肺癌靶向藥特羅凱凱美納易瑞沙三藥比較

3種EGFR-TKI藥物的比較整理ppt主要內(nèi)容1：肺癌靶向治療背景與EGFR-TKI定義2：3種EGFR-TKI藥物結(jié)構(gòu)比較3：3種EGFR-TKI藥物臨床研究比較4：小結(jié)整理ppt2004年發(fā)現(xiàn)EGFR敏感突變1978發(fā)現(xiàn)EGFR2009年BRAF突變2005年T790M突變EMT2006年Her-2突變2007年ALK融合基因2008年CTCS中檢測到T790M突變FDA/cFDA批準的治療研發(fā)中的藥物2003年吉非替尼上市(一線)2004年厄洛替尼上市（二線）20013年厄洛替尼一線阿法替尼2011年埃克替尼上市克唑替尼上市2014年AZD9291CO16862014年?？颂婺嵋痪€Ceritinib20152015年AZD92912013年發(fā)現(xiàn)ROS1、

RET重排NSCLC靶向治療發(fā)展歷程2011年阿法替尼+西妥西單抗（I期）關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)治療發(fā)展整理ppt肺腺癌驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)背景2007

肺腺癌不再是一個疾病，而是一組疾病，需要精準治療！2015整理ppt中國肺腺癌驅(qū)動基因特點AnandWu.PLoSONE2012Shi

Y,

et

al.

J

Thorac

Oncol

2014HanBaohui,etal.2015

ELCC

96O整理ppt對于明確的EGFR基因突變陽性患者，TKI是唯一首選的標準治療整理ppt一線化療期間檢測出EGFR突變陽性應終止或完成化療后換EGFR-TKI;或在現(xiàn)有化療的基礎上加EGFR-TKI整理ppt定義EGFR-TKI：表皮細胞生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）酪氨酸激酶(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)作用機制：EGFR-TKI直接作用于腫瘤細胞內(nèi)區(qū)激酶催化結(jié)構(gòu)域ATP結(jié)合位點上，干擾ATP結(jié)合，阻斷細胞信號通路的傳導阻斷新生血管的形成，誘導細胞凋亡，從而達到抑制腫瘤細胞生長目的。整理pptEGFR-TKI分類吉非替尼厄洛替尼?？颂婺岚⒎ㄌ婺醽砟翘婺酓acomitinib

艾維替尼AZD9291……第一代第二代第三代整理ppt分子結(jié)構(gòu)比較結(jié)構(gòu)式通用名稱吉非替尼

（Gefitinat）厄洛替尼

（Erlotinib）埃克替尼

（Icotinib）商品名易瑞沙特羅凱凱美納生產(chǎn)廠家阿斯利康羅氏浙江貝達分子式C22H24ClFN4OC22H23N3O4HClC22H21N3O4HCl分子量446.9429.9427.88上市時間2003年2004年2011年整理pptEGFR-TKI

吉非替尼厄洛替尼?？颂婺峤o藥方法250mgqd

150mgqd125mgtid達峰時間(小時)3-740.5-4半衰期(小時)41-4836.26峰/谷濃度(ng/ml)378/3301737/11682050/995達穩(wěn)態(tài)時間(天)7-107-87-11血漿蛋白結(jié)合率(%)909398.5蓄積效應有無無主要代謝途徑CYP3A4CYP3A4

CYP2C19/CYP3A4藥代動力學比較整理pptIC50值比較不同水平吉非替尼厄洛替尼埃克替尼分子水平(IC50)27nM2.5nM

5nM細胞水平(IC50)80-90nM20nM50nM細胞生長(IC50)

8.8μM1μM1μM動物水平(60mg/kg)38%56%52%IC50是指被抑制一半時的抑制劑的濃度。它能指示某一藥物或者物質(zhì)（抑制劑）在抑制某些生物（比如酶、細胞受體等）的半量。整理pptEGFR-TKI治療晚期NSCLC的臨床研究對比ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123KimES,etal.Lancet.2008;372(9652):1809-18.HirschFR,etal.JClinOncol2006;24(31):5034-42.SunY,etal.2013LancetOncology整理ppt研究NEGFRTKI類型ORR(%)PFS(月)HRPFSIPASS261吉非替尼71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4284.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517262.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222473.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL154厄洛替尼83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17358vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG3308阿法替尼61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636466.9vs23.011.0vs5.60.28CONVINCE280埃克替尼期待期待期待MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013EGFR-TKI治療晚期NSCLC的臨床研究對比整理ppt厄洛替尼

