peri網(wǎng)在生物信息學領域的應用

peri網(wǎng)在生物信息學領域的應用

1petri網(wǎng)簡介網(wǎng)絡是描述和建模信息處理系統(tǒng)的數(shù)學工具之一。網(wǎng)絡的主要特征包括行的動態(tài)平整性、不確定性、行偏差和分布系統(tǒng)的描述和分析能力。此外，它還可以使用許多實際系統(tǒng)和領域來模擬系統(tǒng)的動態(tài)行為。除了可視化圖紙、框架圖和網(wǎng)絡圖的可視化功能外，它還可以使用標志流模擬實際系統(tǒng)的動態(tài)行為。射箭網(wǎng)絡也是一種動態(tài)圖形工具。您不僅可以使用狀態(tài)方程、代數(shù)方程和其他數(shù)學方法來分析系統(tǒng)的行為。生物學的快速發(fā)展積累了大量的科學數(shù)據(jù),但是人們對這些數(shù)據(jù)進行挖掘、提取知識的速度卻極為緩慢.海量的數(shù)據(jù)和緩慢的知識增長之間構成了巨大的矛盾.生物信息學正是在這一矛盾下催生的.美國在人類基因組計劃實施五年后的總結報告中,對生物信息學做出了如下定義:生物信息學是一門交叉科學,它包含了生物信息的獲取、處理、存儲、分發(fā)、分析和解釋等在內的所有方面,它綜合運用數(shù)學、計算機科學和生物學的各種工具,來闡明和理解大量數(shù)據(jù)所包含的生物學意義.Petri網(wǎng)可以將直觀的圖形化表達和成熟完善的數(shù)學分析工具很好地結合在一起,相對于其它的建模工具有一定的優(yōu)勢,在生物信息學領域有廣泛的應用.本文綜述了Petri網(wǎng)在生物信息學領域應用的最新研究進展,主要包括三個方面:應用位置/變遷網(wǎng)定性地分析生物學對象的結構性質;通過隨機Petri網(wǎng)將隨機性加入到生物學建模和分析中;使用混合Petri網(wǎng)描述和分析同時具有離散特性和連續(xù)特性的生物系統(tǒng).文章在對Petri網(wǎng)在生物信息學領域的應用情況進行綜述研究的基礎上,分析和提出了進一步的研究方向.2基于弧的petri網(wǎng)模型一個Petri網(wǎng)的結構元素包括:位置(place)、變遷(transition)和弧(arc).位置用于描述可能的系統(tǒng)局部狀態(tài);變遷用于描述修改系統(tǒng)狀態(tài)的事件;弧用于描述局部狀態(tài)和事件之間的關系.標記(token)是包含在位置中的一種標識,用于描述Petri網(wǎng)的狀態(tài).Petri網(wǎng)的狀態(tài)通常也稱為Petri網(wǎng)的標識(marking).一個Petri網(wǎng)模型的動態(tài)行為是由它的實施規(guī)則(firingrule)所規(guī)定和控制的.位置/變遷(position/transition)系統(tǒng)在Petri網(wǎng)的基礎上做了如下擴展:對位置賦予了位置容量函數(shù);對弧賦予了弧權函數(shù);設置了初始標識.Petri網(wǎng)和位置/變遷系統(tǒng)的形式化定義和相關研究參見文獻.2.1標記的標記代表分子數(shù)量建立生物學Petri網(wǎng)模型的過程就是為Petri網(wǎng)的各個要素賦予生物學意義的過程,第一步是將生物學對象用Petri網(wǎng)表達出來.Reddy,Liebman和Mavrovouniotis等人最先將位置/變遷網(wǎng)應用于生物學建模的研究.