糖尿病治療臨床與基礎(chǔ)研究新進展課件

糖尿病治療

臨床與基礎(chǔ)研究新進展第七屆諾和諾德糖尿病論壇（NNDU2008會后會）糖尿病治療

臨床與基礎(chǔ)研究新進展第七屆諾和諾德糖尿病論壇1主要內(nèi)容中國糖尿病的負擔(dān)日益增加2型糖尿病在不同人種的區(qū)別糖尿病治療進展中藥干預(yù)胰島素抵抗的研究胰島素類似物概述多因素強化干預(yù)糖尿病Steno-2研究長期結(jié)果及健康經(jīng)濟學(xué)主要內(nèi)容中國糖尿病的負擔(dān)日益增加2中國糖尿病的患病情況2005年中國的糖尿病患者已達到5000萬人，居全球第二位。到2010年中國的糖尿病患者預(yù)計將超過6000萬人口。在中國居民前10位疾病患病率和經(jīng)濟負擔(dān)（醫(yī)療費用）的病種中，糖尿病患病人數(shù)列第7位，占總患病人數(shù)的4.6%糖尿病已成為我國慢性病中繼心血管病、腫瘤后的第三位主要死因中國糖尿病的患病情況2005年中國的糖尿病患者已達到50003中國前10位疾病患病率和經(jīng)濟

負擔(dān)（醫(yī)療費用）的病種

病種占總患病人數(shù)（%）病種占總醫(yī)療費用（%）1高血壓病18.9冠心病和其他心臟病20.22冠心病和其他心臟病10.5急慢性上呼吸道感染16.83急慢性上呼吸道感染8.3損傷和中毒7.74急慢性胃腸炎6.1高血壓病5.95類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎5.1腦血管病5.86腦血管病4.7膽結(jié)石癥和膽囊炎3.47糖尿病4.6妊娠,分娩病及產(chǎn)褥期并發(fā)癥2.98膽結(jié)石癥和膽囊炎3.7糖尿病2.59椎間盤疾病3.3椎間盤疾病2.010神經(jīng)系統(tǒng)疾病2.9神經(jīng)系統(tǒng)疾病1.8合計68.1合計69.0中國前10位疾病患病率和經(jīng)濟

負擔(dān)（醫(yī)療費用）的病種病種占4各疾病別的患病人數(shù)和經(jīng)濟負擔(dān)前25位疾病的患病人數(shù)和患病率占了總數(shù)的80.2%前15位的急慢性疾病已占總患病人數(shù)和患病率的72%

高血壓病、急慢性呼吸道感染、急慢性胃腸炎、冠心病和其他心臟病、腦血管病、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膽結(jié)石癥和膽囊炎、椎間盤疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、消化性潰瘍等、這些都是屬于基本醫(yī)療范疇的常見病和多發(fā)病各疾病別的患病人數(shù)和經(jīng)濟負擔(dān)前25位疾病的患病人數(shù)和患病率占5各疾病別的患病人數(shù)和經(jīng)濟負擔(dān)2003年門診和住院總費用中占80%醫(yī)療總費用的病種有20種前15位的疾病的累計的醫(yī)療費用已達74.2%

冠心病和其他心臟病、急慢性上呼吸道感染、損傷和中毒、高血壓病、腦血管病、膽結(jié)石癥和膽囊炎、妊娠,分娩病及產(chǎn)褥期并發(fā)癥、糖尿病、椎間盤疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、流感、消化性潰瘍、肺炎、泌尿系統(tǒng)結(jié)石、腎炎和腎變病、闌尾疾病等各疾病別的患病人數(shù)和經(jīng)濟負擔(dān)2003年門診和住院總費用中占86糖尿病的直接醫(yī)療費用及經(jīng)濟負擔(dān)2003年中國糖尿病的直接醫(yī)療費用為138億，占總醫(yī)療費用的2.5%世界各國因糖尿病治療花費的直接醫(yī)療費用占到衛(wèi)生預(yù)算的2.5%-15%。2002年也曾在全國11個城市的調(diào)查，估計全國城市2型糖尿病及其并發(fā)癥的總成本為223億，直接醫(yī)療費用188億，占全國衛(wèi)生總費用的3.94%糖尿病的直接醫(yī)療費用及經(jīng)濟負擔(dān)2003年中國糖尿病的直接醫(yī)療7糖尿病和非糖尿病者費用比較人均年門診費用人均年住院費用直接費用間接費用糖尿病和非糖尿病者費用比較人均年門診費用人均年住院費用直接費8糖尿病并發(fā)/合并癥較無并發(fā)/合并癥者

