小柴胡湯ss治療慢性丙型肝炎的研究進(jìn)展

小柴胡湯ss治療慢性丙型肝炎的研究進(jìn)展

在美國(guó)的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，小柴胡湯的知名度越來(lái)越高。作為紀(jì)念斯隆特林健康疾病中心的第二次臨床觀察，這項(xiàng)技術(shù)得到了成功。研究對(duì)象是那些沒(méi)有反應(yīng)和禁忌的患者。權(quán)威的《科學(xué)》雜志最近發(fā)表的文章贊揚(yáng)了包括小柴胡湯在內(nèi)的幾種中草藥制劑,稱贊它們對(duì)于常規(guī)的西醫(yī)療法無(wú)效或提供的緩解作用微不足道的疾病,仍可奏效。不過(guò),也有一些執(zhí)業(yè)醫(yī)生和患者受上世紀(jì)90年代部分日本文獻(xiàn)的影響,擔(dān)心使用小柴胡湯會(huì)產(chǎn)生與間質(zhì)性肺炎相關(guān)的潛在的副作用。故全面深入的評(píng)述相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)于幫助美國(guó)乃至全球了解日本人何以廣泛使用中草藥制劑是有好處的。慢性肝病在美國(guó)和全世界有較高的死亡率和發(fā)病率。估計(jì)全球有3.5億人是乙肝病毒攜帶者,其中大部分在亞洲。在美國(guó)大約有125萬(wàn)人是乙肝病毒攜帶者,病毒攜帶者有發(fā)展成肝硬化、失代償肝硬化和肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)。治療慢性乙型肝炎常用的兩種藥物是干擾素和拉米夫定。全世界估計(jì)有3%的人,或者說(shuō)兩億人被丙型肝炎病毒感染。美國(guó)有將近400萬(wàn)人被丙型肝炎病毒感染。這已成為美國(guó)的一項(xiàng)突出的公共衛(wèi)生難題。丙型肝炎是誘發(fā)肝細(xì)胞癌的重要危險(xiǎn)因子。據(jù)大量前瞻性研究估算,暴露于丙型肝炎病毒的人,80%會(huì)染上丙型肝炎,后者中15%將發(fā)展為肝硬化,5%將進(jìn)展為肝癌。標(biāo)準(zhǔn)的治療慢性丙型肝炎的方案由干擾素-α加或者不加利巴韋林組成。感染丙型肝炎基因Ⅰ型病毒的患者,采用干擾素治療,有效率為40%,采用聚乙二醇化干擾素(長(zhǎng)效干擾素)和利巴韋林聯(lián)合治療,持續(xù)應(yīng)答率可以達(dá)到50%~55%。在干擾素治療期間,容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。超過(guò)半數(shù)的患者經(jīng)歷過(guò)流感樣癥狀的困擾,其他一些經(jīng)常報(bào)道的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、厭食、頭暈、呼吸困難、失眠、興奮(易怒)、禿頭癥、皮疹和瘙癢。干擾素常引發(fā)白細(xì)胞減少癥,偶而引發(fā)血小板減少癥,加用利巴韋林者常有可能引起明顯的血紅蛋白異常性貧血?；颊哂捎诓荒苣褪苓@些副作用,無(wú)法繼續(xù)堅(jiān)持治療,成為對(duì)該療法有禁忌癥者,此類患者已無(wú)其他西藥治療可供選擇。小柴胡湯(SST)又稱小柴胡制劑和XCHT,在中國(guó)和日本被廣泛地應(yīng)用于治療慢性肝炎和其他炎癥性疾病。該方由7種中草藥組成,首見(jiàn)于中國(guó)漢代張仲景(公元200年前后)的著作《傷寒論》。在中國(guó),該方所治的少陽(yáng)病包含了西方所說(shuō)的多種疾病,例如消化系疾病和慢性肝病。中醫(yī)藥大約在公元600年經(jīng)高麗傳入日本。