氟桂利嗪治療難治性癲癇部分性發(fā)作43例

氟桂利嗪治療難治性癲癇部分性發(fā)作43例

氟二氯二胺對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中具有抗?fàn)繌埿?yīng)，但對(duì)人類癲癇的治療效果尚不一致。臨床試驗(yàn)研究中,由于氟桂利嗪奇特的藥理學(xué)性質(zhì),其治療癲癇的用藥劑量一直爭(zhēng)議較大。我們用氟桂利嗪作為添加劑,采用劑量遞增法給藥,治療38例難治性癲癇部分性發(fā)作患者,進(jìn)行開(kāi)放性自身對(duì)照試驗(yàn)研究,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。數(shù)據(jù)和方法一、患者性別、年齡及血藥濃度對(duì)1997年1月至2000年1月在我院癲癇門診就診的43例難治性部分性癲癇患者進(jìn)行治療觀察。43例患者均經(jīng)臨床和腦電圖證實(shí),并符合難治性癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)。43例中有2例失訪,3例因副反應(yīng)退出觀察。資料完整的38例中,男22例,女16例。年齡8～56歲(平均34歲),8～12歲13例。病程3～21年,平均7年。按照1981年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇和癲癇綜合征的國(guó)際分類方法,本組38例中簡(jiǎn)單部分性發(fā)作(SPS)8例,復(fù)雜部分性發(fā)作(CPS)21例,繼發(fā)性全身性發(fā)作(SGS)9例。病因明確的21例,其中產(chǎn)傷或出生時(shí)窒息8例,高熱驚厥史1例,先天性異常1例,腦外傷5例,腦炎或腦膜炎后遺癥6例。17例原因不明。所有被試者均曾服用一線抗癲癇藥物治療1～9年,氟桂利嗪添加治療前服用卡馬西平(CBZ)的16例,丙戊酸(VPA)10例,CBZ+VPA12例,血藥濃度測(cè)定均在有效范圍,但每月仍有3～202次發(fā)作。29例行CT或MRI檢查,23例無(wú)異常發(fā)現(xiàn),異常者亦無(wú)占位性病變或進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。二、方法1.維持量服藥試驗(yàn)氟桂利嗪為5mg片劑(西安楊森制藥有限公司),作為添加劑口服給藥,原服用的抗癲癇藥的種類和劑量不變。劑量遞增的具體方法為:兒童(8～12歲)第1周5mg/d,以后每周增加5mg/d;成人第1周10mg/d,以后每周增加10mg/d;至第4周時(shí),兒童增至20mg/d,成人40mg/d作為維持量給藥,分2次口服,連續(xù)治療觀察半年。如在劑量遞增過(guò)程中出現(xiàn)明顯療效則停止遞增,并以此量作為維持量服藥觀察;如出現(xiàn)不能耐受的副反應(yīng),則退出治療觀察。2.個(gè)月發(fā)作次數(shù)氟桂利嗪添加治療前進(jìn)行常規(guī)體檢和神經(jīng)系統(tǒng)檢查,記錄治療前3個(gè)月平均每月發(fā)作次數(shù),以及治療后發(fā)作的日期、次數(shù)和副反應(yīng)。在治療前和治療后的第4周、3個(gè)月和6個(gè)月時(shí),檢查血、尿常規(guī),肝、腎功能,心電圖,腦電圖和原服用抗癲癇藥物的血藥濃度。3.發(fā)作頻率減少以治療前3個(gè)月的月均發(fā)作頻率為基線發(fā)作頻率,與治療后的月均發(fā)作頻率進(jìn)行比較。發(fā)作頻率減少≥75%為顯效,50%～74%為有效,<50%為無(wú)效,≤25%為惡化。氟桂利嗪添加治療前后發(fā)作頻率減少百分比的計(jì)算公式為:(基線發(fā)作頻率-治療期間發(fā)作頻率)÷基線發(fā)作頻率×100,統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用配對(duì)t檢驗(yàn)。氟桂利嗪添加前患者的心電圖和臨床資料臨床療效:按上述療效判定標(biāo)準(zhǔn),氟桂利嗪添加治療半年后,各種類型發(fā)作的療效統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表1。本組無(wú)惡化病例。治療前后各種類型癲癇平均發(fā)作頻率比較見(jiàn)表2。氟桂利嗪添加治療后,發(fā)作的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間也有好轉(zhuǎn)。