年人均直接衛(wèi)生費用比較合并高血壓合并心血管病合并腦血管病合并腎病合并眼病合并高血脂1.42倍1.18倍1.73倍2.01倍1.85倍1.40倍糖尿病并發(fā)/合并癥較無并發(fā)/合并癥者

年人均直接衛(wèi)生費9糖尿病住院費用的灰色關(guān)聯(lián)分析藥費化驗檢查費治療費手術(shù)費床位費等Roi0.96660.90930.87950.85740.9574位次13452糖尿病住院費用的灰色關(guān)聯(lián)分析藥費化驗檢查費治療費手術(shù)費床位費102000－2005年各個并發(fā)癥住院費用變化趨勢2000－2005年各個并發(fā)癥住院費用變化趨勢112006－2010年糖尿病住院費用灰色模型預(yù)測年份實際值估計值殘差（實際值與估計值之差）殘差百分率（%）20009301.5220018786.378806.66－20.28－0.2320029978.969732.86246.092.47200310525.9310756.48－230.55－2.19200411584.3911887.74－303.35－2.62200513279.0613138.84141.071.06200614520.66200716047.81200817735.57200919600.84201021662.282006－2010年糖尿病住院費用灰色模型預(yù)測年份實際值估計12糖尿病組EQVAS分值為71.33±14.30。對照組EQVAS分值為76.91±12.17。兩組均數(shù)差值具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義(t＝-7.378，P＝0.000)。

行動自己照日?；顒犹弁?焦慮/抑郁顧自己不舒服糖尿病與對照組EQ-5D描述系統(tǒng)五個維度”有一些問題”水平應(yīng)答者人數(shù)分布糖尿病組EQVAS分值為71.33±14.30。對照組EQ13

有并發(fā)癥/合并癥的糖尿病人和無合并癥的糖尿病人EQ-5D描述系統(tǒng)五個維度“有一些問題”水平應(yīng)答者分布有并發(fā)癥/合并癥者的EQVAS健康分值為70.33±14.42，無合并癥者的健康分值為74.68±13.41。兩組均數(shù)差值具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義(t＝-3.204，P＝0.001)

行動自己照日常活動疼痛/焦慮/抑郁顧自己不舒服有并發(fā)癥/合并癥的糖尿病人和無合并癥的糖尿病人E14小結(jié)中國糖尿病負擔(dān)日益增加糖尿病并發(fā)/合并癥較無并發(fā)/合并癥者年人均直接衛(wèi)生費用明顯升高，約為1.2－2.0倍糖尿病者生活質(zhì)量明顯低于對照組，糖尿病有并發(fā)癥/合并癥者生活質(zhì)量明顯低于無合并癥/并發(fā)癥者小結(jié)中國糖尿病負擔(dān)日益增加15主要內(nèi)容中國糖尿病的負擔(dān)日益增加2型糖尿病在不同人種的區(qū)別糖尿病治療進展中藥干預(yù)胰島素抵抗的研究胰島素類似物概述多因素強化干預(yù)糖尿病Steno-2研究長期結(jié)果及健康經(jīng)濟學(xué)主要內(nèi)容中國糖尿病的負擔(dān)日益增加162型糖尿病患病率PimaIndianUSMicronesian,NaurururalIndian,FijiurbanIndianurbanIndian,S.AfricaurbanHispanic,USAPuertoRican,USAurbanMicronesian,KiribtChinese,MauritiusurbanIndian,IndiaurbanPolynesian,W.SamoaBlackUSAItalian,LaurinourbanMalanesianBrazilianruralHispanicUSAItalianSanzawhiteUSAurbanHispanicUSA日本ruralMicronesianPolishRussianruralIndian,India中國城區(qū)TanzaniaMapucheIndian,Chile01020304050(%)DiabetMed.2000;17(1):59-63.2型糖尿病在各種糖尿病中的分布:>95%2型糖尿病患病率PimaIndianUSMicrones172型糖尿病

分類日本糖尿病學(xué)會(1999)ADA(1997)疾病類型分類以胰島素分泌功能缺陷為主和以胰島素抵抗為主伴隨相對胰島素分泌缺陷.2型糖尿病(可以為以胰島素抵抗為主同時伴有相對胰島素分泌缺陷或者是意義都分泌受損為主伴有胰島素抵抗)幾乎相同,但是…JDS:更強調(diào)胰島素分泌缺陷ADA:更強調(diào)胰島素抵抗2型糖尿病

