肺癌指南解讀

1整理ppt概述肺癌是一種獨特的疾病，主要的致病因素是工業(yè)產(chǎn)生的成癮性產(chǎn)物。大約85%-90%的肺癌是由于主動吸煙或被動吸“二手”煙所致。其發(fā)病率為13%，居腫瘤發(fā)病首位目前只有16.6%的患者在確診肺癌后能生存5年以上肺癌是目前世界范圍內(nèi)腫瘤死亡的首要原因，其死亡率為：19.4%。中國過去30年，肺癌死亡率上升了465%，發(fā)病率每年增長26.9%。2整理ppt3整理ppt預(yù)防與篩查為了降低肺癌死亡率，需要深入貫徹衛(wèi)生保健研究和質(zhì)量機構(gòu)(AHRQ)指南以發(fā)現(xiàn)、勸告和治療尼古丁成癮患者。推薦對選擇性的高危嗜煙者和有嗜煙者（≥30包年）應(yīng)用低劑量CT(LDCT)進行肺癌篩查4整理ppt診斷評估原則臨床高度懷疑I期或II期肺癌的病人(按危險因素和影像學(xué)表現(xiàn))手術(shù)前不需要活檢.支氣管鏡檢查應(yīng)該是外科手術(shù)計劃中的，而不是一個單獨的操作，建議手術(shù)前進行。對于多數(shù)臨床I或II期肺癌，推薦手術(shù)前行侵入性縱隔分期在臨床高度懷疑侵襲性、晚期腫瘤的情況下，在選擇診斷性活檢前通常做PET影像檢查是最佳的。5整理ppt診斷評估原則中央型腫塊和可疑氣管內(nèi)受侵的患者應(yīng)該行氣管鏡檢查。外周(外1/3)結(jié)節(jié)的患者可能從導(dǎo)航氣管鏡、放射超聲內(nèi)鏡或經(jīng)胸針吸活檢獲益?？梢山Y(jié)節(jié)的患者應(yīng)該支氣管內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下(EBUS)，食管超聲引導(dǎo)下(EUS)，導(dǎo)航支氣管鏡下或縱隔鏡下活檢.如果臨床懷疑2L,4L,5,7,8,9區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，食管超聲(EUS)一引導(dǎo)提供了另一種活檢途徑。如果臨床上懷疑前縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，TTNA和前縱隔切開術(shù)(如，Chamberlain術(shù)式)提供了另一種進入前縱隔(5區(qū)和6區(qū))的途徑。6整理ppt診斷評估原則EUS也可以為檢查左側(cè)腎上腺提供可靠的方法。肺癌相關(guān)的胸腔積液患者應(yīng)該行胸腔穿刺術(shù)和細(xì)胞學(xué)檢查。初次細(xì)胞學(xué)結(jié)果陰性不能排除胸膜受侵。在根治性治療前應(yīng)該考慮再行胸腔穿刺和l或胸腔鏡評估胸膜情況.對于可疑有孤立轉(zhuǎn)移灶的患者，如果可能的話最好對這個部位進行組織確認(rèn).對于可疑有轉(zhuǎn)移灶的患者，如果可能的話最好對這些部位的其中一個部位進行組織學(xué)確認(rèn)。如果臨床高度懷疑有多個轉(zhuǎn)移灶，而對這些轉(zhuǎn)移灶的活檢在技術(shù)上有困難或非常危險，就應(yīng)該行原發(fā)肺部病灶或縱隔淋巴結(jié)活檢。7整理ppt病理學(xué)評估盡量避免統(tǒng)稱為“非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)”做為一個單獨的診斷命名。分化差的小活檢標(biāo)本進行IHC檢測，診斷可寫為“NSCLC傾向腺癌或NSCLC傾向鱗癌”；取消支氣管肺泡腺癌（BAC）命名，腺癌分為：原位腺癌（AIS）；微浸潤腺癌（MIA）；侵襲性腺癌；浸潤性腺癌變異型p63或p40作為NSCLC鱗癌特異性診斷的分子標(biāo)志物；TTF-1和napsinA可作為NSCLC腺癌特異性診斷的分子標(biāo)志物8整理ppt外科治療原則對于大多數(shù)NSCLC患者解剖性肺切除是首選的.系統(tǒng)縱隔淋巴結(jié)清掃外，可進行系統(tǒng)淋巴結(jié)采樣對于右側(cè)肺癌，行縱隔淋巴結(jié)充分清掃時應(yīng)包括2R,4R,7,8,9站淋巴結(jié)。左側(cè)肺癌則應(yīng)包括4L,5,6.7.9站淋巴結(jié)?；颊邞?yīng)行N1和N2淋巴結(jié)切除并定位，最少對3個N2站的淋巴結(jié)進行取樣或行完全淋巴結(jié)清掃術(shù)。9整理ppt外科治療原則節(jié)段切除(首選）或楔形切除基于下列原因可適用于部分特定患者:⒈可保留肺組織很少或因其他主要合并癥而不能接受肺葉切除