用Petri網(wǎng)來表達生化反應網(wǎng)絡有以下幾個原則:(1)用位置表示參加生化過程的代謝物(metabolite);(2)用變遷表示酶促反應(reaction/enzyme);(3)用弧權表達反應的化學計量系數(shù)(stoichiometriccoefficients);(4)位置中的標記用于表達相應代謝物的分子數(shù)量,一個標記代表一個單位分子數(shù)量;(5)某一時刻網(wǎng)的標識反應了它所表達的生物系統(tǒng)的狀態(tài),如果有反應發(fā)生,那么系統(tǒng)的狀態(tài)發(fā)生改變,相應的網(wǎng)的變遷被實施,網(wǎng)的標識發(fā)生變化.圖1是表達光化磷酸化反應的Petri網(wǎng)模型.基于位置/變遷網(wǎng)的生物信息學模型表達有以下這些特點:(1)表達生物系統(tǒng)的位置/變遷網(wǎng)在一定條件下可能在某些位置之間存在守恒關系.例如圖2中,命名為ATP(新陳代謝中的能量流通物)或者ADP的位置至少有一個標記,其余4個位置具有足夠多數(shù)量的標記的初始條件下,在網(wǎng)的實施過程中,不論系統(tǒng)狀態(tài)如何,將始終保持關系ADP+ATP=1成立.(2)基于位置/變遷網(wǎng)的生物信息學模型用抑制弧來表達抑制劑的作用.抑制劑(inhibitor)是生化反應中一種重要的角色.抑制弧用帶圓點的弧表示(圖3).抑制劑用一個位置表達,如果該位置中存在一個標記,那么以這個位置為輸入的變遷就不會實施.(3)在位置/變遷網(wǎng)模型中,一個可逆反應是用兩個變遷來表達的,每一個反應方向對應一個變遷(圖4);有時候也會用一個雙向的弧來表示.(4)在位置/變遷網(wǎng)模型中,對于表達外部(external)代謝物的位置,一般從其輸出的變遷加一條輸入弧到該位置,這樣可以保證外部代謝物在Petri網(wǎng)的實施過程中保持恒定.(5)位置/變遷網(wǎng)模型用融合節(jié)點(fusionnode)來表達在各種反應中經(jīng)常出現(xiàn)的代謝物.聯(lián)合節(jié)點往往繪成灰色,它可以將標有相同名字的不同位置粘連起來.(6)可以在構造位置/變遷網(wǎng)模型時采用模塊化和層次化技術.對于次要的或者不在研究興趣之內的子網(wǎng),可以抽象為一個變遷(圖5),從而獲得精化緊湊的模型,降低分析的復雜度.2.2其他分析方法.一個完整的建模過程包括模型設計、模型模擬和模型分析.建立生物學Petri網(wǎng)模型是第一步,接下來要做的是應用Petri網(wǎng)工具對模型進行分析.有些研究只利用了位置/變遷網(wǎng)的表達能力,做了一些初步性的工作,或者是采用別的方法對模型進行分析.當前有研究應用位置/變遷網(wǎng)對碳水化合物代謝、蛋白質的合成過程和中國傳統(tǒng)醫(yī)學中的經(jīng)脈理論進行表達和建模;也有研究基于位置/變遷網(wǎng)預測反應關系.文獻提出了一種在建模過程中考慮隨機錯誤發(fā)生的方法.作者擴展了位置/變遷網(wǎng),在其中加入了糾錯檢錯的Hamming碼用以檢測并糾正在模擬過程中發(fā)生的隨機錯誤.圖6是一般Petri網(wǎng)和加入Hamming碼的擴展Petri網(wǎng),在擴展Petri網(wǎng)中,位置C1,C2,C3是加入的Hamming校驗碼.但是文獻只是對一類特殊的位置/變遷網(wǎng)進行了擴展,沒有得出一般的方法,并且加入的檢錯糾錯碼能力有限.2.3基于petri網(wǎng)的生物信息技術模型Petri網(wǎng)可以應用于生物計算的理論基礎是Petri網(wǎng)的結構和生物學網(wǎng)絡的結構是高度對應的,因此位置/變遷網(wǎng)的結構性質可以很自然地對應到相應生物學對象的性質.在分子生物學中,有三類主要的網(wǎng)絡:新陳代謝途徑(metabolicpathways)、信號傳遞途徑(signaltransductionpathways)和基因表達網(wǎng)絡(geneexpressionnetworks).