分類日本糖尿病學(xué)會(1999)ADA(19918根據(jù)BMI(體重指數(shù))對

肥胖

的分類

BMI地區(qū)<18.518.5≤~<2525≤~<3030≤~<3535≤~<4040.0≤日本

1)體重過輕正常體重肥胖

(1級)肥胖

(2級)肥胖(3級)肥胖(4級)美國

2)體重過輕正常體重超重肥胖(1級)肥胖(2級)肥胖(3級)(單位:kg/m2)1)Newclassificationfortheidentificationofoverweightanddiagnosisofobesity,JapanSocietyfortheStudyofObesity2)ClinicalGuidelinesontheIdentification,Evaluation,andTreatmentofOverweightandObesityinAdults,NationalInstituteofHealth,TheNationalHeart,Lung,andBloodInstitute,1998根據(jù)BMI(體重指數(shù))對肥胖的分類BMI<119不同地區(qū)2型糖尿病患者的平均BMI地區(qū)平均

BMI(kg/m2)日本

1)23.5美國

2)30.7英國

3)27.5EfficacyandSafetyofInsulinGlargineinConcurrentUsewithOralHypoglycemicAgentsfortheTreatmentofType2DiabetesPatients,RinshoIyaku19(5):445-464,2003BasalInsulinTherapyinType2Diabetes,DiabetesCare24(4):631-636,2001UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Intensiveblood-glucosecontrolwith

sulphonylureasorinsulincomparedwithconventionaltreatmentandriskofcomplications

inpatientswithtype2diabetes(UKPDS33),Lancet.12;352(9131):837-53,1998Inclusioncriteriaofthesestudiesaresomewhatdifferentbutthedatasuggestthefundamentaldifferences不同地區(qū)2型糖尿病患者的平均BMI地區(qū)平均BMI(kg/202型糖尿病患者的胰島素分泌能力：

白種人與日本人YutakaSeno,JapanDiabetesSociety,2005

胰島素(mU/ml)較低的空腹血糖和早期糖尿病存在較大的區(qū)別2型糖尿病患者的胰島素分泌能力：

白種人與日本人Yuta21肥胖的與較瘦的健康白種人的胰島素曲線譜的區(qū)別:

肥胖的2型糖尿病患者使用50預(yù)混

TID,較瘦者使用70預(yù)混TID肥胖者肥胖的NGT人群比較瘦者基礎(chǔ)胰島素分泌更多,與較瘦者相比，肥胖的NGT人群餐時胰島素較少體重的差別潛在的反映了日本人和高加索白人之間的種族差異性Time(hours)01020304050607080Insulinconc.(mU/L)691215182124360.230.210.16DoseU/kgFig.4:SimulatedsteadystateinleansubjectsNovoMix70thricedailyNovoMix70T.I.D.Healthyprofile非肥胖者肥胖的與較瘦的健康白種人的胰島素曲線譜的區(qū)別:

肥胖的2型糖22Liraglutide2期臨床試驗顯示的種族差異性

(NN2211-1334vsNN2211-1571)1334（日本人）1571（歐洲人）年齡55-6055-57HbA1c(%)8.1-8.47.8-8.1FPG(mg/dL)168-180185-196BMI(kg/m2)23-2429-31BW(kg)61-6485-90日本2型糖尿病患者具有較高的HbA1c，但空腹血糖較低，這提示日本患者餐后高血糖更為嚴重，這可能是由于胰島素分泌受損以及較高的碳水化合物攝入量和較少的脂肪攝入所引起.

Liraglutide2期臨床試驗顯示的種族差異性(NN23不同種類的食物有不同的血糖漂移0123456789101112131415碳水化合物脂肪血糖水平碳水化合物:較為顯著的/較快的升高脂肪:血糖出現(xiàn)較低的/較長時間的升高胰島素的變化相同飲食文化的區(qū)別:日本人(主要是:碳水化合物)白種人(主要是:脂肪)