⒉周圍型結(jié)節(jié)≤2cm，并至少符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的一項:⒊組織學(xué)類型為單純原位腺癌⒋CT顯示結(jié)節(jié)≥50%表現(xiàn)為毛玻璃樣

⒌影像學(xué)隨訪證實腫瘤倍增時間較長(≥400days)只要沒有與標(biāo)準(zhǔn)腫瘤學(xué)和胸外科切除原則沖突，VATS或微創(chuàng)手術(shù)(包括機器人輔助方式）應(yīng)該重點考慮用于沒有解剖學(xué)或手術(shù)禁忌癥的患者10整理ppt肺葉切除是標(biāo)準(zhǔn)治療前瞻性、多中心、隨機研究，分析247例早期(T1-2N0)患者與肺葉切除相比，肺段切除和楔形切除顯著增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險GinsbergRJ,etal.AnnThoracSurg.1995;60(3):615-22.11整理ppt亞肺葉切除的相關(guān)研究對SEER系統(tǒng)2090例I期腫瘤≤1cm患者進行分析，其中668例行亞肺葉切除術(shù)，1402例行肺葉切除術(shù)兩組在總體生存和肺癌特異性生存方面無統(tǒng)計學(xué)差異KatesM,etal;.Chest2011;139(3):491–6.12整理pptVATS可作為選擇對2項隨機和19項非隨機研究的系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示，VATS與開胸手術(shù)相比：肺炎及死亡等發(fā)生率、局部區(qū)域復(fù)發(fā)率無差別VATS的全身復(fù)發(fā)率(P=0.03)及5年死亡率更低(P=0.04)mortalitywithin5yearsYanTD,etal.JClinOncol.2009;27(15):2553-62.13整理ppt亞肺葉切除的相關(guān)研究I期患者亞肺葉切除vs.肺葉切除的薈萃分析：14項研究(12項回顧性研究；1項配對研究；1項隨機研究)；903例亞肺葉切除患者；1887例肺葉切除患者1年、3年和5年生存率差別分別為0.7%、1.9%和3.6%，雖然這些差異顯示亞肺葉切除更優(yōu)，但均無統(tǒng)計學(xué)意義NakamuraH,etal.BrJCancer2005;92(6):1033–7.14整理ppt放射治療原則不可以手術(shù)的II期和III期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是同步放化療I期NSCLC如不適合手術(shù)則推薦立體定向放療(SBRT),SBRT取得的原發(fā)腫瘤控制率和總生存與肺葉切除相似 常規(guī)使用術(shù)后放療(PORT)未經(jīng)證實I期和II期、可切除的IIIA期不推薦常規(guī)使用PORT15整理pptSBRTSABR局部控制率在90%以上，推薦用于不能耐受手術(shù)的I期NSCLC，腫瘤一般<5cm研究2中，針對配對人群不同治療的比較1.TimmermanR,etal.JAMA2010;303(11);1070-1076.2.ShirvaniSM,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys2012;84(5):1060-1070.3.BaumannP,etal.JClinOncol2009;27(20):3290-3296.4.FakirisAJ,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys2009;75(3):677-682.