這三種網(wǎng)絡都可以通過一定的方式用位置/變遷網(wǎng)表達,但是當前應用比較多的是用位置/變遷網(wǎng)表達新陳代謝網(wǎng)絡.Petri網(wǎng)是一種圖形化的,并且有嚴格數(shù)學基礎的建模方法,因而基于Petri網(wǎng)的生物信息學模型不僅形象、直觀;而且便于驗證,沒有二義性.在Petri網(wǎng)應用于生物學網(wǎng)絡分析以前,有人采用圖論的方法描述反應系統(tǒng),但是這些方法表達能力有限,只能表達單個反應物單個產物的反應,如果遇到多種分子參與的反應,模型的表達就會變得很復雜,并且需要加入很多文字說明,可能會有歧義,不容易分析.進程代數(shù)是近年來應用于生物信息學的一種工具,和Petri網(wǎng)一樣,進程代數(shù)也是一種可以表達并行性、不確定性的數(shù)學方法,但是進程代數(shù)沒有直觀的、圖形的表達方式.3代謝網(wǎng)絡的研究建立基于位置/變遷網(wǎng)的生物信息學模型后,接下來要對模型進行分析.在生物學模型中較常用的位置/變遷網(wǎng)的結構性質主要有關聯(lián)矩陣和不變量、可達標識、有界性等.位置/變遷網(wǎng)的結構性質具有各自的生物學意義:(1)關聯(lián)矩陣對應著新陳代謝網(wǎng)絡中的系數(shù)矩陣;(2)S-不變量反映了網(wǎng)絡中的守恒關系,例如酶在反應前后保持不變;(3)T-不變量代表了新陳代謝系統(tǒng)中一種可能的反應路徑,反應了新陳代謝系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)特性,最小T-不變量代表了新陳代謝網(wǎng)絡中的基本模式(elementarymodes);(4)可達性質反映了生物系統(tǒng)可能達到的狀態(tài).生物學的位置/變遷網(wǎng)模型一般是無界的,但是可以通過一些方法將無界網(wǎng)轉化成有界網(wǎng),并保持穩(wěn)態(tài)性質不變,有界的位置/變遷網(wǎng)可以得到有限的可達圖,從而可以分析生物系統(tǒng)的狀態(tài)空間.但是實際的生物學網(wǎng)絡一般十分復雜,往往不能顯式地求出所有的可達狀態(tài).另外,可逆達(reversibility)、活性(liveness)、死鎖(deadlocks)、陷阱(traps)、信標(siphons)等在新陳代謝網(wǎng)絡中也具有生物學意義.當前對生物學的位置/變遷網(wǎng)的分析方法主要有兩大類,一類是基于Petri網(wǎng)不變量等結構性質,另一類是基于Petri網(wǎng)的網(wǎng)絡拓撲性質.3.1基于petri網(wǎng)不變量的位置/變遷網(wǎng)模型Petri網(wǎng)的不變量是指T-不變量和S-不變量.不變量是Petri網(wǎng)重要的結構性質,通過分析Petri模型的T-不變量和S-不變量,可以獲得生物系統(tǒng)的物質守恒關系和穩(wěn)態(tài)行為.文獻利用位置/變遷網(wǎng)模型將色氨酸在大腸桿菌內的生物合成過程的基因調節(jié)機制和新陳代謝過程整合成統(tǒng)一體.文獻結合現(xiàn)有的模型方法構造了一個組合模型,將其中的工作流模型部分翻譯成位置/變遷網(wǎng)模型,得到的Petri網(wǎng)模型的特點是不使用位置表達反應物、產物和酶.文獻是基于Petri網(wǎng)不變量性質分析位置/變遷網(wǎng)模型的典型應用.文獻用位置/變遷網(wǎng)表達了馬鈴薯塊莖中從蔗糖分解到淀粉生成的代謝過程(圖7).通過計算,得到3組S-不變量和19組T-不變量.S-不變量代表了代謝過程中的物質守恒關系.19組T-不變量中包括7組平凡的T-不變量,代表代謝過程中全部的可逆反應.非平凡的T-不變量代表不同子代謝路徑的組合.文獻基于位置/變遷網(wǎng)模型,將時間Petri網(wǎng)(TimePetrinet)應用于分子生物學系統(tǒng)的模擬和分析.