↓日本人(餐時胰島素)白種人(基礎(chǔ)胰島素)不同種類的食物有不同的血糖漂移0123424HbA1C1334(日本)vs1571(白人)1334日本人66.577.588.590W2W6W10W14W安慰劑0.1mg0.3mg0.6mg0.9mg1571白種人66.577.588.590W8W14W安慰劑0.65mg1.25mg1.90mgHbA1C1334(日本)vs1571(白人)1325FPG1334(日本人)vs1571(白人)1334日本人1001201401601802002200W2W6W10W14W安慰劑0.1mg0.3mg0.6mg0.9mg1571高加索白人1001201401601802002200W2W4W6W8W10W12W14W安慰劑0.65mg1.25mg1.9mgFPG1334(日本人)vs1571(白人)13326liraglutide顯著改善餐后高血糖在1571試驗中(白種人),沒有觀察到對餐后血糖有明顯的影響(mg/dL)liraglutide顯著改善餐后高血糖在1571試驗中(27非西班牙裔白人非洲裔美國人非墨西哥-美國裔拉丁美洲人華裔美國人日裔美國人n1359746218210255年齡46±2.746±2.746±2.846±2.747±2.7BMI(kg/m2)27.3±6.530.8±7.028.7±5.623.1±3.822.8±3.6腰圍(cm)84±1591±1587±1377±1073±9TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61按照種族分組進行得特征描述日裔美國人和華裔美國人BMI較低，腰圍較小非西班牙裔非洲裔非墨西哥-美國裔華裔日裔n135974628與非西班牙裔白人相比，華裔美國人及日裔美國人的HOMA%β水平較低TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61與非西班牙裔白人相比，華裔美國人及日裔美國人的HOMA%β292型糖尿病預(yù)防策略非洲裔美國人應(yīng)該盡早著重于胰島素敏感性降低進行預(yù)防日裔美國人和華裔美國人應(yīng)該一開始就著重于胰島素敏感性降低以及beta細胞功能兩方面進行預(yù)防.TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-612型糖尿病預(yù)防策略非洲裔美國人應(yīng)該盡早著重于胰島素敏感性降低30日本胰島素治療方案的分布比例

-目前胰島素治療的患者-Datasource：SSRI“Nationalsurveyofdiabetesfrominternistpopulation”2007專科非?？?.439.717.525.328.733.212.910.2BasalOD/BIDPremixOD/BIDSITBasal/Bolus基礎(chǔ)

1-2次/天預(yù)混1-2次/天餐時

3次/天基礎(chǔ)/餐時其他日本胰島素治療方案的分布比例

-目前胰島素治療的患者-Da31日本胰島素治療方案的分布比例

--胰島素

起始治療-Datasource：SSRI“Nationalsurveyofdiabetesfrominternistpopulation”2007?？品菍？?.727.138.342.421.815.521.611.1BasalOD/BIDPremixOD/BIDSITBasal/Bolus基礎(chǔ)

1-2次/天預(yù)混1-2次/天餐時

3次/天基礎(chǔ)/餐時其他日本胰島素治療方案的分布比例

--胰島素起始治療-Dat32日本2型糖尿病患者的病理學(xué)以及胰島素治療模式1.病理學(xué)的區(qū)別

胰島素分泌僅有白種人的一半與進餐相關(guān)的胰島素分泌延遲且分泌較少BMI較低~24,較輕的胰島素抵抗2.胰島素治療的區(qū)別無論是專科或非?？凭灶A(yù)混胰島素治療為主非?？聘Ｊ褂没A(chǔ)胰島素治療專科更常應(yīng)用基礎(chǔ)/餐時胰島素治療三餐時胰島素注射比例較小且兩者無區(qū)別由于日本2型糖尿病獨特的病理生理學(xué)，使得預(yù)混胰島素OD/BID治療比基礎(chǔ)胰島素OD/BID治療應(yīng)用更為廣泛日本2型糖尿病患者的病理學(xué)以及胰島素治療模式1.病理學(xué)的區(qū)別33主要內(nèi)容中國糖尿病的負擔(dān)日益增加2型糖尿病在不同人種的區(qū)別糖尿病治療進展中藥干預(yù)胰島素抵抗的研究胰島素類似物概述多因素強化干預(yù)糖尿病Steno-2研究長期結(jié)果及健康經(jīng)濟學(xué)主要內(nèi)容中國糖尿病的負擔(dān)日益增加34優(yōu)降糖加TCT組降糖效果明顯優(yōu)于單純優(yōu)降糖組3.11±0.332.28±0.28﹡3.33±0.501.95±0.50﹡4.56±0.561.95±0.61﹡優(yōu)降糖加TCT組降糖效果明顯優(yōu)于單純優(yōu)降糖組3.11±0.335中藥組為何具降糖作用？假設(shè)：是否改善了胰島素抵抗？試驗設(shè)計：兩中心、隨機、雙盲、安慰劑對照參加單位：上海交大醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院內(nèi)分泌科給藥時間：3個月給藥前后進行高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗檢測中藥組為何具降糖作用？假設(shè)：是否改善了胰島素抵抗？試驗設(shè)計：36中藥明顯地提高了胰島素敏感性GlucoseDisposalRateMeasurementsTCTPlacebo*PvalueBeforeAfter?PvalueBeforeAfter?PvalueGDR(mg/kg*min)4.72±2.206.21±3.540.0075.38±2.195.77±2.280.2290.049中藥明顯地提高了胰島素敏感性Gluco37黃連的主要成份為小檗堿（Berberine)俗稱黃連素，小檗堿屬于生物堿中的苯甲基異喹啉類，臨床上主要用于治療急慢性腸炎引起的腹瀉黃連治療糖尿病的記載首見于魏晉時的《名醫(yī)別錄》

