移植免疫優(yōu)秀課件

移植免疫移植免疫1基本概念移植：在醫(yī)學(xué)上應(yīng)用自體或異體的正常細(xì)胞、組織或器官置換病變的或功能缺損的細(xì)胞、組織、器官，以維持和重建機(jī)體生理功能，這種治療方法稱為細(xì)胞/組織/器官移植。移植排斥反應(yīng)：移植術(shù)后，受者免疫系統(tǒng)可識別移植物抗原并產(chǎn)生應(yīng)答，移植物中的免疫細(xì)胞也可識別受者組織抗原并產(chǎn)生應(yīng)答，稱為移植排斥反應(yīng)。是機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)。基本概念移植：在醫(yī)學(xué)上應(yīng)用自體或異體的正常細(xì)胞、組織或2移植物（graft）：被移植的細(xì)胞、組織或器官供者(donor)：

提供移植物的個體受者（recipient）：

接受移植物的個體基本概念移植物（graft）：基本概念3OrgantransplantedExamplesofdiseaseCorneaKeratoconus,dystrophies,keratitiskidneyEnd-stagerenaldiseaseHeartHeartfailureLung/heart-lungPulmonaryhypertension,cysticfibrosisLiverCancer,cirrhosis,biliaryatresiaStemcells(bonemarrow/peripheralblood)Leukemia,immunodeficiencySkin(antografts)burnspancreasDiabetesmellitusPancreaticisletsDiabetesmellitusSmallbowelCancer,intestinalfailureNeuronalcellsParkinson’sdiseaseOrgansandtissuesareroutinelytransplantedtotreatvariousconditions.OrgantransplantedExamplesof4移植免疫優(yōu)秀課件5移植的分類自體移植(autologousgraft)：不排斥移植物取自受者自身同系移植(syngeneicgraft)：不排斥遺傳基因完全相同或基本近似的個體間移植同種（異體）移植(allogeneicgraft)：排斥同種不同個體間的移植異種移植(xenogeneicgraft)：排斥不同種屬個體間的移植移植的分類自體移植(autologousgraft)：6移植的類型移植的類型7同種異體器官移植排斥的機(jī)制移植排斥反應(yīng)是免疫反應(yīng)共同特點(diǎn)：

記憶性特異性識別自已與非己同種異體器官移植排斥的機(jī)制移植排斥反應(yīng)是免疫反應(yīng)記憶性8同種排斥反應(yīng)的初次排斥和再次排斥同種排斥反應(yīng)的初次排斥和再次排斥91、主要組織相容性抗原（MHC抗原）引起強(qiáng)烈排斥反應(yīng)介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗原1、主要組織相容性抗原（MHC抗原）介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗10移植免疫優(yōu)秀課件112、次要組織相容性抗原（mH抗原）

引起較弱的排斥反應(yīng)介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗原

性別相關(guān)的mH抗原：Y染色體基因編碼產(chǎn)物表達(dá)于精子、表皮細(xì)胞及腦細(xì)胞表面

常染色體編碼的mH抗原

可表達(dá)于機(jī)體所有的組織細(xì)胞、有些僅表達(dá)于造血細(xì)胞和白血病細(xì)胞2、次要組織相容性抗原（mH抗原）介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗原12移植免疫優(yōu)秀課件133、人類ABO血型抗原

分布于紅細(xì)胞表面，也表達(dá)于肝、腎等組織細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表面。4、組織特異性抗原

特異性表達(dá)于某一器官、組織或細(xì)胞表面的抗原如：血管內(nèi)皮細(xì)胞抗原、皮膚抗原介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗原3、人類ABO血型抗原介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗原14裸鼠不產(chǎn)生排斥反應(yīng)B細(xì)胞缺陷鼠可產(chǎn)生排斥反應(yīng)排斥反應(yīng)能夠通過T細(xì)胞被動轉(zhuǎn)移T細(xì)胞是介導(dǎo)排斥反應(yīng)的關(guān)鍵移植排斥反應(yīng)機(jī)制裸鼠不產(chǎn)生排斥反應(yīng)T細(xì)胞是介導(dǎo)排斥反應(yīng)的關(guān)鍵移植排斥反應(yīng)機(jī)15RoleofCD4+versusCD8T+cellsCD40+Th1細(xì)胞是主要的效應(yīng)細(xì)胞RoleofCD4+versusCD8T+cel16T細(xì)胞識別同種抗原的機(jī)制1.直接識別指受者的同種反應(yīng)性T細(xì)胞直接識別供者APC表面抗原肽-供者的同種MHC分子復(fù)合物（pMHC），并產(chǎn)生免疫應(yīng)答。