150mg/dqdR1:1?ⅢB/Ⅳ期NSCLCDNA直接測序法證明有EGFRExon19或21突變的≥18歲的成年患者N=256PDPD主要研究終點:PFS次要研究終點：OS，ORR和安全性探索性終點：exon19和21突變亞組，以及一線/二線及以上亞組的療效差異CTONG0901（Erlotinibvs.Gefitinib）吉非替尼250mg/dqd厄洛替尼與吉非替尼臨床研究對比整理ppt分組人數(shù)事件數(shù)中位(月)時間（月）無疾病進展生存（%）分組人數(shù)事件數(shù)中位(月)吉非替尼厄洛替尼無疾病進展生存（%）時間（月）分組人數(shù)事件數(shù)中位(月)分組人數(shù)事件數(shù)中位(月)吉非替尼厄洛替尼總生存（%）時間（月）時間（月）總生存（%）E19

與E21相比未顯示更長PFS.E19

與E21相比顯示更長OS.YangJJ,etal.2015WCLCACBD厄洛替尼與吉非替尼相比未顯示更長PFS和OS整理ppt厄洛替尼與吉非替尼臨床研究對比整理pptICOGEN研究YShi,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61..主要終點：無進展生存期(PFS)次要終點：總生存期(OS)客觀緩解率(ORR)疾病控制率(DCR)疾病進展時間(TTP)生活質(zhì)量(QoL)安全性與耐受性探索性終點：EGFR基因突變主要入組條件(N=399)年齡：18–75歲

IIIB或IV期NSCLC預期生存≥12

周已接受1或2化療方案(至少1個含鉑)PS評分≤2

1g個符合RECIST標準的靶病灶各器官功能狀況良好吉非替尼250mgqd(n=199)?？颂婺?/p>

125mgTid(n=200)1:1隨機評價埃克替尼和吉非替尼治療既往接受過一個或兩個化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC患者的療效和安全性的多中心、隨機、雙盲、雙模擬、平行對照III期臨床研究?？颂婺崤c吉非替尼臨床研究對比整理pptYShi,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61.PFS(m)ORR(%)DCR(%)OS(m)TTP(m)*一年OS(%)AE(%)FAS(N)突變(N)野生(N)FAS突變野生總AE*腹瀉*凱美納4.6(200)7.8(29)2.4(39)27.6595.175.413.35.158.860.518.5吉非替尼3.4(199)5.3(39)2.2(27)27.2543.174.913.93.658.270.427.6突變和野生：指EGFR突變型和野生型*有統(tǒng)計學顯著意義埃克替尼與吉非替尼臨床研究對比整理ppt研究INTEREST亞裔亞組V-1532亞裔ISEL亞裔亞組BR21亞裔亞組ICOGEN亞裔藥物吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼?？颂婺酧RR(%)-22.51218.922.2中位PFS/TTF(周)-817.6*-18.4中位OS(月)10.411.59.513.613.3KimES,etal.Lancet2008;372:1809-1818.MaruyamaR,etal.JCO2008;26:4244-4252.ChangA,etal.JThoracOncol2006;1:847-855.ClarkGM,etal.JClinOncol2006;24(Suppl.1):405sAbs.7166.SunY,etal.Presentedat2011WCLCand2012ASCO.三種EGFR-TKI的療效間接比較整理ppt發(fā)生率(%)ICOGENISELBR21ICOGEN藥物吉非替尼吉非替尼厄洛替尼埃克替尼腹瀉27.6275520.5惡心5.017403.0皮疹49.2377647因毒性退出研究4.5552.5ShepherdFA,etal.JClinOncol2000;18:2095-2103.Tha