C20H18ClNO4·2H2O黃連在復(fù)方中扮演何種角色？黃連的主要成份為小檗堿（Berberine)俗稱黃連素，小檗38研究者的研究發(fā)現(xiàn)小檗堿抑制脂肪細胞分化小檗堿抑制PPAR2的表達小檗堿在3T3-L1脂肪細胞中減少LPL、CAP、Leptin和Resistin基因的表達研究者的研究發(fā)現(xiàn)小檗堿抑制脂肪細胞分化39小檗堿有效降低空腹血糖和OGTT2小時血糖小檗堿有效降低血清甘油三酯小檗堿有效降低血清IL-6隨機、雙盲、安慰劑對照多中心觀察黃連素小檗堿有效降低空腹血糖和OGTT2小時血糖隨機、雙盲、安慰劑40研究發(fā)現(xiàn)：動態(tài)監(jiān)測受試者服用小檗堿和安慰劑前后菌群的變化發(fā)現(xiàn)，服用安慰劑組菌群DGGE圖譜變化相對穩(wěn)定。小檗堿組，優(yōu)勢菌群DGGE圖譜變化差異顯著，治療前后腸道菌群組成相似性小于40%。上述結(jié)論提示小檗堿降糖作用可能與調(diào)節(jié)2型糖尿病患者腸道菌群結(jié)構(gòu)及組成有關(guān)。小檗堿治療2型糖尿病的腸道菌群元基因組研究研究發(fā)現(xiàn)：小檗堿治療2型糖尿病的41主要內(nèi)容中國糖尿病的負擔(dān)日益增加2型糖尿病在不同人種的區(qū)別糖尿病治療進展中藥干預(yù)胰島素抵抗的研究胰島素類似物概述多因素強化干預(yù)糖尿病Steno-2研究長期結(jié)果及健康經(jīng)濟學(xué)主要內(nèi)容中國糖尿病的負擔(dān)日益增加42A-chainB-chainSSSSSSLysProA-chainB-chainSSSSSSProA-chainB-chainSSSSSS門冬胰島素AspPro28A-chainB-chainSSSSSSLysProA-chainB-chainSSSSSSProA-chainB-chainSSSSSS29Pro賴脯胰島素LysLysA-chainB-chainSSSSSSLysProA-chainB-chainSSSSSSProA-chainB-chainSSSSSS3GluLysAsn賴谷胰島素賴谷胰島素：用多山梨醇酯代替鋅！速效胰島素類似物:

分子結(jié)構(gòu)A-chainB-chainSSSSSSLysProA-ch43時間（分鐘）血清胰島素

(mU/l)Insulinlispro#p=0.033*p=0.032+p=0.029051015202530060120180240300+#*vonMachetal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2002;110(8):416-9.

Insulinaspart所有胰島素類似物都相同嗎:

Aspart與Lispron=20,健康男性,0.05U/kg時間（分鐘）血清胰島素(mU/l)Insulinlisp44所有胰島素類似物都相同嗎:

Aspart與Lispro血漿葡萄糖水平時間（分鐘）LisproAspart#p=0.026*p=0.047PDinHealthymales健康男性的藥效學(xué)（PD）所有胰島素類似物都相同嗎:

Aspart與Lispro血45

Aspart與Lispro

臨床研究(CSII)

100125150175200早餐前早餐后90分鐘午餐前午餐后90分鐘晚餐前晚餐后90分鐘睡前2AM血糖(mg/dl)緩沖的常規(guī)胰島素**門冬胰島素賴脯胰島素在HbA1c或低血糖方面沒有差別!BodeBetal.DiabetesCare2002;25:439-44n=146

