藥物在體內(nèi)的過程和藥代動力學(xué)

1藥物在體內(nèi)的過程和藥代動力學(xué)Pharmacokinetics藥物在體內(nèi)的過程和藥代動力學(xué)藥物在體內(nèi)的過程：是機(jī)體對藥物處置(disposition)的過程，可概括為吸收、分布、排泄（轉(zhuǎn)運）和代謝（轉(zhuǎn)化）。藥動學(xué)主要研究血藥濃度隨時間變化的規(guī)律，即研究藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化的速度，并以數(shù)學(xué)公式和圖解表示之。2一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運

（一）被動轉(zhuǎn)運(passivetransport)：又稱下山(downhill)轉(zhuǎn)運，其特點為：藥物通過脂質(zhì)或孔道從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)擴(kuò)散、滲透，其轉(zhuǎn)運速度與膜兩側(cè)藥物的濃度差成正比，濃度差越大，越容易擴(kuò)散。當(dāng)膜兩側(cè)濃度達(dá)平衡時，擴(kuò)散即停止。被動轉(zhuǎn)運不消耗能量，不需載體，無飽和性（限速），無競爭性抑制。3影響被動轉(zhuǎn)運的因素藥物的理化性質(zhì)如脂溶性、極性和解離度均可影響被動轉(zhuǎn)運。解離度的影響最大。藥物多為弱酸性或弱堿性，其水溶液僅能部分解離。解離型藥物—極性大，脂溶性小，難跨膜轉(zhuǎn)運。非解離型藥物—極性小，脂溶性大，易跨膜轉(zhuǎn)運。4影響被動轉(zhuǎn)運的因素

藥物的解離度取決于藥物溶液的pH值,在生理pH范圍內(nèi)，弱酸性和弱堿性藥物的解離度變化很大。細(xì)胞膜兩側(cè)pH的微小變化，可使藥物在膜兩側(cè)的解離度變化很大?？捎肏anderson-Hasselbalch公式表示。

弱酸性藥物：HAH++AˉKa弱鹼性藥物：BH+H++B5Ka（解離常數(shù)）=[H+][Aˉ][HA]Ka=[H+][B][BH+]弱酸性藥物：弱鹼性藥物：pKa=pH–log[Aˉ][HA]pKa=pH–log[BH+][B]pH=pKa時,[HA]=[Aˉ]pH=pKa時，[B]=[BH+]pKa是解離常數(shù)的負(fù)對數(shù)，弱酸性或弱鹼性藥物溶液在50%解離時的pH值。6弱酸性藥物：

pH–pKa=log

[Aˉ][HA]即

10pH-pKa

=[Aˉ][HA]弱鹼性藥物：pKa–pH=log[BH+][B]即

10pKa-pH

=[BH+][B]=非解離型解離型解離型非解離型=7被動跨膜轉(zhuǎn)運的規(guī)律弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，解離度小，非解離型多，易由酸側(cè)跨膜進(jìn)入堿側(cè)。擴(kuò)散達(dá)平衡時，鹼側(cè)的藥物濃度大于酸側(cè)。弱鹼性藥物在鹼性環(huán)境中，解離度小，非解離型多，易由鹼側(cè)跨膜進(jìn)入酸側(cè)，平衡時酸側(cè)藥物濃度大于鹼側(cè)。8被動跨膜轉(zhuǎn)運的規(guī)律（圖示）pH1.4pH7.4pH8.4胃液（酸化尿）腸液（堿化尿）弱酸性藥吸收多（重吸收多，排泄少）弱堿性藥吸收少（重吸收少，排泄多）弱堿性藥吸收多（重吸收多，排泄少）弱酸性藥吸收少（重吸收少，排泄多）血液9藥物的跨膜轉(zhuǎn)運（二）主動轉(zhuǎn)運(activetransport)：也叫上山轉(zhuǎn)運(uphill)，是一種逆濃度梯度的轉(zhuǎn)運，即藥物在具有高度特異性的載體參與下，逆濃度或電化學(xué)梯度由濃度低的一側(cè)向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運。主動轉(zhuǎn)運需要能量，有飽和性和限速現(xiàn)象，可被競爭性抑制。胞飲(pinocytosis)和胞吐(exocytosis)亦屬主動轉(zhuǎn)運。10二、藥物的體內(nèi)過程（一）吸收(absorption)影響藥物吸收的因素：1.理化性質(zhì)；2.給藥途徑；3.首關(guān)（過）效應(yīng)(first-passeffect)；4.其它。11藥物的體內(nèi)過程（二）藥物與血漿蛋白結(jié)合（plasmaproteinbinding)：特點：1.結(jié)合是可逆的，結(jié)合的程度以血漿蛋白結(jié)合率（%）表示；2.結(jié)合型藥物(bounddrug)失去活性，被動轉(zhuǎn)運受限：3.結(jié)合是可飽和的，兩種結(jié)合高的藥物并用可互相競爭結(jié)合部位，導(dǎo)致自由型藥物(freedrug)增多，作用增強(qiáng)或毒性增加；4.某些疾病、老年血漿蛋白含量降低，血中自由型藥物增加。12藥物的體內(nèi)過程（三）分布(distribution):影響藥物在體內(nèi)分布的因素：1.藥物的理化性質(zhì)；2.體液的pH和藥物的解離度；3.細(xì)胞膜屏障：血腦屏障(bloodbrainbarrier)和胎盤屏障(placentalbarrier)。13藥物的體內(nèi)過程