過客白細(xì)胞：APC，淋巴細(xì)胞速度快、強(qiáng)度大，在急性排斥反應(yīng)中起主要作用特點(diǎn)：T細(xì)胞識別同種抗原的機(jī)制1.直接識別速度快、強(qiáng)度大，在急性17供者APC在啟動排斥反應(yīng)中起重要作用供者APC在啟動排斥反應(yīng)中起重要作用182.間接識別

指供者移植物的脫落細(xì)胞或MHC抗原經(jīng)受者APC攝取、加工、處理，以供者M(jìn)HC來源的抗原肽-受者M(jìn)HC分子復(fù)合物的形式提呈給受者T細(xì)胞，使其識別并活化。T細(xì)胞識別同種抗原的機(jī)制間接識別在急性排斥反應(yīng)中晚期和慢性排斥反應(yīng)中起重要作用2.間接識別T細(xì)胞識別同種抗原的機(jī)制間接識別在急性排斥反應(yīng)19移植免疫優(yōu)秀課件20移植免疫優(yōu)秀課件21移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制針對移植物的細(xì)胞免疫應(yīng)答受者T細(xì)胞通過直接或間接途徑識別移植物抗原并被激活；移植物局部出現(xiàn)Th1和巨噬細(xì)胞為主的細(xì)胞侵潤；活化的Th1細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等釋放多種炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致遲發(fā)型超敏反應(yīng)性炎癥，造成移植物組織的損傷?；罨腃D8+CTL殺傷移植物靶細(xì)胞移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制針對移植物的細(xì)胞免疫應(yīng)答22針對移植物的體液免疫應(yīng)答

受者體內(nèi)產(chǎn)生針對同種異型抗原的特異性抗體，抗體發(fā)揮調(diào)理作用、ADCC和CDC作用等，通過激活補(bǔ)體、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、介導(dǎo)凝血、血小板聚集、溶解移植物細(xì)胞和釋放炎性介質(zhì)等多種機(jī)制參與排斥反應(yīng)。移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制針對移植物的體液免疫應(yīng)答移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制23RejectionResponseRejectionResponse24RejectionResponseRejectionResponse25參與移植排斥反應(yīng)的非特異性效應(yīng)機(jī)制

由于手術(shù)原因所致的移植物炎癥、損傷、死亡。移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制參與移植排斥反應(yīng)的非特異性效應(yīng)機(jī)制移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制26THANKYOUSUCCESS2023/9/1327可編輯THANKYOUSUCCESS2023/8/127移植排斥反應(yīng)的類型宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR）移植術(shù)后，受者免疫系統(tǒng)識別移植物抗原并產(chǎn)生應(yīng)答，稱為HVGR。移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）移植術(shù)后，移植物中的免疫細(xì)胞識別受者組織抗原并產(chǎn)生應(yīng)答，稱為GVHR。移植排斥反應(yīng)的類型宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR）28HVGRvs.GVHRFigure12.10HVGRvs.GVHRFigure12.1029HVGRHVGR30宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR）

超急性排斥反應(yīng)移植術(shù)后數(shù)分鐘至24小時內(nèi)發(fā)生急性排斥反應(yīng)移植術(shù)后數(shù)天至2周左右出現(xiàn)慢性排斥反應(yīng)發(fā)生于移植后數(shù)周、數(shù)月、甚至數(shù)年。根據(jù)排斥反應(yīng)發(fā)生的時間、強(qiáng)度、機(jī)制和病理表現(xiàn)不同宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR）

超急性排斥反應(yīng)根據(jù)排斥反應(yīng)發(fā)生31超急性排斥反應(yīng)常見于反復(fù)輸血、多次妊娠、長期血透或再次移植的個體機(jī)制：受者體內(nèi)預(yù)先存在的抗供者組織抗原的抗體（如HLA抗原、ABO血型抗原、血小板抗原及血管內(nèi)皮細(xì)胞抗原的抗體等），激活補(bǔ)體。可預(yù)防，無有效治療手段靈長目動物血清中存在抗豬血管內(nèi)皮抗原（α-半乳醣苷成份）的天然抗體，故豬-猴（人）異種移植后可發(fā)生超急性排斥反應(yīng)。超急性排斥反應(yīng)常見于反復(fù)輸血、多次妊娠、長期血透或再次移植的32HyperacuteRejectionHyperacuteRejection33Thrombosisnormal