其后,在奈良時(shí)期(公元710~794)曾有日本僧人來(lái)中國(guó)學(xué)習(xí)中醫(yī)。小柴胡湯是日本中草藥學(xué)者常用經(jīng)方之一。千余年來(lái),日本漢方的發(fā)展既受中國(guó)醫(yī)學(xué)的影響,也突出了當(dāng)?shù)貙?shí)踐。20世紀(jì)70年代,經(jīng)日本厚生省審訂,該草藥為符合倫理道德的處方用藥。國(guó)民健康保險(xiǎn)也同意使用者報(bào)銷費(fèi)用,得到補(bǔ)償。到上世紀(jì)末,日本已有150萬(wàn)患者用過(guò)小柴胡湯。在過(guò)去10年間,小柴胡湯是日本科學(xué)及藥學(xué)會(huì)研究得最廣泛的中草藥。除了用日文發(fā)表的大量文獻(xiàn),還有超過(guò)100篇的英文方面公開(kāi)表達(dá),內(nèi)容涉及到小柴胡湯的抗炎、抗纖維化和對(duì)于慢性肝病的化學(xué)預(yù)防作用。1小柴胡湯對(duì)肝損傷的作用小柴胡湯由柴胡、半夏、黃芩、人參、甘草、生姜和大棗組成。其組成業(yè)已提示可以預(yù)防肝纖維化。例如,從甘草提取的甘草甜素(一種三萜皂苷類物質(zhì)),無(wú)論是在體內(nèi)還是體外,都具有降低轉(zhuǎn)氨酶和改善肝纖維化的能力。黃芩色素(黃芩中含有的一種主要的黃酮類物質(zhì))在以大鼠體外培養(yǎng)的肝星狀細(xì)胞所作實(shí)驗(yàn)中,具有抗細(xì)胞增殖和抗纖維化作用;黃芩甙(黃芩中含有的另一種黃酮類物質(zhì))通過(guò)線粒體途徑,可以增強(qiáng)來(lái)源于白血病的T細(xì)胞系的凋亡,逐漸抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。但是在健康的自愿者體內(nèi)可以看到它對(duì)外周血單個(gè)核細(xì)胞有輕微的毒性。在二甲基亞硝胺誘導(dǎo)的肝損害大鼠體內(nèi),小柴胡湯顯示了抑制膠原形成,提升視黃醛衍生物水平,降低AST、ALT水平,抑制貯脂細(xì)胞活性,預(yù)防肝纖維化作用。在以四氯化碳制成的急性肝損傷模型中,小柴胡湯及其組成成分黃芩甙、黃芩色素、甘草甜素和甘草亭酸可以抑制急性肝損傷,促使肝功能較快恢復(fù)。小柴胡湯的抗肝纖維化作用與下調(diào)α-Ⅰ型、Ⅲ型前膠原mRNA的表達(dá)有關(guān),與下調(diào)肝組織中金屬蛋白酶組織抑制因子TIMP-1有關(guān)。這也許是由于通過(guò)P38路徑增強(qiáng)了基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2、13的活性,降低了TIMP-1、2的活性,從而抑制了肝星狀細(xì)胞的活性所致。小柴胡湯已被證實(shí)是一種有效的免疫調(diào)節(jié)物。體外研究證實(shí)小柴胡湯能增加白介素-1β、白介素-6、γ-干擾素、腫瘤壞死因子-α和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落-刺激因子的生成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了小柴胡湯的化學(xué)預(yù)防作用。已觀察到聯(lián)合使用小柴胡湯時(shí),肝內(nèi)細(xì)胞色素P450的mRNA表達(dá)水平提高。動(dòng)物模型證實(shí)小柴胡湯能預(yù)防肝損傷和促進(jìn)肝臟再生。Sakaida等通過(guò)節(jié)食,限制氨基酸攝入、引起膽堿不足來(lái)誘生大鼠肝纖維化。針對(duì)該動(dòng)物模型,采用小柴胡湯治療后,肝纖維化大鼠肝臟羥脯氨酸含量下降,血清透明質(zhì)酸輕微上升,與對(duì)照組相比,表明纖維化減輕。經(jīng)小柴胡湯治療的大鼠很少發(fā)生瘤前病變。