抗抑郁藥研發(fā)的研究進(jìn)展

抗抑郁藥研發(fā)的研究進(jìn)展

隨著人們生活方式的加快，工作壓力不斷增加，抑郁患者的數(shù)量日益增加。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2002年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,全球約有1.54億人患有不同程度的抑郁癥,目前該疾病已成為世界第四大疾患。專家預(yù)測(cè),今后20年,抑郁癥將會(huì)上升為臨床第二大常見(jiàn)病。因此,開(kāi)發(fā)療效更高、不良反應(yīng)更少的新型抗抑郁藥已成為制藥研發(fā)者共同追求的目標(biāo)。在當(dāng)前抗抑郁藥市場(chǎng)中,全球各制藥公司通過(guò)多種途徑開(kāi)發(fā)新抗抑郁藥,現(xiàn)簡(jiǎn)述如下。1來(lái)拉法辛的產(chǎn)品及其應(yīng)用當(dāng)今藥品生命周期管理策略為:開(kāi)發(fā)抗抑郁藥的新制劑或新劑型(如采用先進(jìn)的藥物輸送系統(tǒng)),開(kāi)發(fā)其代謝物或者異構(gòu)體等,提高已普遍被患者接受的藥物臨床療效,或規(guī)避因?qū)＠狡谒斐傻慕?jīng)濟(jì)損失。但與現(xiàn)有抗抑郁藥相比,近年新開(kāi)發(fā)的藥物制劑療效并不十分顯著,或其優(yōu)勢(shì)微乎其微,而價(jià)格卻較上一代產(chǎn)品高出許多,因此難以為患者所接受。隨著臨床抗抑郁治療不斷推廣,其對(duì)新藥的要求也在逐步提高。藥品的高“性價(jià)比”已成為臨床藥物選用的重要因素之一,這也正是新型抗抑郁藥必須面臨的市場(chǎng)考驗(yàn)?；菔瞎狙兄频娜ゼ孜睦ㄐ?desvenlafaxine,Pristiq)是文拉法辛(venlafaxine,Effexor)的活性代謝產(chǎn)物,2008年5月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療成人重度抑郁障礙(MDD)。文拉法辛是5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑(SSNRI)的首個(gè)上市產(chǎn)品,也是首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的SSNRI類藥物,為目前臨床最常用的抗抑郁藥。生命周期管理的目標(biāo)是期望去甲文拉法辛的上市能彌補(bǔ)由于文拉法辛專利到期帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)損失。2007年文拉法辛的銷(xiāo)售額達(dá)38億美元,但其進(jìn)一步市場(chǎng)拓展必然受到專利即將到期(至2010年)的影響?；菔瞎居?jì)劃用數(shù)年時(shí)間以去甲文拉法辛取代文拉法辛。然而,去甲文拉法辛在美國(guó)上市后的市場(chǎng)表現(xiàn)差強(qiáng)人意,其銷(xiāo)售業(yè)績(jī)平平。2008年4月,惠氏公司不得不采取價(jià)格策略(去甲文拉法辛以20%的價(jià)格折扣)吸引患者換用藥物。對(duì)于專利藥物,將現(xiàn)有產(chǎn)品進(jìn)行給藥系統(tǒng)改造是產(chǎn)品周期管理的另一策略。例如,為了減少給藥次數(shù),將文拉法辛開(kāi)發(fā)成延長(zhǎng)釋放型文拉法辛;或從仿制藥中開(kāi)發(fā)專利產(chǎn)品。