放療結(jié)合免疫治療

腫瘤的下一個實踐：放療結(jié)合免疫治療2放射治療的簡史1895年倫琴發(fā)現(xiàn)X線1898年居里夫發(fā)現(xiàn)放射性鐳1899年報道了第1例經(jīng)放療治愈的皮膚癌病人精選課件31913年X線管問世1920年Coolidge使用了放射線量的測量方法，定出了劑量單位即倫琴1922年深部X線機產(chǎn)生，報導(dǎo)放射治療可治愈晚期喉癌且無嚴重的合并癥X線成像設(shè)備結(jié)構(gòu)和原理精選課件41934年分割照射的發(fā)明并沿用至今二戰(zhàn)后60鈷、137銫、192銥不斷得到應(yīng)用20世紀70年代后CT、模擬定位機、TPS的投入使用為提高治療效果起到重要作用精選課件5隨著放射物理學(xué)、分子生物學(xué)、計算機、電子技術(shù)的進步，影像學(xué)的發(fā)展，放射治療已經(jīng)成為腫瘤的三大治療方法之一

如：立體定向放射外科、三維適形放射治療、調(diào)強放射治療、影像引導(dǎo)的放射治療及自適應(yīng)放射治療等精選課件6現(xiàn)代的放射治療系統(tǒng)SiemensVarian

Elakta

Accuray

Brainlab

Tomotherapy精選課件7放療的作用機制歷史上，放療的臨床功效歸

因于其誘導(dǎo)DNA損傷的能力，其可導(dǎo)致腫瘤細胞直接死亡然而在腫瘤放療，進一步研究發(fā)現(xiàn)放療具有“遠位效應(yīng)”，其與放療誘

發(fā)的免疫反應(yīng)有關(guān)精選課件8放療具有觸發(fā)抗原特異性，適應(yīng)性免疫的潛力，這種現(xiàn)象被稱為“原位”接種精選課件9放療誘導(dǎo)原位免疫放療的腫瘤細胞有效暴露腫瘤抗原并觸發(fā)抗腫瘤免疫應(yīng)答的細胞死亡免疫原性細胞死亡的標志之一是攝取由死亡細胞釋放的抗原的APCs的成熟度增加CD47表達的減少和細胞表面鈣網(wǎng)蛋白的增多促進APCs攝取精選課件101.應(yīng)激凋亡狀態(tài)下癌細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白復(fù)合體（由鈣網(wǎng)蛋白和二硫鍵蛋白異構(gòu)酶ERp57組成）異位到質(zhì)膜促進進吞噬細胞的吞噬作用調(diào)節(jié)吞噬細胞的活性鈣網(wǎng)蛋白提供“吃我”信號促進DCs和巨噬細胞攝取該細胞2.CD47的表達減少增加小鼠腫瘤的放射敏感性，同時賦予對正常組織的放射防護作用。3.鈣網(wǎng)蛋白也激活A(yù)PCs中促炎癥細胞因子如白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNFα）的產(chǎn)生。精選課件114.RT誘導(dǎo)的IgM結(jié)合壞死腫瘤細胞補體激活釋放補體過敏毒素有助于DCs募集和成熟，并最終導(dǎo)致T細胞免疫5.RT誘導(dǎo)的環(huán)鳥苷單磷酸腺苷單磷酸合酶（cGAS）-依賴的和“干擾素（IFN）基因的刺激物”（STING）-依賴的細胞溶質(zhì)核酸感測途徑觸發(fā)DCs上的I型IFN信號傳導(dǎo)，其調(diào)節(jié)RT誘導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答？誘導(dǎo)樹突狀細胞（DCs）的成熟，其獲得有效地呈遞抗原并調(diào)動適應(yīng)性免疫的能力6.放射損傷的腫瘤細胞釋放DAMPs與PRR結(jié)合精選課件12DAMPs包括由臨終的和應(yīng)激細胞釋放的ATP和HMGB1蛋白

