基于神經(jīng)遞質(zhì)的原發(fā)性側(cè)視性低血壓病所感的機(jī)制

基于神經(jīng)遞質(zhì)的原發(fā)性側(cè)視性低血壓病所感的機(jī)制

交感神經(jīng)是自循環(huán)系統(tǒng)的主要組成部分，具有多種生理功能。交感神經(jīng)興奮能引起腹腔內(nèi)臟及皮膚末梢血管收縮、心搏加強(qiáng)和新陳代謝加速等一系列的生理反應(yīng)。但其過度興奮可導(dǎo)致血壓上升、腎血漿流量下降、水鈉潴留并激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng),從而導(dǎo)致某些疾病的發(fā)生與發(fā)展。大量研究表明交感神經(jīng)興奮在心血管疾病、慢性腎病發(fā)生發(fā)展中起重要的作用。由此可見,對(duì)交感神經(jīng)功能狀態(tài)的評(píng)定是開展相關(guān)研究及進(jìn)行干預(yù)效果評(píng)價(jià)的關(guān)鍵,本文對(duì)目前常用的交感神經(jīng)功能的評(píng)價(jià)方法進(jìn)行綜述。1神經(jīng)傳遞物質(zhì)的檢測(cè)1.1對(duì)臟器的功能檢測(cè)交感神經(jīng)興奮時(shí)可分泌多種神經(jīng)遞質(zhì),這些遞質(zhì)可以隨血液運(yùn)輸?shù)街車h(huán)中,所以直接測(cè)定血漿中神經(jīng)遞質(zhì)水平是評(píng)價(jià)交感神經(jīng)的重要方法。交感神經(jīng)遞質(zhì)主要存在于交感神經(jīng)軸突及末梢的大、小囊泡中,主要包括去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺;其他共分泌遞質(zhì)還有神經(jīng)肽Y、腦啡肽、P物質(zhì)、血管活性腸肽等。去甲腎上腺素自交感神經(jīng)末稍釋出后,一部分自突觸間隙溢出進(jìn)入血液,其進(jìn)入血液與自血液清除之間構(gòu)成一動(dòng)態(tài)平衡,二者任一改變,均會(huì)影響血漿去甲腎上腺濃度,而在多數(shù)病理和生理情況下,去甲腎上腺素自血中清除速度相對(duì)恒定,故而血漿去甲腎上腺素濃度主要依賴于釋放率,血漿去甲腎上腺素濃度可隨交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)而上升,活性下降或被阻滯而降低。血漿中腎上腺素大部分由腎上腺髓質(zhì)產(chǎn)生,且其在血循環(huán)中亦具有快速變化,隨腎上腺髓質(zhì)興奮而濃度上升,阻滯而濃度降低的特性,故可用血漿腎上腺素濃度來反映腎上腺髓質(zhì)的功能。多巴胺主要存在于顱內(nèi),很少進(jìn)入外周血循環(huán),血中濃度很低。故而目前絕大多數(shù)進(jìn)行交感神經(jīng)系統(tǒng)活性研究的學(xué)者,均以血漿中去甲腎上腺素濃度作為交感神經(jīng)活性的指標(biāo)。Grassi等在去腎交感神經(jīng)治療高血壓的研究中,通過運(yùn)用高效液相色譜法測(cè)血漿中去甲腎上腺素的水平來評(píng)價(jià)交感神經(jīng)的興奮程度,其局限性表現(xiàn)在只能評(píng)價(jià)全身交感神經(jīng)興奮的情況。Kotanko等用精密的同位素示蹤技術(shù)描記出血漿中去甲腎上腺素的微小變化,來反映腎臟局部交感神經(jīng)的興奮情況,但同位素示蹤技術(shù)繁瑣,復(fù)雜,較難操作。此外,神經(jīng)肽Y與去甲腎上腺素共存于交感神經(jīng)的節(jié)后神經(jīng)元內(nèi),因此交感神經(jīng)興奮時(shí)分泌的神經(jīng)肽Y的水平,也可作為交感神經(jīng)功能評(píng)價(jià)的指標(biāo)。國(guó)內(nèi)學(xué)者黃曉偉等運(yùn)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)左臂叢神經(jīng)組織神經(jīng)肽Y的百分率并對(duì)其做定量分析,間接反映交感神經(jīng)的活性。