作者利用位置/變遷網(wǎng)模型的T-不變量為每一個變遷加上適當?shù)臅r間區(qū)間,由此得到時間Petri網(wǎng)模型和標識的參數(shù)表達(圖8).在時間Petri網(wǎng)模型中,通過求解變遷序列的線性不等式組,可以判斷該變遷序列的可實現(xiàn)性,進而計算可實現(xiàn)變遷序列執(zhí)行時間的上下限.文獻提出的方法在定性模型和定量模型之間架立了橋梁,并且完全避免了狀態(tài)空間的爆炸問題.但是當位置/變遷網(wǎng)變得復雜時,時間區(qū)間的上限可能會超過計算機的處理能力.另外,利用實驗數(shù)據(jù)設定時間區(qū)間的誤差問題和模型高度簡化下該方法的有效性仍需要研究.當前很多研究的做法是基于位置/變遷網(wǎng)的結構性質,針對特定的生物學網(wǎng)絡,定性地分析靜態(tài)的結構性質和穩(wěn)態(tài)性質.這種做法只需反應物和產物的化學計量數(shù)關系就可以構造位置/變遷網(wǎng)模型,不需要使用反應參數(shù)等其它數(shù)據(jù),對數(shù)據(jù)要求比較低.分析的方法是計算出生物學位置/變遷網(wǎng)的S-不變量、T-不變量、可達圖等結構性質.3.2基于dmd的代謝過程/調節(jié)網(wǎng)絡Petri網(wǎng)本身是一種圖論模型,因此可以拋開Petri網(wǎng)的結構性質,只利用圖論中的一些結論,例如連通性等,來分析生物位置/變遷網(wǎng)模型.有研究針對大型新陳代謝網(wǎng)絡的代謝路徑組合爆炸問題,基于新陳代謝網(wǎng)絡的Petri網(wǎng)表達,提出了一個分治算法.文獻基于位置/變遷網(wǎng),提出了DMD(DifferentialMetabolicDisplays)用以存儲、表示、比較、搜索、模擬存儲在各種數(shù)據(jù)庫中的新陳代謝路徑和調節(jié)網(wǎng)絡.DMD可以從不同的數(shù)據(jù)來源中抽取需要的信息,并把它整合成位置/變遷網(wǎng)模型,例如在圖9中,糖異生作用的代謝過程和調節(jié)機制被整合成統(tǒng)一的Petri模型,而這兩者一般存在于不同的數(shù)據(jù)庫中;DMD還可以從各種角度展示不同生物系統(tǒng)之間代謝過程的區(qū)別.3.3petri網(wǎng)模型的特性隨著生物實驗數(shù)據(jù)的大量增加,生物學家需要采用有效的計算手段來對數(shù)據(jù)進行組織和分析.一個精確的模型固然是非常理想的,但是構造這樣一個模型所需要的數(shù)據(jù)一般是不完備的(盡管需要的數(shù)據(jù)在逐漸增加).因此比較可行的第一步是提出一個定性的模型,這樣的模型必須能夠反應生物系統(tǒng)的以下三個方面特性:(1)靜態(tài)結構.模型能夠表達參與到生物系統(tǒng)中的化合物和生物大分子,反映它們的性質和互相之間的關系;(2)動力學特性.模型能夠表達生物學過程如何隨著時間按序發(fā)生和一個過程如何被遞歸地分解成子序列和反應,模型的動力學方面應當支持串行、并行、條件和迭代的過程;(3)功能特性.模型能夠表達執(zhí)行每一項功能的酶、反應物(輸入)和產物(輸出)、生物學對象在細胞中的位置.生物位置/變遷網(wǎng)模型能夠滿足以上要求,位置/變遷網(wǎng)具有以下這些特性:Petri網(wǎng)模型既有直觀的圖形表達,擁有良好的可讀性;可以通過Petri網(wǎng)模型的實施模擬相應的生物學過程;可以對模型進行一致性檢查以保證模型的完整性和與實際的生物過程相對應性;通過分析生物Petri網(wǎng)模型可以獲得生物過程的靜態(tài)的結構特性.因此,位置/變遷網(wǎng)模型在生物信息學中有廣泛的應用,分子生物學中的三類主要的網(wǎng)絡都可以通過合適的方式用位置/變遷網(wǎng)表達和分析.