類似的結(jié)果也出現(xiàn)在采用四氯化碳、N-亞硝基嗎啉和D-半乳糖胺制作的肝損傷模型中。將小柴胡湯所含高、低分子量的提取物用于小鼠免疫性肝損傷研究,結(jié)果顯示它們可以減少由于肝損傷引起的血清中ALT和NO含量的上升。8-羥基-2′-脫氧鳥(niǎo)苷(8-OHdG),是一種通過(guò)活化氧的方式形成的DNA加合物,被公認(rèn)是反映肝癌生成危險(xiǎn)性的指標(biāo),在用二甲基亞硝胺誘生大鼠肝癌的模型中,小柴胡湯通過(guò)抑制8-OHdG的形成而預(yù)防肝癌的生成。小柴胡湯對(duì)于肝臟的再生也發(fā)揮一定的作用。在大鼠通過(guò)切除70%肝臟和給予二甲基亞硝胺制成的肝損傷模型中,小柴胡湯通過(guò)增加肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β在肝脾內(nèi)生成而誘導(dǎo)肝臟的再生。2小柴胡湯治療丙型肝炎的臨床價(jià)值在日本,小柴胡湯首先被用于治療慢性乙型肝炎患者。20世紀(jì)80年代進(jìn)行過(guò)包括222名患者在內(nèi)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?；颊呓?jīng)活組織檢查,診斷為慢性活動(dòng)性乙型肝炎,分別給予小柴胡湯或安慰劑治療各12周。所有的患者在此項(xiàng)研究之前至少3個(gè)月就停止其他的治療。兩組患者治療前后ALT、AST有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而γ-GT和膽固醇無(wú)差異。小柴胡湯組抗-HBe含量升高,安慰劑組并不升高,但是兩組間的差異尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)未設(shè)立對(duì)照組的試驗(yàn)報(bào)告稱:經(jīng)小柴胡湯治療1年的乙型肝炎患兒,14例中有7例HBeAg轉(zhuǎn)陰,與預(yù)期的清除率22%相比,這是使患者受惠更多的報(bào)告。在乙肝病毒相關(guān)抗原和HBVDNA表達(dá)水平相當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)基因小鼠身上,評(píng)估了小柴胡湯聯(lián)合乙肝疫苗對(duì)于HBV攜帶者的治療作用。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物被飼以添加小柴胡湯的食物,或者每月注射1次含有HBsAg的疫苗,或者將兩種方法聯(lián)合應(yīng)用,共連續(xù)處理12個(gè)月。結(jié)果聯(lián)合用藥組的動(dòng)物經(jīng)12個(gè)月的治療后,HBsAg全都轉(zhuǎn)陰,其脾臟淋巴細(xì)胞中,IgM、IgG及抗體水平也同時(shí)增加。資料證實(shí)了在HBV感染期間和在免疫治療期間廣泛應(yīng)用小柴胡湯具有令人鼓舞、樂(lè)觀的前景。小柴胡湯的免疫調(diào)節(jié)功能對(duì)其治療乙型肝炎具有重要意義。從8名慢性活動(dòng)性乙型肝炎患者身上獲取的外周血單個(gè)核細(xì)胞,被用于重組HBcAg和提純HBeAg。應(yīng)用小柴胡湯所作的體外實(shí)驗(yàn),證實(shí)它能增加γ-干擾素和抗體的生成,且有量效關(guān)系。小柴胡湯能調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和體液免疫,特別是調(diào)節(jié)與HBV相關(guān)抗原的免疫應(yīng)答。下面是幾個(gè)與小柴胡湯治療丙型肝炎相關(guān)的臨床試驗(yàn)。