12例發(fā)作持續(xù)時(shí)間縮短,7例原有意識(shí)障礙減輕或消失,3例由SGS轉(zhuǎn)化為CPS,8例休學(xué)者3例恢復(fù)上學(xué)。CBZ和VPA血藥濃度在氟桂利嗪添加治療后仍在有效范圍內(nèi)(P>0.05)。心電圖和觀察的其他各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)均無(wú)明顯變化。添加治療前,38例患者的腦電圖全部異常,其中輕度異常9例,中度異常25例,重度異常4例。有爆發(fā)性棘波、尖波放電的23例,呈彌漫性廣泛異常的15例。治療半年后復(fù)查腦電圖,與治療前相比,腦電圖好轉(zhuǎn)的16例(42%)中,13例治療有效,有效率為81%;腦電圖無(wú)好轉(zhuǎn)的22例中,11例治療有效,有效率為50%。中度和重度異常腦電圖患者比例由治療前的76%下降為47%。有癲癇樣放電的23例中,腦電圖好轉(zhuǎn)的10例(43%),其中8例有效,有效率為80%;無(wú)好轉(zhuǎn)的13例中,4例有效,有效率為31%。副反應(yīng):共治療43例難治性部分性發(fā)作患者,2例失訪,3例因副反應(yīng)不能耐受,均在劑量遞增期間退出觀察。其中1例惡心、嘔吐,1例嗜睡、頭暈,1例視力模糊。38例資料完整者,有16例(42%)出現(xiàn)副反應(yīng),其中頭暈6例(16%),疲乏無(wú)力5例(13%),惡心2例(5%),煩躁、失眠和皮膚潮紅各1例(各3%)。程度均不嚴(yán)重,患者可以耐受,經(jīng)休息和對(duì)癥處理后,一般持續(xù)1～2周緩解,未影響治療觀察。氟桂利嗪劑量遞增法臨床使用效果研究氟桂利嗪是選擇性鈣通道拮抗劑,主要用來(lái)治療周圍血管病和腦血管病,尤其是頭痛和眩暈。氟桂利嗪作為添加劑治療癲癇,特別是難治性癲癇,國(guó)外有多家基礎(chǔ)和臨床研究的報(bào)道,國(guó)內(nèi)也有臨床研究報(bào)道。研究結(jié)果均表明,氟桂利嗪作為添加劑治療癲癇是有效的,其抗癲癇譜與苯妥英鈉相似,可能是通過(guò)阻斷發(fā)作性放電的傳播而發(fā)揮抗癲癇作用。對(duì)氟桂利嗪的用藥劑量和療效的關(guān)系爭(zhēng)議頗多,因此,對(duì)癲癇的治療仍然是試驗(yàn)性的,無(wú)肯定的實(shí)施方案。氟桂利嗪在藥代動(dòng)力學(xué)方面有兩個(gè)奇特的性質(zhì),即半衰期和藥物清除率存在高度的個(gè)體變異性。研究結(jié)果證實(shí),氟桂利嗪的平均半衰期約為19d(1～65d),個(gè)體差異高達(dá)50倍,而藥物清除率的個(gè)體差異可達(dá)13倍以上,最高達(dá)20倍。因此,所有患者使用單一固定劑量的氟桂利嗪進(jìn)行治療,顯然是不合適的。Pledger等和Treiman等報(bào)道了由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院組織實(shí)施的,在5個(gè)醫(yī)療中心同時(shí)進(jìn)行的雙盲、隨機(jī)和安慰劑對(duì)照氟桂利嗪添加治療癲癇部分性發(fā)作的研究結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn),氟桂利嗪可發(fā)揮抗癲癇作用的有效血藥濃度為60mg/L。以此作為目標(biāo)濃度,將92例患者分為2組,同時(shí)進(jìn)行氟桂利嗪和安慰劑對(duì)照研究,整個(gè)治療過(guò)程中進(jìn)行氟桂利嗪血藥濃度測(cè)定。Pledger等報(bào)道,成人的氟桂利嗪添加劑量為(40.31±24.41)mg/d,血藥濃度在有效水平。結(jié)果表明,氟桂利嗪添加治療組發(fā)作頻率減少的百分比顯著高于安慰劑組(P=0.002)。本組38例患者采用氟桂利嗪劑量遞增法,經(jīng)過(guò)4周的加量期后,成人維持量為40mg/d,接近Pledger等報(bào)道的40.31mg/d的平均維持量。從理論上推斷,本組患者的氟桂利嗪平均血藥濃度應(yīng)接近60mg/L的有效濃度水平?？紤]到兒童的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),我們認(rèn)為,本組8～12歲患兒維持量為20mg/d是比較合適的。劑量遞增法給藥,就是考慮到氟桂利嗪的特殊藥理學(xué)性質(zhì)。