此外,賀若曦等在研究不同低氧模式對(duì)大鼠交感神經(jīng)活性的影響機(jī)制及其與血壓變化的關(guān)系時(shí),采用了放射免疫分析法檢測(cè)血漿神經(jīng)肽Y的濃度從而反映交感神經(jīng)的活性。神經(jīng)遞質(zhì)的檢測(cè)具有樣品處理簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小等特點(diǎn),在臨床上應(yīng)用較廣泛,但易受到檢測(cè)方法及生理狀態(tài)下交感神經(jīng)活性的波動(dòng)等因素影響,因此只能粗略反映交感神經(jīng)的活性,臨床上應(yīng)用時(shí),需用另外的方法進(jìn)行確證。1.2對(duì)特殊器官的免疫溢出率隨著同位素示蹤技術(shù)以及藥物動(dòng)力學(xué)的深入,使得血漿去甲腎上腺素溢出率評(píng)價(jià)交感神經(jīng)活性成為現(xiàn)實(shí)。首先將稀釋至一定濃度的3H標(biāo)記的去甲腎上腺素注射液注入體內(nèi),待20min后血藥濃度趨于穩(wěn)定時(shí),取靜脈血清測(cè)量血清中3H標(biāo)記的去甲腎上腺素濃度,再根據(jù)特定公式計(jì)算可得血漿去甲腎上腺素的溢出率。雖然血漿去甲腎上腺素溢出率在反映交感神經(jīng)活性準(zhǔn)確性方面仍有不足,但可粗略反映全身交感神經(jīng)總體活性。Esler等指出正常人肺的去甲腎上腺素的溢出率占血漿去甲腎上腺素溢出率的40%,腎臟占17%,肝臟占8%,心臟占3%。該團(tuán)隊(duì)同時(shí)指出,在高血壓患者中,肺部去甲腎上腺素的溢出率占血漿去甲腎上腺素溢出率的33%,腎臟占22%,骨骼肌占20%,肝臟占9%,皮膚占5%,心臟占3%。以上研究表明在交感神經(jīng)興奮時(shí),血漿去甲腎上腺素溢出率雖然不能反映具體器官的交感神經(jīng)活性,但器官特異性的去甲腎上腺素溢出率可以一定程度上評(píng)估局部交感神經(jīng)的興奮情況。這一方法實(shí)現(xiàn)了在人體中評(píng)價(jià)不同器官的交感神經(jīng)活性,但去甲腎上腺素的溢出率檢測(cè)對(duì)檢測(cè)技術(shù)要求較高,且無統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),以及注射入體內(nèi)的3H標(biāo)記的去甲腎上腺素可抑制交感神經(jīng)的真實(shí)活性,并易受到受試者的生理狀態(tài)等多因素的影響,因而未能在臨床上推廣。隨著研究者對(duì)檢測(cè)技術(shù)及藥代動(dòng)力學(xué)房室模型的不斷深入,去甲腎上腺素溢出率檢測(cè)有望成為臨床上評(píng)價(jià)交感神經(jīng)活性的重要方法。2正交電位檢測(cè)2.1肌肉感染后感染體驗(yàn)的研究肌肉交感神經(jīng)電位測(cè)量來源于20世紀(jì)70年代微小神經(jīng)照相術(shù)的發(fā)展,Vallbo等首先介紹了這種方法,他通過將直徑為0.2mm的鎢電極插入骨骼肌上的神經(jīng)纖維中,來測(cè)定腓神經(jīng)或橈神經(jīng)等多單位的交感神經(jīng)節(jié)后纖維的動(dòng)作電位。因此,研究者可通過檢測(cè)交感神經(jīng)的動(dòng)作電位來評(píng)估其興奮性的高低。目前肌肉交感神經(jīng)電位的測(cè)量已經(jīng)成為交感神經(jīng)功能評(píng)價(jià)的重要手段被廣大的學(xué)者推崇。Jarvis等采用肌肉交感神經(jīng)電位來評(píng)價(jià)孕婦早期交感神經(jīng)的活性。Carter等在研究絕經(jīng)前期婦女的交感神經(jīng)興奮與卵巢周期的關(guān)系時(shí),也運(yùn)用肌肉交感神經(jīng)電位評(píng)價(jià)交感神經(jīng)的功能。目前認(rèn)為肌肉交感神經(jīng)電位基本上能反映整體交感神經(jīng)活動(dòng)的變化,并且國(guó)內(nèi)外學(xué)者在研究交感神經(jīng)興奮時(shí),運(yùn)用肌肉交感神經(jīng)電位得到了較穩(wěn)定的結(jié)果,所以肌肉交感神經(jīng)電位檢測(cè)具有廣泛推廣的可能。