在一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中,80例對(duì)干擾素耐藥的丙型肝炎患者,被分別給予小柴胡湯加非特異性的常規(guī)藥物或單用常規(guī)藥物治療?；颊弑浑S訪了7年。在此期間,小柴胡湯組有5名患者肝酶全部復(fù)常,1例發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)化。對(duì)照組中只有1名患者肝酶全部復(fù)常,無(wú)1例發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)化,不僅如此,還有5名患者進(jìn)展成肝細(xì)胞癌,而小柴胡湯組僅1例進(jìn)展為肝癌。在從11名HCV陽(yáng)性的肝硬化患者和12名健康受試者身上取材的體外實(shí)驗(yàn)中,對(duì)比了小柴胡湯對(duì)于循環(huán)著的單個(gè)核細(xì)胞生成白介素-12的影響。由患者單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生的白介素-12的含量明顯低于健康受試者。然而,將小柴胡湯加入培養(yǎng)物之后,白介素-12的產(chǎn)出量幾乎增加了3倍,單核/巨噬細(xì)胞的含量幾乎與健康受試者相同。小柴胡湯的這種作用,應(yīng)歸因于它7種藥物組成中的兩種成分:黃芩和甘草。同樣的發(fā)現(xiàn)也見(jiàn)于小柴胡湯調(diào)節(jié)丙型肝炎患者單個(gè)核細(xì)胞的下列實(shí)驗(yàn):使患者下降的白介素-10含量上升,上升的白介素-4和白介素-5含量下降。小柴胡湯對(duì)丙型肝炎患者細(xì)胞因子有節(jié)制的調(diào)節(jié)作用,可用于預(yù)防疾病的進(jìn)一步發(fā)展。有證據(jù)表明小柴胡湯能夠通過(guò)預(yù)防肝炎,防止病情進(jìn)展為肝癌而令患者獲益。上一世紀(jì)80年代后期有許多前瞻性的研究在日本開(kāi)展起來(lái)了,1995年《癌癥》雜志發(fā)表了這些研究的成果。260名肝硬化患者,按其年齡、性別、乙肝抗原的狀況和肝功能,隨機(jī)分成小柴胡湯組和對(duì)照組治療。經(jīng)血管造影、CT掃描和活體組織檢查,證實(shí)患者已發(fā)展成肝細(xì)胞癌是治療的初步終點(diǎn)。患者每?jī)蓚€(gè)月查1次AFP,每1個(gè)季度做1次超聲波,共隨訪了5年。結(jié)果:小柴胡湯的應(yīng)用使肝細(xì)胞癌的發(fā)生率下降了1/3,死亡率下降了40%,與對(duì)照組相比分別為23%∶43%和24%∶40%。3小柴胡湯治療冠心病肺炎的臨床體會(huì)小柴胡湯在中國(guó)和日本已被使用了千百年,未曾見(jiàn)學(xué)者報(bào)告它有重大副作用。在過(guò)去20年的文獻(xiàn)中,惟一的嚴(yán)重的不良事件是局限性肺炎。盡管出現(xiàn)肺炎的百分率相當(dāng)小,但在廣泛使用小柴胡湯治療嚴(yán)重慢性病的日本是值得注意的。1989年,在日本首次報(bào)告小柴胡湯引起了局限性肺炎。一位71歲的老嫗因?yàn)榉窝妆辉试S入院治療。主訴是干咳、發(fā)熱和嚴(yán)重的呼吸困難。胸部物理檢查可聞及細(xì)小的捻發(fā)者,X線胸片示兩肺滿布網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀陰影。顯微鏡下,觀察經(jīng)支氣管鏡獲得的肺組織標(biāo)本,提示為間質(zhì)性肺炎。淋巴細(xì)胞激活試驗(yàn)對(duì)小柴胡湯呈陽(yáng)性結(jié)果。