在遞增過(guò)程中,如果出現(xiàn)明顯療效或不能耐受的副反應(yīng),則停止遞增或退出觀察。本組有3例因副反應(yīng)退出,其余38例均順利完成遞增法治療,說(shuō)明氟桂利嗪劑量遞增法治療癲癇是安全可行的。國(guó)內(nèi)的報(bào)道均為單一劑量、5～15mg/d的給藥方法,這種單一劑量給藥方法不符合氟桂利嗪的藥理學(xué)特點(diǎn),5～15mg/d的劑量在大多數(shù)患者很難達(dá)到有效的血藥濃度。我們采用成人40mg/d、8～12歲兒童20mg/d最大目標(biāo)維持量的氟桂利嗪添加治療,總顯效率達(dá)40%,有效率達(dá)63%。對(duì)各型癲癇發(fā)作均有效,尤其對(duì)SPS,有效率達(dá)75%,CPS和SGS的有效率分別達(dá)到62%和56%。邵國(guó)富等報(bào)道17例,病例選擇和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)與本組類似,氟桂利嗪的添加劑量為10mg/d,總有效率為47%,低于本組結(jié)果,說(shuō)明氟桂利嗪遞增劑量法添加治療難治性癲癇比單一小劑量用藥的療效為好。張梅等對(duì)30例難治性癲癇患者,用5～15mg/d的單一劑量進(jìn)行治療,也發(fā)現(xiàn)氟桂利嗪添加治療的療效與劑量呈正相關(guān)。發(fā)作頻率減少百分比是衡量療效的關(guān)鍵參數(shù)。本組38例患者氟桂利嗪添加治療后發(fā)作頻率減少69%,發(fā)作次數(shù)由治療前的443次/月減少到治療后的137次/月,差異有顯著性(P<0.01)。SPS組最明顯,發(fā)作頻率減少的百分比為73%(P<0.005),其次是CPS組66%(P<0.025)以及SGS組31%(P<0.05)。Pledger等報(bào)道的氟桂利嗪濃度對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示,發(fā)作頻率減少的百分比為24%,與安慰劑組(6%)比較差異有顯著意義(P=0.002),療效略優(yōu)于本組,可能與病例選擇、給藥方法和劑量不同有關(guān)。本組患者的遠(yuǎn)期療效尚待進(jìn)一步觀察。治療前和治療半年后的腦電圖比較,腦電圖好轉(zhuǎn)者有效率為81%,無(wú)好轉(zhuǎn)者有效率為50%。有癲癇樣放電的腦電圖好轉(zhuǎn)者有效率為80%,無(wú)好轉(zhuǎn)者有效率為31%,均提示腦電圖的好轉(zhuǎn)和臨床療效可能相關(guān)。本組患者有3例因不能耐受的副反應(yīng)在劑量遞增期間退出觀察。38例完成治療的觀察者中,有16例出現(xiàn)副反應(yīng),但程度均較輕,可以耐受,順利接受治療。最常見(jiàn)的副反應(yīng)包括頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐和乏力等,與文獻(xiàn)報(bào)道一致,但未發(fā)現(xiàn)有抑郁癥和帕金森病的震顫、僵硬、肌張力障礙等嚴(yán)重的副反應(yīng)。Pledger等報(bào)道的92例患者中,出現(xiàn)抑郁癥4例,煩躁不安和急性肌張力障礙各1例,需要中止治療。Capella等報(bào)道11例出現(xiàn)帕金森病癥狀,中止治療數(shù)周后癥狀和體征完全消失。Negrotti等研究發(fā)現(xiàn),有帕金森病家族史和特發(fā)性震顫的患者,有出現(xiàn)這些副反應(yīng)的傾向。本組患者未出現(xiàn)這些嚴(yán)重的副反應(yīng)可能與用藥劑量較小有關(guān)。Pledger等和Treiman等進(jìn)行的濃度對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)氟桂利嗪的血藥濃度達(dá)到或超過(guò)120mg/L時(shí),副反應(yīng)顯著增多,氟桂利嗪的有效血藥濃度和可能產(chǎn)生嚴(yán)重副反應(yīng)的血藥濃度較為接近。因此,氟桂利嗪的輔助抗癲癇作用,在達(dá)到有效劑量時(shí)可能產(chǎn)生的嚴(yán)重副反應(yīng)應(yīng)引起重視。本組患者氟桂利嗪添加治療前后的心電圖,肝、腎功能和各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)均無(wú)明顯變化,與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致。Pledge