Labopharm制藥公司目前正在開(kāi)發(fā)一日1次用新型抗抑郁藥曲唑酮(trazodone,DDS-04A),該藥屬于三唑吡啶類抗抑郁藥,可選擇性阻斷5-HT再吸收,并可微弱阻止去甲腎上腺素重吸收,其抗抑郁作用類似三環(huán)類和單胺氧化酶抑制劑(MAOI),但其對(duì)心血管系統(tǒng)毒性小,無(wú)抗膽堿不良反應(yīng),較適用于老年或伴有心血管疾病的抑郁癥患者。2008年9月,該公司遞交了緩釋曲唑酮的新藥申請(qǐng),該申請(qǐng)的依據(jù)為5項(xiàng)關(guān)鍵性藥動(dòng)學(xué)研究數(shù)據(jù),以及其在北美進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究中獲得的喜人結(jié)果。2非典型抗精神病藥物制藥公司通常采用兩種途徑提高抗抑郁藥的銷(xiāo)售業(yè)績(jī),一是通過(guò)對(duì)現(xiàn)有抗抑郁藥的研究,擴(kuò)大藥物的其他適應(yīng)證,從而拓展臨床用途;二是開(kāi)發(fā)已批準(zhǔn)用于精神疾病藥物的抗抑郁適應(yīng)證。例如,2007年6月輝瑞公司研制的抗驚厥藥普瑞巴林(pregabalin,Lyrica)向FDA遞交用于治療纖維肌痛綜合征申請(qǐng)。禮來(lái)公司隨即如法炮制,2008年6月FDA批準(zhǔn)其SSNRI抗抑郁藥度洛西汀(duloxetine,Cymbalta)用于治療纖維肌痛綜合征。其實(shí),在非典型抗精神病藥物研發(fā)早期即發(fā)現(xiàn)其具有一定的抗抑郁效果。有學(xué)者甚至認(rèn)為,若非5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)的問(wèn)世,該類藥物可能會(huì)更早開(kāi)發(fā)用于抑郁癥治療。目前處于Ⅲ期或Ⅳ期臨床研究的用于MDD單藥療法或輔助治療的藥物有:阿斯利康公司的治療精神分裂癥藥物喹硫平緩釋片,輝瑞公司的精神分裂癥治療藥物甲磺酸齊拉西酮(Geodon),百時(shí)美施貴寶公司的精神分裂癥治療藥物阿立哌唑(aripiprazole,Abilify)。正在進(jìn)行的一些臨床研究著重研究非典型抗精神病藥物對(duì)睡眠的改善作用。從這點(diǎn)分析,該類藥物與現(xiàn)有的抗抑郁藥相比具有一定優(yōu)勢(shì)。2008年2月阿斯利康向FDA遞交了喹硫平緩釋片用于治療抑郁癥的補(bǔ)充新藥申請(qǐng),5月遞交了其用于治療廣泛性焦慮癥(GAD)的補(bǔ)充新藥申請(qǐng),成為首個(gè)申請(qǐng)用于GAD的非典型抗精神病藥物。2007年11月,阿立哌唑成為首個(gè)獲準(zhǔn)用于MDD輔助治療的非典型抗精神病藥物。3抗抑郁藥的展望專家預(yù)測(cè),到2010年,全球抗抑郁藥市場(chǎng)將呈下滑趨勢(shì)。如果未成功研發(fā)出具有全新作用機(jī)制的抗抑郁藥,未能從根本上改變抑郁癥的治療方式,那么全球抗抑郁藥中、長(zhǎng)期市場(chǎng)前景不容樂(lè)觀。具有全新作用機(jī)制的抗抑郁候選藥物目前正處于中、后期研發(fā)階段,這些藥物可能對(duì)抑郁癥治療未能產(chǎn)生根本變革,但與現(xiàn)有抗抑郁藥相比,其不良反應(yīng)、耐受性等方面具有優(yōu)越性,或與現(xiàn)有抗抑郁藥的協(xié)同作用也許能使這類藥物在這個(gè)市場(chǎng)走得更遠(yuǎn),成為受歡迎的二、三線藥物或作為輔助治療藥物可能獲得更多市場(chǎng)份額。