（四）生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)也稱藥物的轉(zhuǎn)化(transformation)藥物轉(zhuǎn)化的結(jié)果：1）活化；2）滅活；

3）代謝產(chǎn)物保持母藥活性，但強(qiáng)度改變藥物轉(zhuǎn)化的步驟：1）在酶促下進(jìn)行氧化、還原或水解反應(yīng)；2）結(jié)合。藥物轉(zhuǎn)化酶：1）專一性酶；2）非專一性酶—肝微粒體混合功能氧化酶。14藥物的體內(nèi)過程肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)：又稱肝藥酶，包括微粒體中的多種酶，加上輔酶II（NADPH)形成一個氧化還原酶系統(tǒng)，參與藥物的生物轉(zhuǎn)化。細(xì)胞色素P-450(cytochromeP-450)：是主要的氧化酶，它與CO結(jié)合后吸收光譜主峰在450nm處，故名。人類P-450可分為4個家族，即CYP1~4，共有20多種同功酶，每種同功酶均有自己特異的底物和功能。CYP3和CYP2C兩大家族常與臨床主要的藥物代謝有關(guān)。15可被P-450代謝的常用藥物P-450藥物CYP1A1茶堿CYP1A2咖啡因、昂丹司瓊、對乙酰氨基酚、茶堿CYP2A6甲氧氟烷CYP2C8紫杉醇CYP2C9布洛芬、甲芬那酸、苯妥英、甲苯磺丁脲、華法林CYP2C19奧美拉唑CYP2D6可待因、三環(huán)類抗抑郁藥CYP2E1乙醇、恩氟烷、氟烷CYP3A4/5環(huán)孢素、紅霉素、炔雌醇、氯沙坦、咪達(dá)唑侖、硝苯地平、特非那定16藥物的體內(nèi)過程肝藥酶作用的專一性低，活性有限，個體差異大（先天因素、年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、疾病狀態(tài)、激素功能等）。肝藥酶誘導(dǎo)劑：誘導(dǎo)肝藥酶，使其活性增強(qiáng)，如巴比妥類、苯妥英鈉等。肝藥酶抑制劑：抑制肝藥酶，使其活性降低，如異煙肼、保泰松等。17藥物的體內(nèi)過程

（五）排泄(excretion)：是藥物自體內(nèi)消除的重要方式，可以原型或/和代謝產(chǎn)物排出體外。大多數(shù)藥物的排泄為被動轉(zhuǎn)運。藥物排謝的臨床意義：

1.根據(jù)藥物排泄的速度和程度，決定給藥間隔和劑量；

2.利用藥物跨膜轉(zhuǎn)運的特性，加速或延緩其排謝速度；

3.藥物在排泄器官的高濃度可用于治療該器官的疾病，但有時藥物也可導(dǎo)致排泄器官的損害。18藥物的體內(nèi)過程主要排泄器官：

1.腎：藥物經(jīng)腎排泄的方式有：1）藥物經(jīng)腎小球濾過后，經(jīng)腎小管排出，屬被動轉(zhuǎn)運。改變管腔液的pH，可改變藥物的排泄；2）藥物經(jīng)近曲小管或遠(yuǎn)曲小管分泌到腎小管排出，屬主動轉(zhuǎn)運，轉(zhuǎn)運能力有限，有競爭性抑制。19藥物的體內(nèi)過程2.膽汁排泄：抗菌藥物經(jīng)膽汁排泄，有利于治療肝膽系統(tǒng)感染。肝腸循環(huán)(hepatoenteralcirculation)使藥物作用時間延長；3.其它排泄途經(jīng)：唾液、糞便、肺、汗腺、毛發(fā)排泄等。20三、藥動學(xué)的基本概念（一）時量曲線(time-concentrationcurve)中毒濃度有效濃度CmaxTmaxtC