位置/變遷網(wǎng)建模方法和傳統(tǒng)的使用微分方程組和相關工具的建模方法相比,位置/變遷網(wǎng)的優(yōu)勢主要有以下幾個方面:(1)不需要關于生物過程的具體的定量的數(shù)據(jù),只需要生化反應的化學計量數(shù)關系,就可以得到生物系統(tǒng)行為的一般性結論;(2)分析手段多樣.不僅傳統(tǒng)的圖論方法對Petri網(wǎng)模型是適用的,而且Petri網(wǎng)模型自身具有獨特的分析方法,例如不變量和可達性等;(3)位置/變遷網(wǎng)模型具有模型驗證的功能可以驗證模型的完整性和與相應生物過程的對應性,而一般的生物建模方法不具有這個特點.另外,位置/變遷網(wǎng)模型的定性分析方法為后繼使用隨機Petri網(wǎng)或者混合Petri網(wǎng)對模型進行定量分析做好了準備.4隨機射手座模型的構建和分析4.1隨機微分方程模型盡管建立定量的模型要比建立定性的模型要求嚴格,但是定量模型在模擬現(xiàn)實世界方面能提供更多的細節(jié),另外,通過定量模型,可以得到對系統(tǒng)豐富的定性認識.對細胞內生命過程構成的網(wǎng)絡的定量建模方法有確定性模型和隨機性模型兩大類.傳統(tǒng)的定量模型是確定性模型,其特點是初始條件完全決定了后繼的結果.最常用的確定性模型是微分方程組.依照反應關系,由濃度作用定理(massactionlaw)等定理得到一組耦合的微分方程.通過解析的方法(只有在方程簡單的情況下可行)和數(shù)值的方法可以計算微分方程組隨時間的演化情況.然而,許多證據(jù)表明,分子生物學中有多種低濃度分子參與的過程具有隨機特性,因此在這些場合下采用隨機模型會比采用確定性的模型更準確,確定性的微分方程組并不適合描述參與反應的多種分子的分布的動態(tài)行為.因此一個能夠描述復雜的生物系統(tǒng)的隨機性行為的定量模型就顯得很必要.隨機性模型主要有兩類:一類是隨機微分方程,隨機微分方程是通過在確定微分方程的基礎上加上噪聲項得到的,在這一類模型中,隨機性是通過在生物系統(tǒng)的數(shù)學表述上強加噪聲項體現(xiàn)的,而不是從根本的物理過程中得到;第二種方法是由Gillespie在1976年提出的隨機模擬一系列耦合的化學方程組的算法,這個算法應用得非常成功,Gibson和Bruck在2000年提出了該算法的一個改進版本.在這個算法中,參與反應的分子被獨立地模擬,每一個反應根據(jù)反應的概率發(fā)生或者延遲.和隨機微分方程相比,該算法能更好地反映模型的隨機特性.Gillespie的算法和隨機Petri網(wǎng)的模擬有密切的關系.Gillespie算法滿足Markov性質,即狀態(tài)轉移的概率只和當前狀態(tài)有關.如果選擇合適的方法將模型用隨機Petri網(wǎng)表達,則隨機Petri網(wǎng)就可以實現(xiàn)Gillespie算法的模擬.Gibson和Bruck的改進算法考慮了參與反應的各種分子之間的依賴關系,更加自然地符合隨機Petri網(wǎng).基于以上的事實,有人就考慮把隨機Petri網(wǎng)引入到生物學建模中,通過隨機Petri網(wǎng)表達模型,實現(xiàn)Gillespie及其改進的模擬算法.隨機Petri網(wǎng)是基本的位置變遷網(wǎng)的擴展,繼承了位置/變遷網(wǎng)的全部特性,例如隨機Petri網(wǎng)與相對應的位置/變遷網(wǎng)所擁有的可達圖完全相同.隨機Petri網(wǎng)和位置/變遷網(wǎng)相比,在每個變遷的可實施與實施之間聯(lián)系了一個隨機的延遲時間,當一個可實施的變遷經(jīng)過延遲時間后,它僅使用一個步驟將輸入位置的標記清除同時將標記移入到輸出位置.