但也有學(xué)者在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)體內(nèi)和體表的交感神經(jīng)活性的水平并不完全一致,認(rèn)為肌肉交感神經(jīng)電位測(cè)量的意義離反映真正的交感神經(jīng)活性還有相當(dāng)?shù)木嚯x。2.2腎市場(chǎng)機(jī)械中兩種情感的檢測(cè)方法對(duì)于腎市目前以微小神經(jīng)照相技術(shù)為基石,在動(dòng)物活體上直接測(cè)量經(jīng)手術(shù)分離的交感神經(jīng)活性已成為現(xiàn)實(shí),其中又以測(cè)量腎臟交感神經(jīng)活性最為典型。腎交感神經(jīng)傳出纖維來自脊髓的交感神經(jīng)纖維,并主要分為三條相互獨(dú)立、無互補(bǔ)或協(xié)同關(guān)系的束支,分別支配腎小球旁器、近遠(yuǎn)曲小管和入球小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞。DiBona等根據(jù)腎交感神經(jīng)功能的這一獨(dú)立特性,通過連續(xù)描記不同腎交感神經(jīng)束的信號(hào),從而得到3條神經(jīng)束對(duì)不同頻率的神經(jīng)沖動(dòng)具有不同的敏感性。因此可根據(jù)研究者的需要,選擇不同交感神經(jīng)傳出纖維的電位變化來評(píng)價(jià)腎交感神經(jīng)的功能狀態(tài)。國(guó)內(nèi)學(xué)者余航等在研究腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)對(duì)高血壓犬交感神經(jīng)活性的影響時(shí),采用直接檢測(cè)腎交感神經(jīng)活性的方法,得出腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)對(duì)于高血壓犬交感神經(jīng)活性有明顯的抑制作用。與此同時(shí),DeAlmeidaChavesRodrigues等通過采用腎交感神經(jīng)電位的變化反映腎交感神經(jīng)的活性,發(fā)現(xiàn)Wistar大鼠子代腎交感神經(jīng)活性增高可導(dǎo)致高血壓、腎功能不全。但測(cè)量腎臟交感神經(jīng)的方法是在麻醉的狀況下收集的,無法反映清醒狀態(tài)下的交感神經(jīng)活性。最近Hamza等在C57BL/6J小鼠的腎交感神經(jīng)傳出纖維處植入具有電遙測(cè)儀的雙極電極,可直接測(cè)量非麻醉、清醒狀態(tài)下小鼠的交感神經(jīng)的電位變化,此方法已克服了這一缺點(diǎn)。交感神經(jīng)電位的檢測(cè)能直接反映交感神經(jīng)的活性,具有較高的特異性及精確度。然而交感神經(jīng)電位的檢測(cè)方法是有創(chuàng)性操作,只局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn),難以在臨床中開展。目前學(xué)者已可直接檢測(cè)活體小鼠的交感神經(jīng)的電位變化,評(píng)價(jià)交感神經(jīng)功能。相信隨著檢測(cè)技術(shù)及計(jì)算機(jī)科學(xué)的發(fā)展,交感神經(jīng)電位檢測(cè)方法如同心電圖一樣有望在人體中進(jìn)行。3對(duì)交感神經(jīng)代謝酶和生化指標(biāo)的檢測(cè)3.1去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白去甲腎上腺素的合成主要在交感神經(jīng)末梢中進(jìn)行,首先由酪氨酸在酪氨酸酶的催化下合成多巴胺,再經(jīng)過多巴脫羧酶作用合成多巴胺,后者進(jìn)入囊泡中,由多巴胺β-羥化酶催化進(jìn)一步合成去甲腎上腺素,并與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合,儲(chǔ)存于囊泡中。去甲腎上腺素作用的消除則主要通過突觸前膜的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)去甲腎上腺素的再攝取。