用CSII的1型糖尿病患者

Aspart與Lispro

臨床研究(CSII)46不同胰島素的注射疼痛

在100名應(yīng)用CSII的1型糖尿病患者

(雙盲，交叉研究，每種胰島素應(yīng)用4周)不同胰島素的注射疼痛

在100名應(yīng)用CSII的1型糖尿病患者47所有胰島素類似物都相同嗎:

Lispro與

Glulisine賴谷胰島素時間（小時）GIR(mg/kg/min)0510150246813579BeckerRHAetal.DiabetesundStoffwechsel2004;13(Suppl.1):P170常規(guī)人胰島素賴脯胰島素n=16

健康男性所有胰島素類似物都相同嗎:

Lispro與Glulisin48Lispro

與Glulisine

對HbA1c的作用7.47.57.67.7GlulisineLispro平均HbA1c

[%]

基線 12周 26周DreyerMetal.Diabetes2004;53(Suppl.2):A123Lispro與Glulisine

對HbA1c的作49結(jié)論

速效胰島素類似物與人胰島素相比起效更快作用峰值更顯著代謝活性更高Aspart.Lispro.GlulisinePK和PD相似，但稍有差別Aspart代謝活性更高Aspart注射部位疼痛更少結(jié)論

速效胰島素類似物與人胰島素相比50基礎(chǔ)胰島素類似物

分子結(jié)構(gòu)

sA1B1A21B30sssssDetemirGlargine基礎(chǔ)胰島素類似物

分子結(jié)構(gòu)sA1B1A21B30sssss51Detemir/Glargine:

完整的PD數(shù)據(jù)Heise,Pieber.DiabObesMetab2007;9:648–59Leporeetal.2000;0.3U/kg-type1diabetesLuzioetal.2006;0.5U/kg-type2diabetesHeiseetal.2004;0.4U/kg-type1diabetesKleinetal.2007;0.8U/kg-type2diabetesPorcellatietal.2006;0.35U/kg-type1diabetes2.01.50.500612241842810141620221.0Time(h)GIR(mg/kg/min)0612241842810141620222.02.51.50.501.0Planketal.2005;0.4U/kg-type1diabetesHeiseetal.2004;0.4U/kg-type1diabetesKleinetal.2007;0.8U/kg-type2diabetesPorcellatietal.2006;0.35U/kg-type1diabetesTime(h)GIR(mg/kg/min)Detemir/Glargine:

完整的PD數(shù)據(jù)Hei52Detemir/glargine

在2型糖尿病:

頭對頭研究:設(shè)計隨機Insulinglargine

0.4,0.8U/kgInsulindetemir

0.4,0.8U/kgKleinetal.DiabObesMetab2007;9:290–9InsulinglargineInsulindetemir篩查5–28days14–56days14–56days24-hclamp24-hclamp隨診Detemir/glargine在2型糖尿病:

頭對頭研究5302468101214161820222400.51.01.52.02.53.0葡萄糖輸注率(mg/kg/min)時間(h)Detemir/glargine頭對頭研究:

在2型糖尿病的曲線相似Kleinetal.DiabObesMetab2007;9:290–90.4U/kg0.8U/kgInsulindetemirInsulinglargine02468101214161820222400.51.01.54*從用藥到血糖>150mg/dL(8.3mmol/L)的時間

(Leporeetal.Diabetes2000;Planketal.DiabetesCare2005)Detemir/glargine頭對頭研究:

在2型糖尿病的作用時限0.4U/kg0.8U/kg作用結(jié)束時間(h)*

[平均(SD)]DetemirGlargine24(1.4)24(0)24(1.4)24(0)

Kleinetal.DiabObesMetab2007;9:290–9*從用藥到血糖>150mg/dL(8.3mmol/55Detemir/glargine:

在1型糖尿病具有不同的曲線??mmol/kg/min時間(h)Porcellatietal.DiabetesCare2007;30:2447–52Glargine24T1DM,0.35U/kg0246810121416182022240.51.01.52.0036811mg/kg/minGLUCOSE

INFUSIONRATE0DetemirDetemir/glargine:

在1型糖尿病具有不同的曲56Detemir/glargine

頭對頭研究:

