Veregen藥物動力學在新藥開發(fā)的角色課件

植物藥新藥研發(fā)於藥動方面之法規(guī)科學考量

財團法人醫(yī)藥品查驗中心徐立峰2011/5/511本次學術(shù)研討會中查驗中心同仁之演講內(nèi)容僅代表查驗中心之觀點

凡涉及政策方向及法規(guī)解釋適用應(yīng)依衛(wèi)生主管機關(guān)之指示為準2本次學術(shù)研討會中查驗中心同仁2IND審查考量重點NDA審查考量重點案例研究:Veregen

藥物動力學在新藥開發(fā)的角色3IND審查考量重點NDA審查考量重點案例研究:Veregen.sa/73986/PHL%20351%20Pharmacokinetics/Pharmacokinetics%20ff.pdf藥物動力學

Pharmacokinetics

4.sa/7398藥物動力學的角色候選藥物的選擇闡釋藥毒理的試驗結(jié)果;物種差異尋找有效劑量;建立濃度-反應(yīng)相關(guān)性5藥物動力學的角色候選藥物的闡釋藥毒理的試驗結(jié)果;物種差異IND審查考量重點NDA審查考量重點案例研究:Veregen

藥物動力學在新藥開發(fā)的角色6IND審查考量重點NDA審查考量重點案例研究:VeregenIND審查考量重點試驗階段及目的

試驗設(shè)計

用法用量

受試者納入及排除條件併用藥品之限制樣本數(shù)檢品採集分析物與分析方法檢品處理、運送及保存藥動學分析參數(shù)與數(shù)據(jù)解析方法受試者同意書

7IND審查考量重點試驗階段及目的7IND審查考量重點(1)

試驗階段及目的

早期藥動學試驗

例如:單一劑量生體可用率試驗晚期藥動學試驗

例如:特殊族群藥動學試驗(腎臟功能不全病患、肝功能不全病患)試驗設(shè)計交叉試驗設(shè)計(cross-overdesign)或平行試驗設(shè)計(paralleldesign)盲性設(shè)計(blinding)食物併服8IND審查考量重點(1)試驗階段及目的8IND審查考量重點(2)

用法用量給予劑量、頻率及給藥時間長短之合理性受試者納入及排除條件非藥動學試驗依代謝與恆量試驗結(jié)果進行評估藥動學試驗

參照國內(nèi)各項相關(guān)試驗基準。如，肝功能不全病患的藥動學試驗基準9IND審查考量重點(2)用法用量9IND審查考量重點(3)

併用藥品之限制該藥物主要由CYP3A4代謝，應(yīng)於計畫書中說明是否允許與CYP3A4抑制劑合併使用受試者參與試驗前禁服任何藥品二週以上。倘若有倫理上考量，必須併用他藥時，則需評估併用藥物之可能交互作用樣本數(shù)查驗登記用之臨床藥動學試驗之樣本數(shù)，原則上至少需可評估10或12名以上10IND審查考量重點(3)併用藥品之限制10IND審查考量重點(4)

檢品採集採樣應(yīng)以血液及尿液為主採樣次數(shù)應(yīng)以足可說明藥品在體內(nèi)之吸收、分佈及排除相為標準

採血時間:排除半衰期3倍以上;收尿時間:排除半衰期7倍以上分析物與分析方法活性成分為主宜於計畫書中載明欲使用之分析方法及其最低準確測量濃度11IND審查考量重點(4)檢品採集11IND審查考量重點(5)

檢品處理、運送及保存檢品採集後之相關(guān)處理步驟，運送過程及儲存條件藥動學分析參數(shù)與數(shù)據(jù)解析方法說明欲分析之相關(guān)藥動參數(shù)及其數(shù)據(jù)解析方法

Cmax、AUC0-t、AUC0-∞等藥動參數(shù)受試者同意書充分告知受試者參與臨床藥物動力學試驗之目的、詳述血液檢體採集時間點、各採血量及總採血量12IND審查考量重點(5)檢品處理、運送及保存12IND審查考量重點NDA審查考量重點案例研究:Veregen

藥物動力學在新藥開發(fā)的角色13IND審查考量重點NDA審查考量重點案例研究:Veregen因為植物藥中可能含有一種以上的活性成分，或活性成分未被確認，所以無法以一般的體內(nèi)生體可用率及藥物動力學方法進行研究鼓勵廠商監(jiān)測植物藥中已知之活性成分組成、毒性成分組成、指標成分組成或主要化學成分的血中濃度，並建立藥物在體內(nèi)的有效以及安全濃度範圍生物活性分析方法測量急性藥理作用經(jīng)時變化情形，或從良好控制的臨床試驗中觀察其臨床效應(yīng)，來取代生體可用率及藥物動力學的研究生體可用率試驗14因為植物藥中可能含有一種以上的活性成分，或活性成分未被確認，臨床試驗的各個階段及預定上市的產(chǎn)品，應(yīng)使用同一配方及劑型

(即原料藥與成品中的各種成分及組成保持不變)當無法避免於不同期試驗間使用不具相同特性的批次時，建議應(yīng)執(zhí)行銜接性試驗，且應(yīng)在試驗執(zhí)行前明確界定可接受的範圍為何，並須說明其合理性。其相關(guān)試驗包括:生體相等性試驗(若活性成分已知)體外溶離試驗體外-體內(nèi)相關(guān)性試驗體外經(jīng)皮吸收/穿透性試驗不同批次與劑量之間的銜接性試驗

