第1章-緒論-藥用高分子材料

《藥用高分子材料學(xué)》《藥用高分子材料學(xué)》緒論

第一章第一章緒論

目

錄

一、課程的目的和任務(wù)二、基本概念三、藥用高分子材料的歷史沿革四、高分子材料在藥劑學(xué)中的應(yīng)用五、我國藥用高分子材料的發(fā)展概況六、藥用高分子輔料發(fā)展面臨的新挑戰(zhàn)七、有關(guān)藥用高分子材料的國內(nèi)外法規(guī)和參考資料一、課程的目的和任務(wù)

本課程的目的：1、了解高分子材料學(xué)的最基本理論2、了解藥劑學(xué)中常用的高分子材料的結(jié)構(gòu)、物理化學(xué)性質(zhì)，性能及用途3、能初步應(yīng)用這些基本知識來理解和研究高分子材料在一般藥物制劑、控釋制劑及緩釋制劑中的應(yīng)用。

本課程主要內(nèi)容：1.高分子材料的一般知識；合成反應(yīng)及化學(xué)反應(yīng)；高分子材料的化學(xué)特性和物理、力學(xué)性能。2.藥用高分子材料的來源、生產(chǎn)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、物理化學(xué)性質(zhì)和應(yīng)用。二、基本概念1.高分子藥物即把生理活性物質(zhì)用化學(xué)的方法掛接到高分子上，使其達(dá)到持續(xù)釋放和定位釋放藥物的目的，或本身具有強(qiáng)烈活性的高分子化合物。主要依靠高聚物本身的物理化學(xué)作用來發(fā)揮藥效，如作為血漿和營養(yǎng)輸液用的右旋糖酐以及補(bǔ)血劑右旋糖酐鐵等。2.藥用高分子化合物專指藥物制劑加工過程時使用的高分子化合物，如稀釋劑、粘合劑、包衣等。本身沒有藥效，只在藥品中起一些從屬的或輔助的作用。區(qū)別：藥用高分子化合物與高分子藥物藥用高分子材料藥用高分子材料（polymersforpharmaceuticals）指具有生物相容性、經(jīng)過安全評價且應(yīng)用于藥物制劑的一類高分子輔料。也就是藥品生產(chǎn)和制造加工過程中使用的高分子材料。如：聚乙烯醇聚丙烯

藥用高分子材料學(xué)藥用高分子材料學(xué)（pharmaceuticalpolymermaterialscience）是研究藥用高分子材料的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、工藝性能及用途的理論和應(yīng)用的學(xué)科。是藥劑學(xué)和高分子材料學(xué)的交叉學(xué)科，也是新制劑開發(fā)和研究的重要橋梁學(xué)科。藥物：指具有預(yù)防、治療、診斷人的疾病的物質(zhì)，是各種原料藥、原生藥和藥劑的總稱。原料藥：指通過化學(xué)合成、生物發(fā)酵、原生物提取等制得的藥物。藥物制劑：具體的藥物品種，由原料藥和藥物輔料構(gòu)成。劑型：為適應(yīng)治療或預(yù)防的需要而制備的藥物應(yīng)用形式，稱為藥物劑型，簡稱劑型。常見劑型有液體劑型、注射劑型、輸液型、散劑、片劑、膠囊劑、丸劑、軟膏劑等。藥物輔料：在藥物制劑中加入的一些有助于成型、穩(wěn)定、增溶、助溶、緩釋、控釋等不同功能作用的輔料，這些用于制造和調(diào)配藥物制劑的各種必需品，成為藥物制劑輔料，簡稱藥用輔料。藥物輔料的作用：可改善藥物的穩(wěn)定性和成形性；為新型藥劑提供所需的智能（如，對pH、溫度和酶敏感）；改善、調(diào)節(jié)藥物的通透性、成膜性、粘著性、潤滑性、溶解性、載藥量、溶脹性和對生物組織的粘附性以及生物相容性、生物可降解性等。生物相容性：指材料在生物體內(nèi)保持相對穩(wěn)定、不被排斥和破壞的生物學(xué)性質(zhì)。一般包括細(xì)胞相容性、組織相容性和血液相容性。藥物安全性評價：確定藥物安全劑量范圍、毒性表現(xiàn)和毒性作用部位，確保藥物的安全性。高分子：通過一定形式的聚合反應(yīng)生成具有相當(dāng)高的分子量的大分子，一般指聚合物或結(jié)構(gòu)上包括聚合物的分子。高分子材料：以高分子化合物為基礎(chǔ)的材料，由相對分子量較高的化合物構(gòu)成的材料。包括橡膠、塑料、纖維、涂料、膠黏劑和高分子基復(fù)合材料。藥物傳遞系統(tǒng)：指治療藥物的不同給藥形式。包括緩控釋制劑、靶向給藥系統(tǒng)、粘膜給藥系統(tǒng)、透皮給藥系統(tǒng)和智能型給藥系統(tǒng)。緩釋制劑：指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)緩慢釋放藥物以達(dá)到延長藥效目的的制劑?？蒯屩苿核幬飶闹苿┲邪匆欢ㄒ?guī)律緩慢、恒速釋放，使機(jī)體內(nèi)藥物濃度保持相對穩(wěn)定。靶向制劑：凡能將治療藥物專一性地導(dǎo)向所需發(fā)揮作用的部位（靶區(qū)），而對非靶組織沒有或幾乎沒有相互作用的制劑統(tǒng)稱為靶向制劑。緩釋制劑，控釋制劑與普通制劑的差異普通制劑必須一日給藥幾次，且每次給藥后血藥濃度都會出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象。緩控釋制劑使血藥濃度平穩(wěn)、避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。普通制劑的C-t圖緩控釋制劑的C-t圖最小中毒劑量最小中毒劑量最小有效濃度最小有效濃度