有人用2.5g小柴胡湯給藥2次,激發(fā)出一位高熱、低氧性呼吸困難患者,其X線胸片呈現(xiàn)出和那位老嫗相似的、滿布兩肺的滲出性陰影。它證實(shí)首例報(bào)告中的肺炎可以由小柴胡湯引起。在停止使用該患者所用過(guò)的所有藥物,包括小柴胡湯之后,患者的癥狀,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和X線胸片明顯改善。據(jù)重要藥物藥監(jiān)系統(tǒng)分析,在使用小柴胡湯治療肝炎患者時(shí),有74人發(fā)生小柴胡湯相關(guān)性肺炎。發(fā)生率為1∶20000,有8例死亡。死亡原因通常是復(fù)雜的,包括患者有潛在性肺病,上了年紀(jì),出現(xiàn)肺炎后仍服用小柴胡湯且時(shí)間較長(zhǎng),以及有較嚴(yán)重的低氧血癥。間質(zhì)性肺炎是使用干擾素治療的一項(xiàng)副作用,小柴胡湯可能會(huì)增強(qiáng)該副作用。干擾素導(dǎo)致中性白細(xì)胞(一種重要的肺纖維化介質(zhì))在肺部堆集,單用小柴胡湯可能不損傷肺組織,但是它加強(qiáng)了干擾素的影響力。粒細(xì)胞彈性蛋白酶和由活化的中性白細(xì)胞釋放的氧自由基,能損傷肺組織。在一份5個(gè)病例的報(bào)告中,報(bào)道了小柴胡湯與干擾素聯(lián)用比兩者單用更容易引起肺炎。為了回應(yīng)這種副作用,1992年,日本厚生省規(guī)定所有的小柴胡湯制劑在產(chǎn)品上要加一條警示語(yǔ),以反映其有潛在的副作用。到了1994年,經(jīng)過(guò)修訂后又增加了小柴胡湯不得與干擾素聯(lián)用的禁忌。下面是Honso藥業(yè)股份有限公司為其產(chǎn)品小柴胡湯附加禁忌癥和警示語(yǔ)的實(shí)例:警告①患者除非事前已作適當(dāng)檢測(cè),使用本產(chǎn)品可能會(huì)引起間質(zhì)性肺炎、導(dǎo)致嚴(yán)重后果甚至于死亡?；颊邞?yīng)得到細(xì)心監(jiān)護(hù),如出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、呼吸音不正常(細(xì)捻發(fā)音)、X線影像異常,應(yīng)留院觀察,立即停用本產(chǎn)品。②若有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀應(yīng)勸告患者停藥去找醫(yī)生診治。禁忌癥(下列患者禁用小柴胡湯)①患者正在接受干擾素治療。②患者并發(fā)肝硬化或肝癌(可能引發(fā)間質(zhì)性肺炎和死亡等嚴(yán)重后果)。③慢性肝炎患者肝功能失常,同時(shí)血小板計(jì)數(shù)為100,000/mm3或低于此數(shù)(懷疑肝硬化)。有趣的是,上述有關(guān)副作用的報(bào)告,均來(lái)自服用小柴胡湯全方劑量達(dá)7.5g者,而另一方面,按照非處方用藥規(guī)定,服藥劑量?jī)H此一半的,并無(wú)1例發(fā)生不良反應(yīng)。在美國(guó),小柴胡湯的處方說(shuō)明由注冊(cè)醫(yī)師和藥劑師提供。經(jīng)由天然食品商店銷售的非處方用藥均有“肝漢方”商標(biāo)作標(biāo)記。4小柴胡湯有限的限制過(guò)去10年,有關(guān)小柴胡湯的研究清楚地證明它具有抗炎癥、抗纖維化和化學(xué)預(yù)防作用。臨床研究顯示該草藥制劑對(duì)于慢性肝病,例如乙型和丙型肝炎,有多種功效。用小柴胡湯防止肝炎向肝細(xì)胞癌發(fā)展非常引人關(guān)注,因?yàn)榈搅艘倚秃捅透窝椎耐砥?治療的選擇性是有限的。當(dāng)然,使用小柴胡湯時(shí),劑量(顆粒劑7.5g)應(yīng)該小心謹(jǐn)慎,由于它可能影響肺功能而要受執(zhí)業(yè)醫(yī)