15臨床試驗的各個階段及預定上市的產(chǎn)品，應(yīng)使用同一配方及劑型(活性成分已知時，建議應(yīng)執(zhí)行植物藥品在肝、腎功能不全病患的研究倘若活性成分未知時，應(yīng)儘可能提供其它支持性的數(shù)據(jù)。例如：以已知主成分的藥物動力學資料來判斷因清除率降低時所產(chǎn)生的影響由劑量-反應(yīng)的相關(guān)資料，評估當排泄受損時可能產(chǎn)生的疑慮從第二、三期臨床試驗的數(shù)據(jù)進行次族群分析(subgroupanalysis)特殊族群試驗

16活性成分已知時，建議應(yīng)執(zhí)行植物藥品在肝、腎功能不全病患的研究植物藥品-藥物交互作用試驗(1)

臨床治療上必須合併使用的藥物若所申請的植物藥品其適應(yīng)癥為治療高血脂癥，且在臨床的治療上必須與其它-statin類藥物併用，則應(yīng)評估植物藥品對於-statin類藥物的藥物動力學影響為何。若該植物藥品的有效成分已知，則應(yīng)進一步評估-statin類藥物對於有效成分的藥物動力學影響為何

CYP450代謝酶的評估體外(invitro)試驗臨床試驗17植物藥品-藥物交互作用試驗(1)臨床治療上必須合併使用的藥體外(invitro)試驗對於代謝酶的交互作用評估植物藥品屬於混合物，不同成分之間對於代謝酶可能有程度不同的抑制或誘導效應(yīng)。無法以其中單一成分(活性成分或指標成份)的試驗結(jié)果，去推估整體的效應(yīng)為何由於植物藥品在人體的全身性暴露量通常未知，無法暸解體外篩選試驗所選用的濃度是否為臨床上相關(guān)的濃度範圍。試驗結(jié)果無法正確反映或預測體內(nèi)交互作用的可能性鼓勵廠商執(zhí)行體外試驗，但不應(yīng)將體外試驗所得到的陰性結(jié)果(亦即不會對代謝酶產(chǎn)生抑制作用)視為免除體內(nèi)試驗的唯一依據(jù)。植物藥品-藥物交互作用試驗(2)

18體外(invitro)試驗對於代謝酶的交互作用評估植物臨床試驗對於代謝酶的交互作用評估至少須包含對於CYP1A2、

CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6等五種不同代謝酶的評估。在臨床的文獻報告上已發(fā)現(xiàn)會抑制或誘導體內(nèi)代謝酶，且已被廣泛的研究及證實，體內(nèi)交互作用的試驗則不需執(zhí)行。反之，則應(yīng)執(zhí)行。例如:金絲桃草(St.John’swort)

若在文獻報告上發(fā)現(xiàn)”不”會抑制或誘導體內(nèi)代謝酶，仍建議執(zhí)行臨床交互作用試驗以進一步確認及暸解。若為局部外用製劑，且能夠提供足夠的資料證明該品沒有明顯的全身性吸收，則可免除藥物交互作用試驗植物藥品-藥物交互作用試驗(3)

19臨床試驗對於代謝酶的交互作用評估植物藥品-藥物交互作用試驗(附錄一:藥物交互作用試驗決策樹狀圖

附錄一:藥物交互作用試驗決策樹狀圖IND審查考量重點NDA審查考量重點案例研究:Veregen

藥物動力學在新藥開發(fā)的角色21IND審查考量重點NDA審查考量重點案例研究:VeregenVeregen

USFDA於2006年核準適應(yīng)癥:治療人類乳突病毒所引起生殖器疣外用軟膏劑型綠茶萃取物22VeregenUSFDA於2006年核準22PK試驗設(shè)計資料來源:USFDA審查報告/drugsatfda_docs/nda/2006/021902s000_clinpharmr.pdf

23PK試驗設(shè)計資料來源:USFDA審查報告http://ww分析4種主要的catechin成分(EGC,ECG,EGCG,EC)長期安定性試驗顯示catechins不穩(wěn)定“初步”證明局部塗抹後全身性吸收低資料來源:USFDA審查報告/drugsatfda_docs/nda/2006/021902s000_clinpharmr.pdf

CatechintypeTopical(N=24)Oral(N=24)AUC0-t(ng*hr/ml)Cmax(ng/ml)AUC0-t(ng*hr/ml)Cmax(ng/ml)Epigallocatechin(EGC)0.170.2344.614.3Epicatechingallate(ECG)NALOQ60.819.8Epigallocatechingallate(EGCG)2.4

0.6

81.4306.6Epicatechin(EC)NALOQNALOQPK試驗結(jié)果24分析4種主要的catechin成分(EGC,ECG,EGPhaseIVcommitmentstudy長期安定性的試驗數(shù)據(jù)缺失製造場所變更(clinicalformulationcommercialformulation)資料來源:USFDA

approval

letter/drugsatfda_docs/appletter/2006/021902s000ltr.pdf25PhaseIVcommitmentstudy長期安定植物藥新藥查驗登記審查基準vs.Veregen

審查基準Ve