial[J].JournaloftheAmericanMedicalAssociation,2015,313(13):1336.第十六頁，共30頁。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗凝藥物的選擇HanY,GuoJ,ZhengY,etal.Bivalirudinvsheparinwithorwithouttirofibanduringprimarypercutaneouscoronaryinterventioninacutemyocardialinfarction:theBRIGHTrandomizedclinicaltrial[J].JournaloftheAmericanMedicalAssociation,2015,313(13):1336.結(jié)論：

與肝素組、肝素聯(lián)合替羅非班組相比，AMI患者急診PCI圍術(shù)期應(yīng)用比伐蘆定可顯著減少30天及1年時(shí)的NACE發(fā)生率；顯著減少BARC2~5型出血及血小板減少風(fēng)險(xiǎn)；缺血事件發(fā)生率無明顯差異第十七頁，共30頁。2017ESC《ST段抬高型急性心肌梗死管理指南》推薦對(duì)于HIT擬行直接PCI患者首選使用比伐蘆定（I，C）《中國經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2016）》對(duì)于穩(wěn)定性冠心病的HIT患者，PCI圍手術(shù)期抗凝建議選擇比伐蘆定（I，C）2014ESC《心肌血運(yùn)重建指南》指出，對(duì)于有HIT病史的患者，應(yīng)用比伐蘆定抗凝是最好的選擇建議：

急性或亞急性HIT患者需行PCI治療時(shí)建議首選比伐蘆定；既往有HIT病史，如HIT抗體持續(xù)陽性，需行心臟導(dǎo)管治療或PCI時(shí)也建議使用比伐蘆定；急性或亞急性HIT患者需行緊急心臟手術(shù)時(shí)，推薦使用比伐蘆定。既往HIT病史患者如HIT抗體仍陽性，擬緊急行心臟手術(shù)，也建議使用比伐蘆定肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗凝藥物的選擇初始治療—比伐蘆定中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)血栓防治專業(yè)委員會(huì).肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中國專家共識(shí)(2017)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2018(6).第十八頁，共30頁。納入阿加曲班組41例無抗凝劑組38例初始治療—阿加曲班肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗凝藥物的選擇第十九頁，共30頁。阿加曲班組的所有治療例次均按預(yù)期完成無抗凝劑組較預(yù)期提早結(jié)束治療，其中15例次更換濾器或管路繼續(xù)治療阿加曲班組無抗凝劑組Ⅰ級(jí)凝血10例次32例次Ⅱ級(jí)凝血2例次15例次Ⅲ級(jí)凝血0例次20例次初始治療—阿加曲班肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗凝藥物的選擇盛曉華,李軍輝,范瑛,等.阿加曲班抗凝法在伴有血小板減少的膿毒血癥患者行連續(xù)性腎臟替代治療中的應(yīng)用[J].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版,2015,9(23):9-13.第二十頁，共30頁。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗凝藥物的選擇阿加曲班組的所有治療例次均按預(yù)期完成無抗凝劑組較預(yù)期提早結(jié)束治療，其中15例次更換濾器或管路繼續(xù)治療阿加曲班組無抗凝劑組Ⅰ級(jí)凝血10例次32例次Ⅱ級(jí)凝血2例次15例次Ⅲ級(jí)凝血0例次20例次（14.7%）結(jié)論：在伴有血小板減少的膿毒血癥患者行CRRT治療中采用阿加曲班抗凝方法安全有效第二十一頁，共30頁。術(shù)前及術(shù)后當(dāng)天兩組患者血小板計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，術(shù)后第1天及第5天后肝素組血小板明顯低于阿加曲班組；術(shù)后兩組肝腎功能及凝血指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義結(jié)論：心血管外科術(shù)后常規(guī)使用阿加曲班行動(dòng)靜脈沖洗抗凝對(duì)血小板數(shù)量影響小，可減少HIT的發(fā)生，同時(shí)無出血風(fēng)險(xiǎn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗凝藥物的選擇曹芳芳,張海濤,張永輝,等.心血管外科術(shù)后阿加曲班與肝素動(dòng)靜脈沖洗的抗凝效果比較[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2018,43(6):518-522.第二十二頁，共30頁?；沁_(dá)肝癸鈉腎功能不全時(shí)應(yīng)根據(jù)CrCl調(diào)整劑量在妊娠合并急性或亞急性HIT患者建議使用磺達(dá)肝癸鈉既往HIT病史，合并血栓形成（與HIT無關(guān)），且CrCl＞20ml/min患者也可使用，直到成功向華法林過渡可作為比伐蘆定或阿加曲班向華法林轉(zhuǎn)換時(shí)的過渡初始治療—磺達(dá)肝癸鈉維持治療—NOACNOAC僅見小型研究及病例報(bào)道NOAC（如達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等）用于HIT患者的治療不但用藥方便，不需要檢測INR，而且是有效和安全的在發(fā)生HIT的人群中，利伐沙班可減輕HIT后血小板進(jìn)一步降低，并可減少血栓事件發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗凝藥物的選擇第二十三頁，共30頁。磺達(dá)肝癸鈉腎功能不全時(shí)應(yīng)根據(jù)CrCl調(diào)整劑量在妊娠合并急性或亞急性HIT患者建議使用磺達(dá)肝癸鈉既往HIT病史，合并血栓形成（與HIT無關(guān)），且CrCl＞20ml/min患者也可使用，直到成功向華法林過渡可作為比伐蘆定或阿加曲班向華法林轉(zhuǎn)換時(shí)的過渡初始治療—磺達(dá)肝癸鈉維持治療—NOACNOAC僅見小型研究及病例報(bào)道NOAC（如達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等）用于HIT患者的治療不但用藥方便，不需要檢測INR，而且是有效和安全的在發(fā)生HIT的人群中，利伐沙班可減輕HIT后血小板進(jìn)一步降低，并可減少血栓事件發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗凝藥物的選擇第二十四頁，共30頁。診斷為HIT未服用華法林停用肝素類藥物，給予非肝素類抗凝藥血小板計(jì)數(shù)升高至150x109/L或恢復(fù)至基線水平聯(lián)用華法林重疊至少5d停用非肝素類抗凝藥已服用華法林給予維生素K中和華法林維持治療—華法林注意：