當(dāng)交感神經(jīng)興奮時(shí),有關(guān)去甲腎上腺素合成的酶類及去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)會(huì)增加,可通過測(cè)量這些物質(zhì)間接反映交感神經(jīng)的活性。我國(guó)學(xué)者富路等在研究雄激素對(duì)慢性心力衰竭雄性大鼠心臟交感神經(jīng)的影響時(shí),運(yùn)用免疫組化法測(cè)定酪氨酸羧化酶來反映心臟交感神經(jīng)的活性。另外周義義等運(yùn)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)法來檢測(cè)交感神經(jīng)節(jié)和心肌去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白mRNA的水平,再通過Westernblot法檢測(cè)心肌去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)來評(píng)價(jià)交感神經(jīng)的功能情況。交感神經(jīng)相關(guān)代謝酶的檢測(cè)特異性較強(qiáng),但此方法需分離出交感神經(jīng)及相關(guān)組織,目前只能運(yùn)用于實(shí)驗(yàn)階段,難以在臨床中開展。4特殊指標(biāo)的檢測(cè)血壓、心率也可間接反映交感神經(jīng)興奮狀況,此方法簡(jiǎn)便易行,但也受到多種因素的干擾,如副交感神經(jīng)、外界環(huán)境等。Gross等對(duì)血壓、心率的變化進(jìn)行24h連續(xù)描記,然后對(duì)描記的圖線使用波譜分析,得出G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白2基因缺陷小鼠的自主神經(jīng)系統(tǒng)影響其血壓的機(jī)制。我國(guó)學(xué)者潘麗華等在研究心力衰竭大鼠室旁核微量注射血管緊張素受體阻滯劑對(duì)腎交感神經(jīng)活性的影響時(shí),運(yùn)用PowerLab8/30同步采集測(cè)動(dòng)脈血壓、平均動(dòng)脈壓和心率,從而反映交感神經(jīng)的活性。最近也有許多學(xué)者運(yùn)用心率、血壓變異率的功率光譜分析作為交感神經(jīng)興奮的評(píng)價(jià)方法,功率光譜分析是以電子計(jì)算機(jī)為基礎(chǔ)的技術(shù),可在頻率范圍內(nèi)量化血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)變異性,近年來已經(jīng)建立了解釋功率光譜分析數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化電子計(jì)算機(jī)程序。我國(guó)學(xué)者季洪燕等應(yīng)用心率變異性觀察心可舒對(duì)自主神經(jīng)功能紊亂的作用,得出心可舒可以明顯改善自主神經(jīng)功能紊亂,從而緩解患者的臨床癥狀。國(guó)外學(xué)者Fakhrzadeh等在研究2型糖尿病患者心臟自主神經(jīng)病時(shí),運(yùn)用心率變異性指標(biāo)評(píng)價(jià)自主神經(jīng)的活性。但最近有些學(xué)者認(rèn)為運(yùn)用心率變異性判斷心臟的交感神經(jīng)興奮性應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎,其在實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)心率變異性不是測(cè)定心交感神經(jīng)活性的可靠方法,心率變異性中的高頻成分和低頻成分影響因素很多,不能簡(jiǎn)單地用低頻成分代表交感神經(jīng)活性。因此使用心率變異性中的低頻成分判斷交感神經(jīng)興奮性時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎,還應(yīng)當(dāng)有其他多指標(biāo)作旁證。