三、藥用高分子材料的歷史沿革

藥物制劑領(lǐng)域中，高分子的應(yīng)用具有久遠(yuǎn)的歷史。早期：天然高分子材料，如淀粉、多糖、蛋白質(zhì)、膠質(zhì)和粘液質(zhì)等作為藥劑的粘合劑、賦形劑、乳化劑和助懸劑等。近代：

改性的天然高分子材料或合成高分子材料作為輔料在藥物制劑中進(jìn)行應(yīng)用。

人類的遠(yuǎn)古時代，在謀求生存和與疾病斗爭的過程中，廣泛地利用天然的動植物來源的高分子材料，如阿膠的生產(chǎn)原料驢皮是膠原蛋白，屬于天然高分子材料。明朝大醫(yī)藥家李時珍在《本草綱目》中說：“阿膠，本經(jīng)上品,弘景曰:‘出東阿,故名阿膠’”。東阿縣做為阿膠發(fā)祥地，利用天然高分子生產(chǎn)阿膠已有兩千多年的悠久歷史。膠原蛋白的結(jié)構(gòu)與特性

此外，淀粉、多糖、蛋白質(zhì)、膠質(zhì)和粘液汁等天然的高分子材料在傳統(tǒng)的藥劑中是不可缺少的粘合劑、賦形劑、乳化劑、助懸劑，在我國古代的醫(yī)藥典籍中己屢見不鮮。

膠原蛋白是一種生物性高分子材料、是膠原纖維經(jīng)過部分降解后得到的具有較好水溶性的蛋白質(zhì)。具有穩(wěn)定的三股螺旋結(jié)構(gòu)。

1920年德國人史道丁格(Standinger)發(fā)表了劃時代的文獻(xiàn)“論聚合”。他提出了“高分子”、“長鏈大分子”的概念。史道丁格學(xué)說在1932年法拉第學(xué)會上得到公認(rèn)。他預(yù)言了一些含有某些官能團(tuán)的有機(jī)物可以通過官能團(tuán)間的反應(yīng)而聚合，比如聚苯乙烯、聚甲醛等，后來都得到了證實(shí)。為了表彰他的杰出貢獻(xiàn)，1953年72歲的他登上了諾貝爾化學(xué)獎的領(lǐng)獎臺。史道丁格是高分子科學(xué)的奠基人。高分子科學(xué)的奠基人H.Standinger博士