1.華法林初始劑量2.5-3.0mg；2.INR目標(biāo)值為2.0~3.0；3.對(duì)于孤立HIT患者，建議應(yīng)用非肝素類抗凝藥物至少1個(gè)月，并且血小板數(shù)量恢復(fù)并穩(wěn)定于基線水平；而HITT患者，建議抗凝治療至少3個(gè)月肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗凝藥物的選擇第二十五頁，共30頁。常規(guī)測定基礎(chǔ)INR水平病情穩(wěn)定、血小板計(jì)數(shù)≥150X109/L或恢復(fù)至基線過渡至華法林（起始劑量2.5~3.0mg/d）與比伐蘆定重疊5d以上每日監(jiān)測，達(dá)到目標(biāo)INRINR未達(dá)標(biāo)INR達(dá)標(biāo)，APTT≤40sINR達(dá)標(biāo)，APTT＞40s繼續(xù)聯(lián)用，24h后復(fù)測繼續(xù)華法林治療4h后復(fù)測INR、APTT也可在轉(zhuǎn)換為華法林之前，先從比伐蘆定轉(zhuǎn)換為磺達(dá)肝癸鈉作為過渡（對(duì)INR影響小）比伐蘆定—

—華法林的過渡

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥抗凝藥物的選擇第二十六頁，共30頁。第四部分Anticoagulantselectionofheparin-inducedthrombocytopenia總結(jié)第二十七頁，共30頁。HIT患者一經(jīng)診斷或者高度懷疑應(yīng)立即停用肝素，并接受非肝素類抗凝藥物治療HIT患者是血栓栓塞和出血事件的高危人群，需加強(qiáng)抗凝與預(yù)防出血的藥學(xué)監(jiān)護(hù)藥物選擇藥學(xué)監(jiān)護(hù)不建議常規(guī)預(yù)防性輸注血小板，以避免潛在的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)臨床處理各種原因?qū)е碌难“鍦p少癥和肝素暴露普遍存在，需避免過度診斷臨床判斷總結(jié)第二十八頁，共30頁。參考文獻(xiàn)LinkinsLA,DansAL,MooresLK,etal.TreatmentandPreventionofHeparin-InducedThrombocytopenia: