《肝性腦病的定義、命名、診斷及定量》解讀

《肝性腦病的定義、命名、診斷及定量》解讀

肝性腦病（h）是由嚴(yán)重的肝疾病引起的。這是一種以代謝障礙為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙綜合征。主要臨床表現(xiàn)為意識(shí)障礙、行為異常和昏迷。以此將HE分為門體分流性腦病、急性腦病和慢性腦病三型。由于此概念在臨床上存在一些問題:(1)門體分流性腦病可見于伴有肝病和不伴有肝病的患者;(2)急性腦病既指急性肝功能衰竭(肝衰竭)所致的HE,又包含肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的急性HE;(3)慢性腦病既指復(fù)發(fā)性腦病,又指持續(xù)性腦病發(fā)作。為此,世界消化病學(xué)會(huì)(WorldCongressofGastroenterology,WCOG)工作小組于今年3月出臺(tái)了《肝性腦病的定義、命名、診斷及定量》,該書將過去的基礎(chǔ)疾病由“嚴(yán)重肝病”修正為“嚴(yán)重的肝功能失調(diào)或障礙”,并將HE分為三種主要類型:A型為急性肝衰竭相關(guān)的HE,它不包括慢性肝病伴發(fā)的急性HE。B型為不伴有內(nèi)在肝病的嚴(yán)重門體分流,并需肝活組織檢查提示肝組織學(xué)正常,此型不易明確診斷,且少見于肝病內(nèi)外科。C型指在慢性肝病或肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的HE,不論其臨床表現(xiàn)是否為急性。目前認(rèn)為肝功能不全是C型發(fā)生的主要因素,而循環(huán)分流居于次要地位,但二者可協(xié)同作用。1腸源性內(nèi)毒素用促進(jìn)he的發(fā)生關(guān)于HE發(fā)病機(jī)制概括起來有下列學(xué)說:①氨中毒學(xué)說;②假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說;③血漿氨基酸失衡學(xué)說;④GABA/BZ(γ-氨基丁酸/苯二氮ue2f9)學(xué)說。近年研究表明,高氨血癥在HE發(fā)病機(jī)制中處于中心地位。高氨血癥可刺激肝硬化患者分泌胰高血糖素,后者一方面導(dǎo)致來自氨基酸的糖原異生、產(chǎn)氨進(jìn)一步增多,同時(shí)使得胰島素分泌增強(qiáng)以保持血糖的正常水平。增高的胰島素刺激肌肉組織對(duì)支鏈氨基酸(BCAA)的攝取和分解,導(dǎo)致血漿BCAA水平降低;由于胰高血糖素的增強(qiáng)分解代謝作用使血漿芳香族氨基酸(AAA)水平升高,從而使BCAA/AAA比值下降。血氨升高使腦內(nèi)谷氨酰胺形成增多,后者促進(jìn)中性氨基酸通過血腦屏障入腦或減少中性氨基酸從腦內(nèi)流出。按這一假說,HE不但依賴血漿氨基酸比值,而且還取決于氨,氨似乎通過谷氨酰胺起作用,從而修正了原來的“假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說”。血漿氨基酸失衡和谷氨酰胺自腦外逸增加了腦對(duì)游離色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸的攝取,其結(jié)果是腦內(nèi)5-羥色胺和假性神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生過多而多巴胺和去甲腎上腺素合成受抑,從而引起腦病和昏迷。高氨血癥不僅對(duì)腦細(xì)胞代謝和功能具有直接的毒性作用,它還使氨基酸代謝紊亂更加嚴(yán)重。如氨進(jìn)入腦內(nèi)的量增多,促進(jìn)腦內(nèi)谷氨酸形成增多,可造成神經(jīng)毒性作用。近來發(fā)現(xiàn),腦組織攝取色氨酸可被谷氨酰胺合成抑制劑所抑制,可見高氨血癥、谷氨酰胺和色氨酸之間也是互相聯(lián)系的。近年研究發(fā)現(xiàn)氨本身可直接增加GABA能神經(jīng)遞質(zhì)的抑制活動(dòng),而且能通過與內(nèi)源性BZ受體協(xié)同作用抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。因此,高血氨通過對(duì)GABA能神經(jīng)遞質(zhì)的潛在促進(jìn)作用和對(duì)BZ受體促效劑的協(xié)同增進(jìn)作用導(dǎo)致HE發(fā)生。這種理論使兩種學(xué)說聯(lián)系起來,并解釋為何部分HE患者血氨正常,且一些患者對(duì)BZ受體拮抗劑無效。由此可見,高氨血癥將假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說、血漿氨基酸失衡學(xué)說以及GABA/BZ學(xué)說融合在一起,互為因果,相互依賴共同促進(jìn)HE的發(fā)生與發(fā)展。近年來,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,腸源性內(nèi)毒素血癥對(duì)誘發(fā)HE起著重要作用。應(yīng)用抗內(nèi)毒素血癥的甘氨酸對(duì)預(yù)防HE發(fā)生有明顯效果。2he的治療目前治療HE尚無特效療法,主要依據(jù)其發(fā)病機(jī)制,采取綜合治療措施。2.1抗藥物敏感試驗(yàn)?zāi)承┮蛩乜烧T發(fā)或加重HE。必須及時(shí)控制感染和上消化道出血,避免快速和大量的排鉀利尿和排放腹水;注意糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)。另外,HE的患者常有嚴(yán)重的肝病,藥物在體內(nèi)的半衰期延長,而且大腦對(duì)其敏感性增加,如使用麻醉、鎮(zhèn)痛、催眠、鎮(zhèn)靜等藥物,可出現(xiàn)昏睡,甚至昏迷。當(dāng)患者出現(xiàn)煩躁不安或有抽搐時(shí)禁用嗎啡及其衍生物、副醛、水合氨醛、哌替啶(度冷丁)及速效巴比妥類?？蓽p量使用(常量的1/3～1/2)安定、東莨菪堿,并減少給藥次數(shù)。非那根、撲爾敏等抗組胺藥有時(shí)可作鎮(zhèn)靜藥代用。2.2減少腸內(nèi)毒性物質(zhì)的形成和吸收2.2.1長期輸注蔗糖和葡萄糖液,穩(wěn)定代謝飲料開始數(shù)日內(nèi)禁食蛋白質(zhì),給予葡萄糖、支鏈氨基酸、新鮮血漿等,每日供給熱量(5.0-6.7)kJ,以降低體內(nèi)分解代謝。補(bǔ)充營養(yǎng)的方法是經(jīng)鼻胃管或靜脈通道。鼻飼液最好用25%的蔗糖或葡萄糖溶液,每毫升產(chǎn)熱量4.2J,每日可增加(3～6)g必需氨基酸。胃不能排空時(shí)應(yīng)停鼻飼,改用深靜脈插管滴注25%葡萄糖液維持營養(yǎng)。在大量輸注葡萄糖的過程中,必須警惕低鉀血癥、心力衰竭和腦水腫。神志清醒者逐漸增加蛋白質(zhì)的含量至(1.0～1.5)g(kg·d),以達(dá)正氮平衡增加肌肉攝氮。飲食以碳水化合物、蛋白質(zhì)為主,并給予足量的維生素。植物蛋白最好,植物蛋白質(zhì)含蛋氨酸、芳香族氨基酸及產(chǎn)氨氨基酸少,含支鏈氨基酸較多,此外,植物蛋白含非吸收性纖維,被腸菌酵解產(chǎn)酸有利于氨的排除,且能保持大便通暢。2.2.2穩(wěn)定劑的使用方法清除腸內(nèi)積食、積血或其他含氮物質(zhì),可用生理鹽水或弱酸性溶液(pH5.0～6.0,(500～600)ml)清潔灌腸,口服輕瀉劑如乳果糖、山梨醇、大黃等(以每日排便2～3次為宜)。對(duì)急性門體分流性腦病昏迷患者用66.7%乳果糖500ml灌腸應(yīng)作為首選治療,但HE患者多伴有門脈高壓性腸病,酸性灌腸液濃度應(yīng)用不當(dāng)或頻繁使用可加重腸黏膜損害。乳果糖(lactulose)是人工合成的含酮雙糖,在結(jié)腸中被細(xì)菌分解為乳酸和醋酸,使腸腔呈酸性,減少腐敗,從而減少氨、胺、硫醇等物質(zhì)的生成和吸收。應(yīng)用劑量為(15～45)ml/次,維持稀軟大便2～3次/d,糞pH5～6為宜。山梨醇為近年新開發(fā)的第三代乳果糖制劑,起效比乳果糖早,療效與適應(yīng)癥與乳果糖相仿,劑量為(30～45)g/d,分3次口服。二糖酶抑制劑AO-128是鏈霉素菌屬的提取物,口服后可以抑制腸道二糖酶,使腸道碳水化合物降解減少。有研究表明,肝硬化伴中度HE者予AO-128治療2周,與對(duì)照組比較患者意識(shí)狀態(tài)、腦病指數(shù)及腦電圖均顯著改善,且大便pH值降低,出現(xiàn)輕微腹瀉,因此AO-128可作為中度HE的輔助治療。2.2.3利福平衍生物口服新霉素(2～4)g/d,可抑制厭氧菌和類桿菌的生長,減少內(nèi)源性氨的生成。但長期服用少數(shù)患者可出現(xiàn)聽力或腎功能減損,故服用新霉素不超過一個(gè)月。亦可用卡那霉素、慶大霉素口服或灌腸,或替硝唑口服。近年來對(duì)利福平衍生物研究較多,有研究表明肝硬化合并HE患者經(jīng)雙盲給予利福霉素(400mg/d,tid),對(duì)照組給予新霉素(1.0g/d,tid),14d,兩組血氨下降及腦病指數(shù)差異無顯著性,提出該藥可作為HE的一線治療用藥,尤其適用于伴有腎功能不全的患者。Miya為一種厭氧芽孢桿菌抑制劑,它與雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌共生,同時(shí)能抑制葡萄球菌、克雷白桿菌、綠膿桿菌、念珠菌等有害菌生長,可使腸道保持弱酸性,減少氨、胺、硫醇、吲哚及內(nèi)毒素等有毒物的吸收。2.3促進(jìn)有毒物質(zhì)的代謝2.3.1降低血氨水平①谷氨酸鉀(每支6.3g/20ml,含鉀34mmol)和谷氨酸鈉(每支5.75g/20ml,含鈉34mmol),每次用4支,加入葡萄糖液中靜脈滴注,1～2次/日。谷氨酸鉀、谷氨酸鈉比例視血清鉀、鈉濃度和病情而定,尿少時(shí)少用鉀劑,明顯腹水和水腫時(shí)慎用鈉劑。②精氨酸(10～20)g加入葡萄糖液中靜滴1次/日,此藥可促進(jìn)尿素合成,呈酸性,適用于血pH偏高的患者。降氨藥對(duì)慢性反復(fù)發(fā)作的門體分流性腦病的療效較好,對(duì)重癥肝炎所致的急性HE無效。③L-鳥氨酸-L-天冬氨酸肽(L-ornithine-L-aspartate,OA)可促進(jìn)體內(nèi)氨的轉(zhuǎn)化與尿素合成,降低慢性肝病時(shí)血氨水平。給予去血管誘導(dǎo)FLF大鼠靜脈輸注OA可有效降低血氨水平,并抑制HE的發(fā)生,降低腦組織含水量,使多種氨基酸濃度增加,如谷氨酸鹽、γ-氨基丁酸、?；撬?、丙氨酸及支鏈氨基酸等。OA治療使血漿谷氨酰胺濃度和骨骼肌谷氨酰胺合成增加(2倍),而腦脊液濃度無變化。