研究分期N治療預(yù)后RTOG02361T1-2N0M0腫瘤<5cm55SABR15Gy*3次3年DFS：48.3%3年OS：55.8%ShirvaniSM2IA、IB10923中位年齡75歲肺葉切除術(shù)vsSABR亞葉切除術(shù)vsSABR常規(guī)XRTvsSABROS：HR0.71(0.45-1.12)，P=0.14HR0.82(0.53-1.27)，P=0.38HR1.97(1.31-2.96)，P=0.001BaumannP3T1-2N0M057SABR15Gy*3次3年P(guān)FS：52%3年OS：60%FakirisAJ4T1-2N0M0腫瘤<7cm70SBRT60-66Gy3年OS：42.7%3年局部控制率88.1%16整理pptIIIA(N2)NSCLC完全切除術(shù)后輔助放療1998年系統(tǒng)回顧及薈萃未能證明術(shù)后輔助放療的地位；N2患者是否獲益不確定PORTMeta-analysisTrialistsGroup,Lancet.1998;352(9124):257-63.P=0.00117整理ppt輔助化療PS0-2分患者進行化療II、III期患者常規(guī)推薦輔助化療IA期患者不推薦輔助化療，IB期含有以下危險因素的患者：低分化(肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)、血管侵犯、腫瘤直徑>4cm、楔形切除等建議術(shù)后輔助化療化療方案為：順鉑+X，X為所有可選藥物；X不同，順鉑的劑量不同；不能耐受順鉑者，可選擇紫杉醇/卡鉑不應(yīng)以分子分析如ERCC1來作為選擇輔助化療的依據(jù)18整理ppt19整理ppt薈萃分析證明輔助化療的獲益LACE薈萃分析：共納入5項大型臨床研究，4584例患者；輔助治療組與術(shù)后觀察組相比，死亡風(fēng)險下降11%(HR=0.89,P=0.005)，5年生存率增加5.4%NSCLCCG-NSCLC輔助化療薈萃分析：共納入34項臨床研究，8447例患者；對于可手術(shù)的NSCLC患者，術(shù)后輔助化療死亡風(fēng)險下降14%(HR=0.89,P=0.005)，5年絕對獲益4%LACE薈萃分析NSCLCCG薈萃分析PignonJP,etal.JClinOncol2008;26:3552-3559.NSCLCMeta-analysesCollaborativeGroup.Lancet2010;375:1267-1277.20整理pptJBR.10&CALGB9633：IB期腫瘤直徑≥4cm的患者輔助化療有獲益ButtsCA,etal.JClinOncol2010;28(1):29-34.StraussGM,etal.JClinOncol2008;26:5043-5051.腫瘤直徑≥4cmCALGB9633研究JBR.10研究21整理ppt證據(jù)支持匯聚16項隨機對照研究，2714例NSCLC患者的薈萃分析顯示：化療有顯著生存獲益，HR=0.77，p≤0.0001

；MST增加1.5個月；1年生存率提高了9%NSCLCMeta-AnalysesCollaborativeGroup.JClinOncol.2008;26(28):4617-25OS22整理ppt證據(jù)支持第三代化療藥聯(lián)合鉑類的療效匯總研究方案NORR(%)中位生存期(月)一年生存率(%)Schiller(ECOG1594)紫杉醇+順鉑健擇+順鉑多西他賽+順鉑紫杉醇+卡鉑288288289290212217177.88.17.48.131363134VanMeerbeck(EORTC)紫杉醇+順鉑健擇+順鉑健擇+紫杉醇1591601613136278.18.86.9353126Scagliotti(ILCP)長春瑞濱+順鉑健擇+順鉑紫杉醇+卡鉑2012052013030329.59.89.9373743Kelly(SWOG9509)紫杉醇+卡鉑長春瑞濱+順鉑20620225288.08.03836TAX-326長春瑞濱+順鉑多西他賽+順鉑多西他賽+卡鉑39440640425322410.111.39.4414638《腫瘤學(xué)》同濟大學(xué)出版社2010年1月第一版:P276.23整理ppt證據(jù)支持JMDB研究：力比泰/順鉑對非鱗癌患者的療效更優(yōu)OS(非鱗癌)OS(鱗癌)ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