生物學建模中采用的是連續(xù)時間隨機Petri網(wǎng),隨機延時的分布函數(shù)采用Molloy的定義,相關于每個變遷的隨機延遲呈指數(shù)分布:對任意變遷t,P{xt≤x}=Ft(x)=1-e?λtxtt-λtx.其中參數(shù)λt>0是變遷t的平均實施速率.生物隨機Petri網(wǎng)模型的表達和生物位置/變遷網(wǎng)模型的表達是基本一致的,表1總結了隨機Petri網(wǎng)的各個組成部分的生物學意義.隨機Petri網(wǎng)模型的構造和位置變遷網(wǎng)模型的構造相比,特別之處是需要為每一個變遷計算變遷平均實施速率.變遷平均實施速率只和參與反應的反應物數(shù)量和隨機速率常數(shù)有關,反應類型不同,反應速率的表達形式隨之不同.表2給出了在一些反應類型中,實施速率λt、隨機速率常數(shù)c和確定性反應常數(shù)k的關系.其中mA表示分子A的數(shù)量,V是反應系統(tǒng)的體積,NA是阿伏加德羅常數(shù).確定性反應常數(shù)k和反應關系一般可以通過文獻查到,由此可以計算實施速率,進而構造生物隨機Petri網(wǎng)模型.圖10是蛋白質合成機制的隨機Petri網(wǎng)模型,圖中的4個變遷和他們的速率分別是活化(λ)、失活(μ)、合成(ν)和分解(δ).參與蛋白質合成過程的其它一些分子,例如RNA聚合酶,被假定為含量不變,沒有顯式地表達在模型中.4.2狀態(tài)空間規(guī)模的計算方法分析生物隨機Petri網(wǎng)模型有三大類方法.第一類是只考慮隨機Petri網(wǎng)模型中的位置/變遷系統(tǒng),采用定性的分析技術獲得模型的靜態(tài)結構性質;第二類是使用數(shù)值分析方法得到模型的穩(wěn)態(tài)和瞬態(tài)行為,在狀態(tài)空間不太大的條件下,數(shù)值分析算法可以生成和隨機Petri網(wǎng)相對應的Markov鏈,但對于許多生物模型而言,狀態(tài)空間的規(guī)模遠遠超出了數(shù)值分析算法的能力,因此這個方法并不實用;第三類方法是采用Gillespie算法或類似的算法模擬模型的穩(wěn)態(tài)和瞬態(tài)行為并估計結果的分布,可以估計相對置信區(qū)間并確定需要模擬的時間以得到給定的精度.一般采用第三類方法來分析生物模型的隨機性.當前有研究對ColE1質粒的復制過程、蛋白質ROM對基因調節(jié)網(wǎng)絡控制下的質粒復制過程的穩(wěn)定性影響和E.Coli對外界環(huán)境壓力響應機制建立隨機Petri網(wǎng)模型,使用軟件UltraSAN進行模擬.UltraSAN軟件的模擬算法和Gibson與Bruck的改進算法是類似的.文獻基于一個現(xiàn)有的Petri網(wǎng)模擬軟件編寫了軟件PNK2e.PNK2e可以將Petri網(wǎng)模型以不同格式的標記語言導出到不同的軟件工具進行定性或定量分析(圖11).文獻利用PNK2e研究基因振蕩現(xiàn)象,將模型導出到一個系統(tǒng)生物學定量分析工具對模型進行模擬和分析,結果顯示在某種振蕩器結構中,隨機噪聲是生物鐘正常工作的根本因素.4.3隨機petri網(wǎng)建模技術研究的特點生物學的發(fā)展和計算機技術的進步使得對復雜的生物系統(tǒng)建立定量模型成為可能.定量的模型可以得到生物現(xiàn)象背后的本質因素.一個好的定量模型可以整合分子生物學和遺傳學的信息、驗證假設、指導實驗、估計或者計算直接觀察很難得到的參數(shù).隨機Petri網(wǎng)為生物學定量建模提供了一種統(tǒng)一的形式,能夠刻畫生物系統(tǒng)的隨機特性,是生物學建模的有力工具.隨機Petri網(wǎng)模型有以下特色:(1)理論發(fā)展完善(Markov過程是其堅實的數(shù)學基礎);(2)對模型有直觀的圖形表示;(3)和生物學隨機模擬算法有密切的聯(lián)系;(4)有許多方便的程序包可供使用;(5)可以做位置/變遷網(wǎng)上所能完成的定性分析,如正確性證明、并行性分析等,而其它一些建模方法不具有這種特性.