胞外ATP作為單核細胞和DCs的“尋找”信號，并由嘌呤能受體P2X7感測，其作為炎癥小體的關(guān)鍵調(diào)節(jié)元件，導(dǎo)致促炎癥細胞因子如IL-1β和IL-18的分泌APCs在體外用ATP刺激導(dǎo)致表面共刺激配體CD80和CD86的表達增加;并在體內(nèi)引起級聯(lián)的事件，包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1（STAT1）磷酸化，IFNγ產(chǎn)生，T細胞擴增和調(diào)節(jié)性T（Treg）細胞的減少？自噬增加腫瘤細胞對體外和體內(nèi)放療的細胞毒性作用的敏感性精選課件13HMGB1是免疫原性細胞死亡的另一個關(guān)鍵標志，是從受應(yīng)激或死亡的的細胞釋放的組蛋白-染色質(zhì)結(jié)合蛋白，特別是在暴露于放療后的壞死細胞HMGB1結(jié)合TLR4和TLR9激活骨髓分化初級應(yīng)答蛋白88（MyD88）途徑核因子κB（NF-κB）的活化和下游炎癥細胞因子應(yīng)答精選課件14放射的“遠位效應(yīng)”不會發(fā)生在腫瘤蛋白53（p53）缺陷的動物這可能與在有功能性p53的存在下由放射激活細胞的死亡或者細胞應(yīng)激的機制有關(guān)實際上，p53缺陷減弱了通常由高劑量照射誘導(dǎo)的和加強免疫激活的危險信號p53參與NKG2D配體的調(diào)節(jié)，其在細胞應(yīng)激時上調(diào)并誘導(dǎo)NK細胞的有效活化，此外還對細胞溶解性CD8+T細胞提供強共刺激物精選課件15精選課件16免疫沙漠：當腫瘤缺乏適當?shù)难装Y介質(zhì)時，則無法進行有效的抗原呈遞和產(chǎn)生腫瘤反應(yīng)性T細胞；若T細胞募集趨化因子減少，則無法將T細胞聚集到腫瘤；腫瘤血管還可以通過表達T細胞免疫抑制配體或誘導(dǎo)凋亡的死亡配體，進一步建立對腫瘤反應(yīng)性T細胞的屏障，產(chǎn)生缺乏炎癥細胞的腫瘤，我們稱之為“免疫沙漠”放療為腫瘤微環(huán)境“洗牌”精選課件17腫瘤通過多途徑抑制宿主的抗腫瘤免疫應(yīng)答1.腫瘤和基質(zhì)來源的免疫抑制性因子（如TGFβ，10[IL-10]，PGE2）使腫瘤內(nèi)皮上調(diào)抑制性配體（TIM-3，PDL-1和/或PDL-2）和免疫抑制分子（如IDO1或PGE2），限制效應(yīng)T細胞活化2.即使是那些順利進入腫瘤基質(zhì)的T細胞仍有可能會遇到抑制性免疫細胞，如活化的2型巨噬細胞（M2），髓系衍生抑制性細胞（MDSC），以及調(diào)節(jié)性T細胞（Treg），繼而發(fā)生缺失、耗竭或凋亡精選課件183.T細胞最終與靶腫瘤細胞相遇時，由于MHC或特異性腫瘤相關(guān)抗原的下調(diào)，以及腫瘤細胞表面免疫抑制性蛋白（如PD-1）表達增加，也無法進行有效抗腫瘤免疫應(yīng)答精選課件19放療是如何重編腫瘤微環(huán)境的放療使得腫瘤微環(huán)境有利于效應(yīng)T細胞募集和發(fā)揮功能

電離輻射具有誘導(dǎo)涉及效應(yīng)T細胞募集的趨化因子的能力，有效地將腫瘤轉(zhuǎn)化為對T細胞攻擊敏感的“發(fā)炎”組織

RT可以通過局部血管內(nèi)皮炎癥增強腫瘤中的T細胞運輸精選課件20巨噬細胞可以極化

為不同的功能表型經(jīng)典活化的（M1型）巨噬細胞表達促炎細胞因子，例如IL-12，IL-23和TNFα，以及一氧化氮（NO）和高水平的主要組織相容性復(fù)合物（MHC）I類和MHC-II類替代性活化的（M2）巨噬細胞表達抗炎細胞因子IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）以及精氨酸酶-1，其有助于消耗細胞外L-精氨酸并驅(qū)動T細胞抑制精選課件21腫瘤相關(guān)的巨噬細胞表型主要為M2型有助于免疫抑制腫瘤微環(huán)境以及血管生成，生長和轉(zhuǎn)移精選課件22低劑量的RT(≤2Gy）將TAM重編程為M1表型，這又導(dǎo)致腫瘤血管系統(tǒng)的正?；?，CD31+血管減少和在腫瘤內(nèi)皮細胞中血管細胞粘附蛋白上調(diào)-1（VCAM-1）

低劑量RT增強了過繼性免疫治療的功效，因為增強了T細胞的腫瘤歸巢RT對Treg細胞的影響尚未很好的被證實，可能與放療劑量有關(guān)精選課件23RT還可以使腫瘤細胞

對T細胞攻擊更敏感在小鼠模型中，以高劑量（即>7Gy，不超過5個連續(xù)天）施用的大分割RT增加了type1IFN以及IFNγ的局部產(chǎn)生，其增強了腫瘤細胞中的MHC-1和抗原呈遞此外，RT誘導(dǎo)腫瘤細胞中的死亡受體Fas的上調(diào)，使得它們對表達Fas配體的活化T細胞的殺傷敏感精選課件24精選課件25總結(jié)：RT可以對腫瘤微環(huán)境的基質(zhì)細胞具有啟動效應(yīng)，以及對腫瘤細胞本身的直接促炎作用，其一起促進針對免疫介導(dǎo)的腫瘤排斥的允許微環(huán)境的建立精選課件26三種放療與免疫治療聯(lián)合的模式：1.大分割放療+免疫治療2.聯(lián)合放化療+免疫治療3.免疫治療+放療精選課件27大分割放療+免疫治療治療寡轉(zhuǎn)移腫瘤病灶。利用放療的原位腫瘤疫苗效應(yīng)結(jié)合免疫治療的局部及全身作用，降低遠處失敗率包括激活A(yù)PCs的藥物CD40、TLRs激動劑釋放T細胞抑制信號：比如放療期間短暫應(yīng)用抗CTLA-4抗體，以增強、增加、維持記憶CD8+T細胞免疫應(yīng)答精選課件28免疫治療+放療將放療作為免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑，最大限度提高免疫治療對特定腫瘤病灶的療效。單分割低劑量照射（LDI）（即0.5-2Gy）可以重編腫瘤微環(huán)境，誘導(dǎo)巨噬細胞向M1型極化。誘導(dǎo)一氧化氮合酶陽性（iNOS1）M1巨噬細胞又產(chǎn)生適當?shù)内吇蜃右阅技?yīng)T細胞并誘導(dǎo)腫瘤血管正?；脱装Y反應(yīng)，從而允許T細胞浸潤腫瘤。精選課件29聯(lián)合放化療+免疫治療增加放化療的局部效應(yīng)，并通過放療和