-5124整理ppt證據(jù)支持薈萃分析顯示力比泰有更好的生存獲益LiM,etal.PLoSOne.2012;7(5):e37229.25整理ppt維持治療維持治療指的是可能給予晚期NSCLC患者4-6周期一線化療后的系統(tǒng)治療，是NCCN指南給特定病人(腫瘤有效或疾病穩(wěn)定)的一個選擇，而不是所有病人的標(biāo)準(zhǔn)治療(如，不推薦用于PS3-4分和進展的病人)繼續(xù)維持治療非鱗癌患者力比泰/順鉑化療4-6周期后繼續(xù)力比泰化療(1)貝伐珠單抗可持續(xù)應(yīng)用至PD或不可耐受的毒性(1)非鱗癌患者4-6周期貝伐珠單抗/力比泰/卡鉑或順鉑化療后繼續(xù)力比泰/貝伐珠單抗含鉑雙藥方案化療4-6周期后繼續(xù)健擇單藥維持治療(2B)換藥維持治療一線化療4-6周期后，非鱗癌患者開始力比泰(2B)、厄洛替尼(2B)，鱗癌患者開始多西他賽(2B)治療26整理ppt證據(jù)支持PARAMOUNT：力比泰繼續(xù)維持治療組中位OS可達16.9個月1.00.80.60.40.2061218243036降低死亡風(fēng)險22%14.016.9力比泰+BSC維持治療(n=359)安慰劑+BSC維持治療(n=180)HR0.78(95%CI0.64-0.96)p=0.0191Paz-AresLG,etal.JClinOncol.2013;31(23):2895-902.27整理ppt證據(jù)支持CECOG研究：健擇繼續(xù)維持治療顯著延長KPS>80患者患者OSKPS>80:n=99KPS≤80:n=107HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)OS(始于誘導(dǎo))OS(始于維持)BrodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.28整理ppt生物標(biāo)志檢測腺癌、大細(xì)胞癌、NOSNSCLC進行EGFR、ALK突變檢測(1)非吸煙、小活檢標(biāo)本或混合型組織學(xué)類型的鱗癌患者可考慮進行EGFR、ALK突變檢測；可采用多種方法/二代測序EGFR突變患者一線治療推薦厄洛替尼或阿法替尼(1)吉非替尼上市的地區(qū)，可以替代厄洛替尼如果患者EGFR突變陰性或狀態(tài)未知，應(yīng)首選化療ALK基因融合的NSCLC患者可給予克唑替尼治療29整理ppt一線治療●推薦貝伐單抗+化療或單純化療適用于PS0-1的晚期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者。應(yīng)給予貝伐單抗直至疾病進展（PD)。刪除了西妥昔單抗為一線用藥

●建議厄洛替尼作為敏感EGFR突變患者的一線治療，而不應(yīng)作為EGFR陰性突變或EGFR突變狀態(tài)未知患者的一線治療?！癜⒎ㄌ婺徇m用于敏感EGFR突變的患者?！窨死镞蛱婺徇m用于ALK重排的患者。

30整理ppt一線治療●對于非鱗狀細(xì)胞癌患者，與順鉑/吉西他濱相比，順鉑/培美曲塞具有更優(yōu)的療效且毒性降低?！駥τ邝[狀細(xì)胞癌患者，與順鉑/培美曲塞相比，順鉑/吉西他濱有更優(yōu)的療效。●兩種藥物方案是首選，第三種細(xì)胞毒性藥物可提高緩解率但不能延長生存。單藥治療可能適合某些患者(≧75歲）?！袢绻袛?shù)據(jù)提示活性或可耐受的毒性，新藥/非鉑聯(lián)合（例如，吉西他濱/多西紫杉醇，吉西他濱/長春瑞濱）是合理的選擇?！窬徑庠u估是在治療1-2個周期之后，每2-4個周期進行評估。31整理ppt二線治療對于經(jīng)歷疾病進展的患者，不管是在一線治療期間還是之后，單藥多西他賽，培美曲塞，厄洛替尼可作為二線治療藥物。多西紫杉醇要優(yōu)于長春瑞濱或異環(huán)磷酰胺。對于腺癌或大細(xì)胞癌，培美曲塞被視為與多西他賽療效相當(dāng)，且毒性更低。與多西他賽單藥相比，雷莫蘆單抗+多西他賽可改善生存。厄洛替尼優(yōu)于最佳支持治療。阿法替尼適用于治療敏感EGFR突變患者。Ceritinib(色瑞替尼)適用于疾病進展或不能耐受克唑替尼的ALK重排患者。