AUC吸收相消除相21藥動學(xué)的基本概念（二）生物利用度(bioavailability)：指不同劑型的藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對分量及速度，即藥物的吸收速度。

生物利用度(F)=A（進(jìn)入循環(huán)的藥量）

D（服藥劑量）x100%22藥動學(xué)的基本概念

（三）表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd):

指藥物吸收達(dá)平衡或穩(wěn)態(tài)時，按照血藥濃度（C）推算體內(nèi)藥物總量（A）在理論上應(yīng)占有的體液容積，以L或L/kg表示

A(體內(nèi)藥物總量，mg)C(血藥濃度,mg/L)FDC

Vd=

23藥動學(xué)的基本概念（四）房室概念和房室模型：藥動學(xué)的房室(compartment)概念是抽象的數(shù)學(xué)概念，其劃分取決于藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運及/或轉(zhuǎn)化速率。一房室模型(onecompartmentmodel)

二房室模型(twocompartmentmodel):中央室(centralcompartment)和周邊室(peripheralcompartment)24藥物一室模型二室模型藥物中央室周邊室吸收消除吸收消除房室模型示意圖25藥動學(xué)的基本概念ttC

c斜度k2.303消除曲線分布曲線(log)26藥動學(xué)的基本概念

（五）藥物自血漿的消除、消除動力學(xué)和消除速率常數(shù)：

消除(elimination)：指進(jìn)入血液循環(huán)的藥物由于分布、代謝和排泄，使血藥濃度衰減的過程。

消除速率常數(shù)(eliminationrateconstant,k)：表示單位時間內(nèi)藥物被消除的百分速率數(shù)。27藥動學(xué)的基本概念一級動力學(xué)的公式，可按被動轉(zhuǎn)運公式求得，其數(shù)學(xué)方程如下：

dcdt=-kcdcdt=-kcnn=1,一級動力學(xué)–kc1=-kcn=0,零級動力學(xué)kc0=k

其中dcdt為消除速率，k為消除轉(zhuǎn)運速率常數(shù)，c為血藥濃度。28上式積分則得：

Ct=Coe-kt

式中Ct為現(xiàn)濃度，Co為原濃度，t為CoCt的時間，k為消除（轉(zhuǎn)運）速率常數(shù)。LnCt=lnCo-kt,(lnC=2.303logC)

或logCt=-k2.303t+logCo=logCo-kt2.30329藥動學(xué)的基本概念

藥物消除動力學(xué)(eliminationkinetics)：

1.一級消除動力學(xué)(firstorderkinetics)：其特點是血漿中藥物消除的速率與血藥濃度成正比，單位時間內(nèi)消除相同比例的藥物—等比消除。大多數(shù)藥物是按一級動力學(xué)進(jìn)行消除的，其特點如下：

1）進(jìn)入體內(nèi)的藥量少，機(jī)體的代謝和排泄能力未被飽和，體內(nèi)藥物按恒定比例消除；30藥動學(xué)的基本概念

2）用普通劑量表示時為曲線，當(dāng)改為對數(shù)坐標(biāo)時則為直線；

3）藥物的t1/2恒定，不受血藥濃度或給藥途徑影響，一次用藥約5個半衰期(t1/2)體內(nèi)藥量消除96%以上，恒速給藥（定時定量）如隔一個t1/2用藥一次，經(jīng)5個t1/2可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度；

4）增加劑量并不能縮短達(dá)到Css的時間。31藥動學(xué)的基本概念

2.零級消除動力學(xué)(zeroorderkinetics)：其特點為血漿中的藥物在單位時間內(nèi)按恒量消除，其消除速率與血藥濃度無關(guān)。多為藥量過大，超過機(jī)體最大消除能力所致。其特點如下：

1）某些藥物劑量過大，機(jī)體對其消除能力有限，體內(nèi)藥物濃度以最大速率衰減。其時量曲線以普通坐標(biāo)表示時為直線，當(dāng)改為對數(shù)坐標(biāo)時為內(nèi)凹曲線；

32藥動學(xué)的基本概念

2）血漿藥物的t1/2非恒定數(shù)值，并隨血漿藥物濃度高低而變化，當(dāng)血藥濃度降至最大消除能力以下時,則轉(zhuǎn)變?yōu)橐患墑恿W(xué)消除。一些按一級動力學(xué)消除的藥物在濃度高時，也可轉(zhuǎn)變?yōu)榱慵墑恿W(xué)消除；

3）增大劑量（多次用藥）可超比例升高血藥濃度，理論上無穩(wěn)態(tài)血藥濃度，消除時間顯著延長，易致蓄積中毒。