在應用隨機Petri網(wǎng)進行建模中尚有一些問題需要解決:(1)如何處理未知的參數(shù)值,在建模過程中需要完整的生化動力學參數(shù),但是有時候反應的參數(shù)很難獲得.有人采用的方法是用近似的參數(shù)替代,但是這樣就無法估算模擬結果的誤差,無法保證結果的可靠性.文獻提出的方法是先用定性分析定出參數(shù)的范圍限制,然后用優(yōu)化方法估計出參數(shù),這可能是一個很有用的方法,但很難實現(xiàn).(2)離散的量和連續(xù)的量如何在一個模型中表達,在生物學對象中,有連續(xù)變化的量,如物質濃度;也有離散的量,如細胞中質粒的個數(shù).在隨機Petri網(wǎng)建模中,這兩類量都被轉化成離散的量來表達,這并不恰當.混合Petri網(wǎng)(HybridPetriNet)擴展了Petri網(wǎng)的表達,允許存在連續(xù)的變遷和連續(xù)的位置,可以一定程度上解決這個問題.在當前研究中,隨機Petri網(wǎng)模型的一般分析方法是用隨機Petri網(wǎng)表達出生物學模型,然后利用現(xiàn)有的軟件包做模擬和分析.這樣做沒有充分地利用Petri網(wǎng)的分析和化簡技術,針對復雜的Petri網(wǎng)模型,今后可以考慮采用模型抽象和精化設計、層次模型和分層分析以及分解和壓縮技術簡化隨機Petri網(wǎng)模型的復雜性,使模型易求解、好理解.5生物混合網(wǎng)絡模型的構建和分析5.1混合petri網(wǎng)模型混合Petri網(wǎng)(HybridPetriNet,HPN)的概念由David和Alla提出,隨后得到了很大的發(fā)展,并在計算機科學和其它一些工程領域得到了廣泛的應用.混合Petri網(wǎng)能夠很好地模擬既有連續(xù)特性又有離散特性的混合系統(tǒng).混合Petri網(wǎng)在傳統(tǒng)的位置/變遷網(wǎng)的基礎上,加入了可以連續(xù)實施的變遷和標記取值為實數(shù)的位置,并擴展了實施規(guī)則用以處理連續(xù)值和離散值的關系,保證了混合Petri網(wǎng)的一致性.混合Petri網(wǎng)是位置/變遷網(wǎng)的擴展,保持了位置/變遷網(wǎng)的全部特性.混合Petri網(wǎng)應用于生物學的著眼點在其能整合生物系統(tǒng)的連續(xù)過程和離散過程.生物混合Petri網(wǎng)模型的建立和隨機Petri網(wǎng)、位置/變遷網(wǎng)模型的建立是基本一致的,特別之處是混合Petri網(wǎng)模型中離散變遷的延遲和連續(xù)變遷的速率反應了相對應的生物過程的速率.例如圖12使用混合Petri網(wǎng)表達包含兩個基因的操縱子的轉錄過程.混合Petri網(wǎng)最初在生物信息學中的應用是表達和分析基因調節(jié)網(wǎng)絡.基因的調控機制既表現(xiàn)出連續(xù)的方面,又表現(xiàn)出離散的方面,因此可以很自然地把基因調節(jié)網(wǎng)絡轉換成混合Petri網(wǎng)模型.有研究對噬菌體的基因開關機制、酵母菌細胞分裂周期的基因調節(jié)機制和λ噬菌體蛋白質濃度的動態(tài)變化使用混合Petri網(wǎng)進行建模和分析.也有研究將混合Petri網(wǎng)應用于其它方面.文獻應用混合Petri網(wǎng)方法表達了神經(jīng)系統(tǒng)的信號傳遞過程.文獻用混合Petri網(wǎng)建立了人類血液凝結過程的模型.