提示OA有顯著的降氨效應(yīng)可減輕腦水腫,抑制FLF肝性腦病的發(fā)生。目前,在許多國家已經(jīng)初步用于急、慢性HE,療效滿意。2.3.2氨基酸nf口服或靜脈輸注以支鏈氨基酸為主的氨基酸混合液,國內(nèi)常用的制劑為支鏈氨基酸、6合氨基酸、肝安等,理論上可糾正氨基酸代謝的不平衡,抑制大腦假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成,但對(duì)門體分流性腦病的療效尚有爭議。不能耐受蛋白食物者,攝入足量富含支鏈氨基酸混合液對(duì)恢復(fù)患者的正氮平衡是有效和安全的。2.4體外膜激動(dòng)劑2.4.1苯二氮ue2f9受體拮抗劑氟馬西尼(1mg,靜脈注射),可迅速改善部分HE患者的癥狀,如昏睡、昏迷等。但時(shí)間很短,癥狀出現(xiàn)后給藥越早效果越好。2.4.2溴隱亭(30mg,3次/d)為多巴胺受體激動(dòng)劑,有激動(dòng)突觸后多巴胺受體的作用,使神經(jīng)傳導(dǎo)功能加強(qiáng)。可用于慢性HE對(duì)其他治療無反應(yīng)者,但可引起催乳素增高。2.4.3納絡(luò)酮已有研究證實(shí),HE患者血漿β-內(nèi)啡肽含量增高,且升高水平與HE程度一致。β-內(nèi)啡肽對(duì)精神意識(shí)狀態(tài)有影響。納絡(luò)酮是嗎啡樣物質(zhì)的特異拮抗劑,它與嗎啡受體的親和力大于β-內(nèi)啡肽等嗎啡樣物質(zhì),從而阻斷β-內(nèi)啡肽對(duì)精神及意識(shí)狀態(tài)的抑制作用。納絡(luò)酮還具有糾正HE血流動(dòng)力學(xué)紊亂,改善低氧血癥,非特異性催醒和抗自由基作用,最終達(dá)到對(duì)肝昏迷患者的催醒。2.5性he發(fā)病脾腎或胃腎等側(cè)支循環(huán)與自發(fā)性HE或慢性復(fù)發(fā)性HE發(fā)病有關(guān),臨床上可用放射技術(shù)(如使用油劑)阻斷門-體側(cè)支循環(huán),能降低HE的復(fù)發(fā)率,且不增加曲張靜脈出血的危險(xiǎn)。2.6新型血液凈化技術(shù)人工肝是指具有肝臟功能的體外裝置或方法,是借助非藥物性治療手段或裝置,初步糾正由于肝功能衰竭所產(chǎn)生的嚴(yán)重代謝紊亂,清除所蓄積的相關(guān)毒素,以暫時(shí)替代肝臟功能。連續(xù)性血液濾過透析(continuoushemodiafiltration,CHDF)與分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(molecularadsorbentrecirculatingsystem,MARS)是近年先后用于肝功能衰竭治療的新型血液凈化技術(shù),能全面清除蛋白結(jié)合毒素及水溶性毒素(血氨、肌酐等),對(duì)肝功能衰竭并發(fā)HE患者的臨床癥狀有明顯改善作用。對(duì)于肝細(xì)胞能夠迅速再生的可逆性肝功能衰竭,通過人工肝支持治療,患者可得以生存;對(duì)于不可逆性肝功能衰竭,人工肝則是通向肝移植的橋梁。2.7各組小鼠血清中正體微載體移植技術(shù)的比較包括肝細(xì)胞移植和原位肝移植兩種類型。不同方法的肝細(xì)胞移植,如脾內(nèi)、腹腔及腹腔內(nèi)肝細(xì)胞微載體移植技術(shù)均可顯著延長HE的生存期。外科技術(shù)的進(jìn)展和免疫抑制劑的應(yīng)用使得原位肝移植得以廣泛開展,國外學(xué)者認(rèn)為對(duì)有適應(yīng)癥的患者,行肝移植是慢性HE理想的治療手段。2.8其他治療2.8.1促