作用時間數(shù)據(jù)研究糖尿病類型胰島素劑量(U/kg)作用時間

(h)Lepore2000Type1Glargine0.322.0

4.0Heise2004Type1GlargineDetemir0.423.33.622.23.0Plank2005Type1Detemir0.421.53.3Porcellati2007Type1GlargineDetemir0.3524(23,24)17.5(16,24)Porcellati2007Type1Glargine0.322(19,27)Luzio2006Type2Glargine0.524Klein2007Type2GlargineDetemir0.42424Heise,Pieber.DiabObesMetab2007;9:648–59研究糖尿病類型胰島素劑量(U/kg)作用時間(h)Lepore2000Type1Glargine0.322.0

4.0Heise2004Type1GlargineDetemir0.423.33.622.23.0Plank2005Type1Detemir0.421.53.3Porcellati2007Type1GlargineDetemir0.3524(23,24)17.5(16,24)Porcellati2007Type1Glargine0.322(19,27)Detemir/glargine頭對頭研究:

作用時間數(shù)據(jù)57隨機NPHinsulin×4n=17Detemir變異性:

研究設(shè)計5–21days5–21days5–21days24-hclamp隨機24-hclamp24-hclamp24-hclampNPHinsulinInsulinglargineInsulindetemirInsulinglargine×4n=16Insulindetemir×4n=18隨機NPHinsulin×4Detemir變異性:

58每次注射劑量:0.4U/kg,大腿部Subjectno:202Subjectno:203Subjectno:209048121620240123456704812162024012345670481216202401234567048121620240123456704812162024012345670481216202404812162024012345670481216202401234567012345670123456704812162024Subjectno:212Subjectno:214Subjectno:216Subjectno:222Subjectno:224Subjectno:228Elapsedtime(hours)Elapsedtime(hours)Elapsedtime(hours)GIR(mg/kg/min)GIR(mg/kg/min)GIR(mg/kg/min)Clamp1Clamp2Clamp3Clamp4NPH胰島素:

個體變異性Heiseetal.Diabetes2004;53:1614–20每次注射劑量:Subjectno:202Subject59Elapsedtime(hours)Elapsedtime(hours)Elapsedtime(hours)Subjectno:201Subjectno:206Subjectno:208048121620240123456704812162024012345670481216202401234567048121620240123456704812162024012345670481216202404812162024012345670481216202401234567012345670123456704812162024Subjectno:211Subjectno:213Subjectno:207Subjectno:221Subjectno:230Subjectno:231GIR(mg/kg/min)GIR(mg/kg/min)GIR(mg/kg/min)每次注射劑量:0.4U/kg,大腿部Clamp1Clamp2Clamp3Clamp4Glargine:

個體變異性Heiseetal.Diabetes2004;53:1614–20Elapsedtime(hours)Elapsedti60Subjectno:204Subjectno:205Subjectno:207048121620240123456704812162024012345670481216202401234567048121620240123456704812162024012345670481216202404812162024012345670481216202401234567012345670123456704812162024Subjectno:210Subjectno:212Subjectno:218Subjectno:220Subjectno:223Subjectno:225Elapsedtime(hours)Elapsedtime(hours)Elapsedtime(hours)GIR(mg/kg/min)GIR(mg/kg/min)GIR(mg/kg/min)每次注射劑量:0.4U/kg,大腿部Clamp1Clamp2Clamp3Clamp4Detemir:

個體變異性Heiseetal.Diabetes2004;53:1614–20Subjectno:204Subjectno:20561Detemir變異性研究:

PD變異性*p<0.001vs.insulindetemir010203040506070NPHGlargineDetemirCVinGIR-AUC0–12h(%)59%46%27%**010203040506070NPHGlargineDetemir68%48%27%**Heiseetal.Diabetes2004;53:1614–20CVinGIR-AUC0–24h(%)Detemir變異性研究:

PD變異性*p<0.00162個體內(nèi)藥效學(xué)變異性的理論意義

NPHinsulinInsulinglargineInsulindetemir低血糖6.5%(24次/年)2.7%(10

次/年)0.1%(0.5

次/年)高血糖15.5%(57

次/年)7.5%(27

次/年)0.5%(2

次/年)個體內(nèi)藥效學(xué)變異性的理論意義63Detemir和glargine:

曲線特點比胰島素NPH曲線更平坦,

但并非完全無峰

Outliers:Leporeetal.2000(completelyflatglargineprofile),

Porcellatietal.2007(dropindetemirprofileafter12h)Detemir和glargine作用持續(xù)時間相近

(在1型糖尿病患者22–24h,在2型糖尿病患者至少24h)