32整理ppt證據(jù)支持主要的晚期NSCLC二線治療研究結(jié)果概覽臨床研究N研究分組mPFS/TTP(月)mOS(月)TAX320360多西他賽75mg/m2vs.多西他賽100mg/m2vs.長春瑞濱/異環(huán)磷酰胺8.5vs.8.4vs.7.9(周)5.7vs.5.5vs.5.6JMEI571力比泰vs.多西他賽2.9vs.2.98.3vs.7.9INTEREST1466吉非替尼vs.多西他賽2.2vs.2.77.6vs.8.0ISEL1129吉非替尼+BSCvs.安慰劑+BSC3.0vs.2.65.6vs.5.1BR.21731厄洛替尼vs.安慰劑2.2vs.1.86.7vs.4.7Fossella,FV.etal.JClinOncol2000;18(12):2354-2362.HannaN,etal.JClinOncol2004;22(9):1589–97.

KimESetal.Lancet2008;372(9652):1809-18.ThatcherN,etal.Lancet2005;366(9496):1527-37.ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-32.33整理ppt老年患者ESMO對于符合條件、年齡70-89歲、PS0-2分、器官功能良好的患者而言，卡鉑為基礎(chǔ)的化療方案會延長生存期[I，B]對于其他臨床上未經(jīng)選擇的晚期NSCLC患者，單藥化療仍然是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案[I，B]ASCO目前沒有證據(jù)支持僅根據(jù)年齡來選擇某特定一線單藥或聯(lián)合化療NCCN沒有提及ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.NCCNGuideline2015V4.34整理ppt證據(jù)支持健擇單藥是老年患者不錯的治療選擇SourceDrugAge,yrPatients,No.ORR,%MST,moAltavillaetalGemcitabine≥7021337.4RiccietalGemcitabine≥7044226.8GridellietalGemcitabine≥704918NRMartonietalGemcitabine≥7046229.0BiancoetalGemcitabine≥7052387.9GridelliCandShepherdFA,Chest2005;128:947-957.LilenbaumRetal,JThoracOncol,2007,2(4):306-311.35整理ppt證據(jù)支持JMDB回顧性分析顯示：老年亞組力比泰/順鉑一線治療同樣獲益CharacteristicnCis/GemmOSMonths(n)Cis/PemmOSMonths(n)Cis/Pemvs.Cis/GemHR(95%CI)Nonsquamous125210.4(634)11.8(618)0.81(0.70-0.94)Age,years≥654119.79(193)11.27(218)0.75(0.59-0.94)36整理pptPS≥2患者ESMO與最佳支持治療(BSC)相比，化療可延長PS2患者的生存期，并可能提高生活質(zhì)量[I，B]?？梢赃x擇健擇、長春瑞濱和紫杉類藥物的單藥化療[I，B]無活化(敏感)的EGFR基因突變的PS3-4的患者應(yīng)給予BSC[II，B]ASCO現(xiàn)有證據(jù)支持PS2的患者應(yīng)接受單藥治療尚無充分證據(jù)推薦PS2的患者應(yīng)/不應(yīng)接受兩藥聯(lián)合化療NCCNPS2單藥或含鉑雙藥均可PS3-4的患者BSCReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.NCCNGuideline2015V4.37整理ppt三線治療ESMOEGFR基因突變狀態(tài)不明或野生型、PS0-3的患者，既往未接受EGFRTKIs治療，可應(yīng)用厄洛替尼治療[II，B]ASCO對于既往未接受過厄洛替尼或吉非替尼治療的二線失敗患者，推薦厄洛替尼作為三線治療沒有充分證據(jù)支持三線使用細(xì)胞毒藥物治療；患者應(yīng)考慮參與臨床研究、試驗性治療或BSCNCCN沒有提及R