抗癌藥物喜樹堿的功能化改

抗癌藥物喜樹堿的功能化改性及研究進(jìn)展10級應(yīng)化王敏敏主要內(nèi)容簡介問題引出抗癌作用機(jī)理改性給藥體系結(jié)語簡介20-(S)-喜樹堿(camptothecin，簡稱CPT，結(jié)構(gòu)見圖式1)是1966年首次由Wall等從中國特有的珙桐科植物喜樹的果實(shí)中提取出來的一種具有抗癌活性的生物堿。它由5個平面環(huán)組成，依次編號為A～E。其內(nèi)酯環(huán)E能與細(xì)胞內(nèi)的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ結(jié)合，致使DNA的復(fù)制和RNA的轉(zhuǎn)錄過程發(fā)生紊亂，從而表現(xiàn)出良好的抗癌活性。存在問題CPT的水溶性差、毒副作用大以及在生理?xiàng)l件下80%的CPT會因發(fā)生開環(huán)而失去抗癌活性等，極大地限制了它的臨床應(yīng)用。喜樹堿在體內(nèi)會發(fā)生內(nèi)酯環(huán)形式與羧酸鹽形式的轉(zhuǎn)變(圖式1)，因此提高喜樹堿內(nèi)酯E環(huán)的穩(wěn)定性，降低對正常組織的細(xì)胞毒性，同時保持高效的抗癌活性，是推廣喜樹堿在抗癌領(lǐng)域應(yīng)用的前提條件抗癌作用機(jī)理DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶存在于細(xì)胞核中，可與DNA主鏈上的磷酸二酯基團(tuán)共價結(jié)合形成可瞬間斷裂的二元復(fù)合物，連接鍵的斷裂將超螺旋DNA結(jié)構(gòu)中的扭力釋放出來，進(jìn)而形成具有正常拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的DNA鏈，從而完成細(xì)胞DNA的復(fù)制和RNA的轉(zhuǎn)錄。根據(jù)拓?fù)洚悩?gòu)酶是與單鏈還是雙鏈DNA作用將其分為topⅠ型和topⅡ型。I型拓?fù)洚悩?gòu)酶與其抑制劑——喜樹堿在DNA的復(fù)制和RNA的轉(zhuǎn)錄過程中，Ⅰ型拓?fù)洚悩?gòu)酶的酪氨酸羥基與單鏈DNA上的3‘-磷酸鹽反應(yīng)，進(jìn)而形成可分裂的二元復(fù)合物。正常情況下，該連接鍵會瞬間斷裂，從而完成DNA的復(fù)制或RNA的轉(zhuǎn)錄但是當(dāng)喜樹堿等topⅠ抑制劑存在時會與DNA-topⅠ二元復(fù)合物非共價結(jié)合，形成CPT-topⅠ-DNA三元復(fù)合物，長時間作用會使細(xì)胞復(fù)制過程出現(xiàn)致命的此類三元復(fù)合物，結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞凋亡CPT的改性喜樹堿改性過程中，必須保持內(nèi)酯E環(huán)的完整性其中，喜樹堿小分子衍生物和大分子給藥體系是兩種既能保持CPT抗癌活性又能增加水溶性、穩(wěn)定性，降低毒副作用的改性方法。喜樹堿小分子衍生物研究主要集中在對喜樹堿活性位點(diǎn)的化學(xué)改性上。研究發(fā)現(xiàn)，喜樹堿A環(huán)上的9～12號位氫以及B環(huán)上的7號位氫相對較為活潑，在有效催化劑作用下，通過硝化、氧化、取代、酯化反應(yīng)等可合成較為活潑的喜樹堿衍生物。特殊基團(tuán)的引入不僅可有效改變CPT的溶解性，增加穩(wěn)定性，還可以在此基礎(chǔ)上進(jìn)行更多的改性。除此之外，橋接鍵、擴(kuò)環(huán)反應(yīng)等也常用于喜樹堿改性中與A、B環(huán)相比，喜樹堿的C、D環(huán)較穩(wěn)定，因而相關(guān)改性研究尚未見報道。E環(huán)的完整性和穩(wěn)定性是喜樹堿發(fā)揮抗癌活性的關(guān)鍵因素，但對E環(huán)氫的改性較難協(xié)調(diào)好內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性和抗癌活性之間的關(guān)系。隨后發(fā)現(xiàn)20位羥基的酯化反應(yīng)不僅能提高喜樹堿的溶解性和抗癌活性，同時內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性也得到極大改善。9號位被三級胺取代的托普替康(topotecan)以及7號位和10號位分別被乙基及二哌啶氨基甲酸酯取代的依立替康(irinotecan)是喜樹堿小分子衍生物中的成功代表。Thankyou拓?fù)涮婵迪嚓P(guān)信息拓?fù)涮婵涤⑽拿Q中文名稱Topotecan中文別名拓普替康CASRN123948-87-8EINECS號分子式C23H23N3O5分子量421.4458危險品標(biāo)志風(fēng)險術(shù)語安全術(shù)語物化性質(zhì)用途用作抗腫瘤藥

伊立替康

【藥品名稱】通用名稱：鹽酸伊立替康

商品名稱：開普拓（進(jìn)口）億邁林艾力（國產(chǎn)）英文名稱：IrinotecanHydrochloride漢語拼音：YansuanYilitikang【成份】本品主要成份是鹽酸伊立替康。其化學(xué)名稱為（+）－（4S）－4,11－二乙基－4－羥基－9－[(4－哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3，4：6，7]吲哚嗪[1，2b]喹啉－3，14－（4H，12H）－二酮鹽酸鹽三水合物。分子式：C33H38N4O6·HCI·3H20分子量：677．19其輔料為乳酸和甘露醇。【性狀】本品（艾力—江蘇恒瑞產(chǎn)）為淡黃色至黃色的疏松塊狀物或粉末，（開普拓—輝瑞制藥產(chǎn)）及（億邁林—齊魯制藥產(chǎn)）均為淡黃色至黃色液體?！具m應(yīng)癥】用于成人轉(zhuǎn)移性大腸癌的治療，對于經(jīng)含