Outliers:Porcellatietal.2007(detemirdurationofaction~17h)劑量越大，作用時間越強

(Detemir和glargine均如此)在1型和2型糖尿病患者detemir均具有顯著降低的變異度

Detemir和glargine:

曲線特點比胰島素NPH曲64預(yù)混胰島素類似物的PKNovoMix30與HI30DiabetesCare.1997;20(10):1612-4.NovoMix30起效更快，作用峰值更顯著.血清胰島素（pmol/L）時間（分）NovoMix

30HI30Rn=24,

Dose:0.3U/kg預(yù)混胰島素類似物的PKDiabetesCare.199765預(yù)混胰島素類似物的PDNovoMix30和HI30DiabetesCare.1997;20(10):1612-4.注射后最初4小時總的葡萄糖輸注量，NovoMix30比30/70HI多37%(P<0.0001)GIR(mg/kg/min)128642010時間(分)024048072096012001440NovoMix

30HI30Rn=24,

Dose:0.3U/kg預(yù)混胰島素類似物的PDDiabetesCare.199766DiabetesCare.2002;25(5):883-8.劑量:0.4U/kg預(yù)混胰島素類似物的PKNovoMix30vs.LisproMix25DiabetesCare.2002;25(5):883-67PK:

NovoMix?30的AUC比等劑量的glargine大28%NovoMix?30GlargineNovoMix?30orglargineNovoMix?30050100150200250300350400-149141924Time(h)血漿胰島素(pM)PIAUC0-24h;p<0.01

Luzioetal.Diabetologia2006;49(6):1163-116824小時的胰島素總劑量

=0.5U/kgPK:NovoMix?30的AUC比等劑量的glar68預(yù)混胰島素類似物與HI30相比，預(yù)混胰島素類似物具有起效更快，作用峰值更明顯以及代謝活性更高的特點NovoMix30與LisproMix25具有相似的藥代動力學(xué)參數(shù)預(yù)混胰島素類似物如NovoMix30,同時滿足餐時胰島素和基礎(chǔ)胰島素需求

預(yù)混胰島素類似物與HI30相比，預(yù)混胰島素類似物具有起效更快69主要內(nèi)容中國糖尿病的負擔(dān)日益增加2型糖尿病在不同人種的區(qū)別糖尿病治療進展中藥干預(yù)胰島素抵抗的研究胰島素類似物概述多因素強化干預(yù)糖尿病Steno-2研究長期結(jié)果及健康經(jīng)濟學(xué)主要內(nèi)容中國糖尿病的負擔(dān)日益增加70設(shè)計一項開放，平行研究，入選160名白種人2型糖尿病患者，均伴有微量白蛋白尿通過盲法隨機將患者分為兩組：傳統(tǒng)治療組在全科醫(yī)生處診治；強化治療組在Steno糖尿病中心診治傳統(tǒng)治療組終點事件檢查微血管大血管4years8yearsn=80n=80n=1604years8years

4years8yearsn=80n=80n=1604years8years強化治療組微血管大血管設(shè)計一項開放，平行研究，入選160名白種人2型糖尿病71治療目標治療目標72藥物治療

高血糖: 磺脲類

二甲雙胍

胰島素血脂代謝紊亂:他汀類

貝特類高血壓:ACE-抑制劑/AII受體阻滯劑

利尿劑

鈣通道阻滯劑

b-阻滯劑逐步調(diào)整，直至達標的藥物干預(yù)

藥物治療高血糖: 磺脲類逐步調(diào)整734年后的結(jié)果強化

標準進展為微血管終點的患者數(shù)腎病視網(wǎng)膜病變自主神經(jīng)病變周圍神經(jīng)病變強化

標準強化

標準強化

標準4年后的結(jié)果強化標準進展為微血管終點的患者數(shù)腎病視網(wǎng)膜病748年的危險因子

傳統(tǒng)治療組n=63

強化治療組n=67

糖化血紅蛋白(%)

9.0

7.9

總膽固醇(mg/dl)

217

159

LDL膽固醇(mg/dl)

128

81

甘油三酯(mg/dl)

255

151

收縮壓(mmHg)

146

132

舒張壓(mmHg)

78

73

白蛋白排泄率(mg/24h)*

99

58

所示為平均值

*中位數(shù)

8年的危險因子傳統(tǒng)治療組n=63強化治療組75心血管事件0.00.10.20.30.40.50.60183365548730913109512781460164318252008219023732555273829203103MonthsofStudyProbabilityforPrimaryCompositeEndPoint12243648607284