綜上所述,交感神經(jīng)功能的評(píng)價(jià)方法多種多樣,目前為止,主要包括神經(jīng)遞質(zhì)的檢測(cè)、交感神經(jīng)電位檢測(cè)、代謝酶類及生化指標(biāo)的檢測(cè)和血流動(dòng)力學(xué)的檢測(cè),但都難以準(zhǔn)確反映交感神經(jīng)興奮性的水平。但是,隨著測(cè)量工具和分析技術(shù)的發(fā)展,以及對(duì)交感神經(jīng)活動(dòng)的認(rèn)識(shí)更加準(zhǔn)確及深入,交感神經(jīng)活性這一指標(biāo)將會(huì)成為臨床的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目,如同血壓、心率一樣提示人類身體功能的改變,對(duì)臨床治療起指導(dǎo)作用。并且,交感神經(jīng)活性在心血管疾病和慢性腎臟病發(fā)生發(fā)展中有重要作用,對(duì)交感神經(jīng)活性的干預(yù)很可能成為今后治療各種相關(guān)疾病的重要靶點(diǎn)。3.2去甲腎上腺素在分液中的應(yīng)用腎素是人體內(nèi)重要生理活性物質(zhì)之一,主要由腎臟球旁器的顆粒細(xì)胞合成分泌。Neumann等在研究交感神經(jīng)興奮性對(duì)慢性腎臟病發(fā)病及進(jìn)展的作用時(shí)通過測(cè)定血漿腎素活性來評(píng)價(jià)腎交感神經(jīng)的活性。但血漿腎素可由多種器官或組織分泌,評(píng)價(jià)交感神經(jīng)活性的特異性較差,因此需聯(lián)合其他指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)交感神經(jīng)的活性。眾所周知,去甲腎上腺素可部分以游離形式存在,可與葡萄糖醛酸及硫酸鹽結(jié)合成酯類由尿排出外,可通過檢測(cè)尿液中去甲腎上腺素結(jié)合形式的酯類間接評(píng)價(jià)交感神經(jīng)的活性。此外,1957年Armstrong等發(fā)現(xiàn)血液中的去甲腎上腺素在兒茶酚胺氧甲基轉(zhuǎn)化酶催化下形成較穩(wěn)定的香草扁桃酸(vanillylmandelicacid,VMA),后者可通過尿液排出體外,因此學(xué)者可運(yùn)用電泳分析、同位素稀釋法及化學(xué)方法等檢測(cè)血、尿中VMA的水平,進(jìn)而間接評(píng)價(jià)交感神經(jīng)的活性。此方法評(píng)價(jià)交感神經(jīng)活性簡(jiǎn)單易行,但可靠性差,因其可受到腎上腺素及其代謝物等多種因素影響,且尿液VMA測(cè)定易受某些食物與藥物的干擾,如:進(jìn)食巧克力、咖啡、香蕉、檸檬及阿司匹林和一些降壓藥,由于含有酚氧酸類可使結(jié)果呈假性升高。同時(shí)尿液中VMA受到晝夜變化的影響,所以臨床上常常收集24h尿液予以檢測(cè)。交感神經(jīng)相關(guān)血尿代謝產(chǎn)物的檢測(cè)較易得到樣本,操作簡(jiǎn)單易行,可在人體實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行,然而易受上述多種因素的影響,需和其他指標(biāo)協(xié)助評(píng)價(jià)交感神經(jīng)活性。3.3碘標(biāo)記的間碘芐醚心肌顯像間碘芐胍是一種胍乙啶衍生物,結(jié)構(gòu)上類似于去甲腎上腺素,可通過飽和攜帶的特異性膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)入神經(jīng)末梢,并且像去甲腎上腺素一樣聚集在腎上腺素能神經(jīng)末梢中,與血液及心肌的去甲腎上腺素發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性攝取作用,當(dāng)交感神經(jīng)受到刺激時(shí),取代去甲腎上腺素而被釋放入血液中。從而可通過檢測(cè)碘標(biāo)記的間碘芐胍的分布及其清除快慢的參數(shù),評(píng)價(jià)交感神經(jīng)的完整性及活性。有學(xué)者運(yùn)用碘標(biāo)記的間碘芐胍心肌顯像技術(shù),證明各種原因引起的心力衰竭、藥物中毒