在基因調節(jié)網(wǎng)絡的模型中,微分方程模型和一般Petri網(wǎng)模型都有用到,但是各有優(yōu)缺點:微分方程模型在基因調節(jié)網(wǎng)絡建模中占據(jù)了中心位置,但其不能從生物學意義上直觀地觀察調節(jié)機制;一般Petri網(wǎng)模型具有直觀、生物學意義明確的優(yōu)點,但其只能處理離散的量,而連續(xù)量(例如mRNA或蛋白質的含量)在基因調節(jié)機制的表達中是一個本質的因素.混合Petri網(wǎng)既有一般Petri網(wǎng)的特點,又包含了微分方程模型(圖13),因而其不但可以很好地處理離散量和連續(xù)量之間的關系,而且能夠整合生化動力學模型和基因調節(jié)網(wǎng)絡中的控制和延遲機制.5.2hfpn和gon的發(fā)展混合Petri網(wǎng)模型的弱點是對某一類反應不能自然、直觀地表達.基于此,文獻將混合Petri網(wǎng)的特點和FPN(FunctionalPetriNet)的特點相結合,構造了新的Petri網(wǎng)結構——HFPN(HybridFunctionalPetriNet).有研究基于生物HFPN模型設計了分治算法以提高反應參數(shù)估算的效率.另外,圍繞HFPN,MasaoNagasaki,AtsushiDoi等人做了一系列的工作.基于HFPN結構,文獻提出了軟件工具GON(GenomicObjectNet)用于表達和模擬新陳代謝路徑.文獻編寫了軟件BPE(BiopathwayExcuter).BPE在生物代謝數(shù)據(jù)庫和建模及模擬工具之間架起了橋梁.Masao,Atsushi等人將HFPN擴展成了HFPNe(HybridFunctionalPetriNetwithextension),并基于HFPNe,將GON版本升級.和HFPN相比,HFPNe可以表達生物對象的位置、基因序列、基因開關和蛋白質功能等復雜信息.Masao,Atsushi等人進一步發(fā)展和完善GON,將最新版本更名為CellIllustrator,并將該軟件商業(yè)化.5.3基于hfpn的混合petri網(wǎng)混合Petri網(wǎng)及其擴展的Petri網(wǎng)結構能夠整合系統(tǒng)中的離散過程和連續(xù)過程,這對基因調節(jié)機制的建模是有意義的.因為蛋白質的含量是連續(xù)變化的.這是一個連續(xù)過程;而蛋白質的合成是由基因開關控制的,這是一個離散過程.HFPN比混合Petri網(wǎng)具有更強的表達能力.混合Petri網(wǎng)等一系列的建模方法背后的數(shù)學工具是微分方程組,模型中每個反應參數(shù)都需要通過實驗或者資料確定,這對生物數(shù)據(jù)的完整性要求很高.Masao,Atsushi等人開發(fā)的CellIllustrator等一系列軟件利用特定的XML文件格式訪問生物數(shù)據(jù)庫獲得數(shù)據(jù),構造計算模型.這些軟件移去了沒有生物學重要性的內容,為生物學家提供了一個良好的研究工具,但缺陷是軟件沒有實現(xiàn)對生物隨機現(xiàn)象的建模和模擬,而且CellIllustrator是一個商業(yè)軟件,需要支付一筆不菲的費用才能獲得完全的版本.6petri網(wǎng)在生物生物學中的應用,petri網(wǎng)在生物生物學中的應用更受重視Petri網(wǎng)是一種對信息處理系統(tǒng)進行描述和建模的工具.生物學Petri網(wǎng)模型的優(yōu)勢在于它將直觀的圖形化表達和成熟完善的數(shù)學分析工具很好地結合在一起,而其它的建模工具往往不同時具有以上兩個特性.表3給出了一些生物學建模工具的能力比較(其中+表示具有該能力,-表示具有該能力但是能力有限,/表示沒有該能力).可以看到隨機Petri網(wǎng)和混合Petri網(wǎng)作為位置/變遷網(wǎng)的擴展,繼承了位置/變遷網(wǎng)的全部優(yōu)點.Petri網(wǎng)系列的建模工具和其它建