glomcrulusstructureExtensivenecrosisoftheglomerularcapillaryassociatedwithmassiveinterstitialhemorrhageThrombosisnormalglomcrulusst34急性排斥反應(yīng)移植術(shù)后數(shù)天至2周左右出現(xiàn)，80~90%發(fā)生在術(shù)后一個月內(nèi)。受者T細(xì)胞通過直接途徑識別供者APC表面同種異型MHC抗原，發(fā)生激活和增殖。CTL、CD4+Th1及激活的NK、Mf參與移植物的損傷，由細(xì)胞免疫介導(dǎo)。病理學(xué)檢查：移植物組織出現(xiàn)大量巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞侵潤。免疫抑制劑可緩解急性排斥反應(yīng)。急性排斥反應(yīng)移植術(shù)后數(shù)天至2周左右出現(xiàn)，80~90%發(fā)生在術(shù)35慢性排斥反應(yīng)發(fā)生于移植術(shù)后數(shù)月、數(shù)年的排斥反應(yīng)受者T細(xì)胞通過間接途徑識別血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的HLA抗原而被活化，通過多種機(jī)制造成移植物的退行性變。細(xì)胞免疫及體液免疫應(yīng)答共同參與。非免疫因素參與。并發(fā)癥、免疫抑制劑毒副作用等對免疫抑制療法不敏感，是影響移植物長期存活的主要原因。慢性排斥反應(yīng)發(fā)生于移植術(shù)后數(shù)月、數(shù)年的排斥反應(yīng)36慢性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng)37移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR)常見于骨髓、胸腺、脾等免疫器官移植后。發(fā)生GVHR的因素（1）受者與供者間HLA型別不符（2）移植物中含有足夠數(shù)量的免疫細(xì)胞（3）受者處于免疫抑制或免疫無能狀態(tài)。引起受者皮膚、肝臟和胃腸道等臨床表現(xiàn)：炎癥性疾病，皮疹、腹瀉等，嚴(yán)重者可致受者死亡。移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR)常見于骨髓、胸腺、脾等免疫器官移38GVHRGVHR39移植排斥反應(yīng)防治原則（1）供者的選擇*紅細(xì)胞血型的檢查檢測受者血清中預(yù)存的細(xì)胞毒性抗HLA抗體HLA分型

HLA-A、HLA-B、HLA-C抗原和HLA-DQ、DR抗原采用補(bǔ)體依賴的微量細(xì)胞毒試驗檢測。交叉配型

將供者和受者淋巴細(xì)胞互為反應(yīng)細(xì)胞，做單向混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)。移植排斥反應(yīng)防治原則（1）供者的選擇*40HLA分型HLA分型41RecipientDonorPBMC單向混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)RecipientDonorPBMC單向混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)42組織配型(MLR)組織配型(MLR)43移植物預(yù)處理：清除移植物中殘留的白細(xì)胞:包括DC、Mf、

T細(xì)胞受者的預(yù)處理：血漿置換、免疫抑制療法移植排斥反應(yīng)防治原則（2）移植物和受者的預(yù)處理移植物預(yù)處理：移植排斥反應(yīng)防治原則（2）移植物和受者的預(yù)處理44免疫抑制療法化學(xué)類免疫抑制劑：糖皮質(zhì)激素類、環(huán)孢菌素A（CyA）、環(huán)磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤（AZA）生物制劑—抗體：抗CD3、CD4、CD8單抗、抗IL-2Ra鏈（CD25）單抗、抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）。1、免疫抑制藥物的應(yīng)用2、清除預(yù)存抗體:血漿置換3、其他免疫抑制療法：

脾切除、放射照射移植物等

免疫抑制療法化學(xué)類免疫抑制劑：糖皮質(zhì)激素類、環(huán)孢菌素A（Cy45移植免疫優(yōu)秀課件46封閉同種反應(yīng)性TCR：人工合成或分離供者M(jìn)HC分子阻斷共刺激信號：CTLA-4-Ig融合蛋白，CD40L單抗過繼輸注Treg細(xì)胞過繼輸注或誘導(dǎo)未成熟DC定向調(diào)控Th細(xì)胞亞群分化誘導(dǎo)同