目前主流抗抑郁藥SSRI或SSNRI具有起效慢、響應(yīng)率低、順應(yīng)性差等缺點(diǎn),并可引起性功能障礙,制藥企業(yè)致力于研發(fā)新類型、新作用機(jī)制、療效更好的抗抑郁藥。目前正處于中、后期研發(fā)階段的抗抑郁藥見(jiàn)表1,本文簡(jiǎn)單介紹正處于Ⅲ期臨床研究的抗抑郁藥物。3.1藥物治療抑郁癥的安全性研究阿戈美拉汀預(yù)計(jì)不久將在歐盟獲批,其為全新作用機(jī)制的抗抑郁藥,為褪黑素(M1/M2)受體激動(dòng)劑,也是5-HT2C受體拮抗劑。本品由諾華和施維雅共同開(kāi)發(fā),該產(chǎn)品可改善睡眠而無(wú)鎮(zhèn)靜作用,其優(yōu)點(diǎn)是不引起性功能障礙或體重增加等不良反應(yīng)。然而,由于其長(zhǎng)期治療抑郁癥的療效尚未確定(非安全性方面),2006年施維雅在歐盟的上市許可申請(qǐng)未獲通過(guò)。諾華和施維雅公司在隨后的試驗(yàn)中著重對(duì)其長(zhǎng)期有效性(包括焦慮綜合征方面的有效性)展開(kāi)研究,以解決歐盟提出的問(wèn)題。諾華開(kāi)展的針對(duì)該藥的4項(xiàng)大型Ⅲ期臨床研究正在美國(guó)進(jìn)行,有望于2009年結(jié)束。3.2沙瑞度坦與其它藥物聯(lián)合用藥賽諾菲-安萬(wàn)特公司正在開(kāi)發(fā)的沙瑞度坦(saredutant)為速激肽-2受體阻斷劑。該藥耐受性良好,但其Ⅲ期臨床研究結(jié)果并不確切。該公司目前正在進(jìn)行兩項(xiàng)關(guān)于沙瑞度坦與依他普侖(escitalopram)以及帕羅西汀(paroxetine)聯(lián)合用藥的研究,在對(duì)其結(jié)果進(jìn)行評(píng)估后決定是否提交該藥的上市申請(qǐng)。沙瑞度坦的成功研發(fā)及上市對(duì)眾多致力于NK受體及促腎上腺激素釋放因子(CRF)研究的制藥公司無(wú)疑是重大利好。然而,賽諾菲-安萬(wàn)特公司一直等待聯(lián)合用藥的研究結(jié)果,似乎也預(yù)示著沙瑞度坦作為單用抗抑郁藥效果并不樂(lè)觀。3.3基于lu-aa-214維拉佐酮正處于Ⅲ期臨床研究階段,其為結(jié)合選擇性5-HT再吸收抑制劑及5-HT1A部分激動(dòng)劑特性的一種新型抗抑郁藥物。該藥的Ⅲ期臨床研究始于2006年3月,共有410例受試者參加。2008年美國(guó)精神病學(xué)年會(huì)公布了維拉佐酮的療效、耐受性及遺傳性生物標(biāo)記的研究結(jié)果。第二項(xiàng)Ⅲ期臨床研究始于2008年3月,受試者達(dá)475例,該研究將同時(shí)收集生物標(biāo)記反應(yīng)的數(shù)據(jù),其新藥申請(qǐng)有望2009年遞交。丹麥Lundbeck公司和日本Takeda共同開(kāi)發(fā)的焦慮障礙治療藥Lu-AA-21004為5-HT調(diào)節(jié)劑和促進(jìn)劑,具有全新的作用機(jī)制,能抑制5-HT再攝取,同時(shí)部分阻斷5-HT1A受體。該藥的Ⅲ期臨床研究中受試者達(dá)2000例,另外參與GAD研究的受試者也達(dá)2000例。該研究始于2007年12月,新藥研究申請(qǐng)有望于2010年遞交。目前的研究結(jié)果顯示,Lu-AA-