1930年高分子概念被承認(rèn)后，合成的高分子材料大量涌現(xiàn)，在藥劑工業(yè)方面的應(yīng)用日益廣泛，顯示了高分子材料的重要性。

20世紀(jì)30年代聚維酮合成成功，1939年取得專利,聚維酮可提高血漿膠體滲透壓，增加血容量，它在醫(yī)藥品中可作為血漿代用品使用，用于外傷性出血及其他原因引起的血容量減少。聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮，PVP)聚維酮是一種水溶性的合成聚合物，主要成分為N-乙烯吡咯烷酮。是一種具有高效粘合性的聚合物，主要作為固體制劑濕法制粒的粘合劑。

聚維酮在醫(yī)藥上有廣泛的應(yīng)用，為國際倡導(dǎo)的三大藥用新輔料之一?？勺鳛檎澈蟿鲃?，潤滑劑，助溶劑，分散劑，酶及熱敏藥物的穩(wěn)定劑。聚維酮還可與碘合成PVP-I消毒殺菌劑。PVP在醫(yī)藥上還可用作低溫保存劑。采用PVP產(chǎn)品作輔料的藥物已有上百種。

劑型含PVP成分PVP含量(%)主要作用片劑PVP-K300.5～5黏合、增溶、賦形顆粒PVP-K300.5～5黏合、增溶、賦形包衣劑PVP-K300.5～2藥片（丸）外衣，成膜劑膠囊PVP-K301～2幫助成粒，保護(hù)劑，蹦解劑共沉淀劑PVP-K15——提高溶出速度注射劑PVP-K155～15助溶、分散口服液PVP-K15，K60——分散、增稠服用藥片PVP-K30，K902～10增加藥效、減少刺激殺菌消毒劑PVP-I——?dú)⒕?、消毒、減少毒性、刺激性含片PVP-K30，K6-0.5～5賦形、緩釋PVP在藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用

藥物制劑的發(fā)展經(jīng)歷了四個時代：第一代：簡單加工口服與外用的膏丹丸散第二代：片、顆粒劑、膠囊、注射劑第三代：藥物傳遞系統(tǒng)(緩控釋制劑、前體與透皮給藥制劑）第四代：靶向制劑

第一代：普通丸劑

國家藥典委員會專家張志芬教授指出：“藥物傳遞系統(tǒng)(drugdeliverysystem,DDS)的出現(xiàn)是現(xiàn)代藥劑學(xué)領(lǐng)域中現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)步的結(jié)晶?！倍@一結(jié)晶的出現(xiàn)很大程度依賴于高分子材料。第二代：普通膠囊第三代：緩釋制劑第四代：脂質(zhì)體

高分子材料在透皮吸收制劑中的作用藥物透皮吸收新劑型[美]A.F.基多尼厄斯主編鄭俊民主譯科學(xué)出版社

“開發(fā)透皮吸收系統(tǒng)需要對聚合物作出合理的選擇，特定藥物及一些活性物質(zhì)在聚合物的擴(kuò)散必須具有我們希望的滲透速度”。

在透皮吸收制劑中，藥用高分子材料幾乎成為藥物在傳遞、滲透過程中不可分割的重要組成部分，可以說緩控釋制劑的發(fā)展雖然與制藥設(shè)備的不斷更新有關(guān)系，但起主要作用的是藥用高分子材料的開發(fā)和應(yīng)用。了解和熟悉藥用高分子材料的基本知識，已成為藥物制劑技術(shù)人員在設(shè)計(jì)新藥、減少生產(chǎn)的疑難問題、縮短處方設(shè)計(jì)和開發(fā)時間等方面的迫切需要。高分子材料具有什么性質(zhì)？性質(zhì)穩(wěn)定性成型性溶解性滲透性成膜性粘著性增粘性潤濕性膨化性相容性降解性四、高分子材料在藥劑學(xué)中的應(yīng)用（一）藥用高分子材料的分類情況分類天然高分子如蛋白質(zhì)，多糖天然樹膠半合成高分子如淀粉纖維素的衍生物合成高分子如熱固性樹脂熱塑性樹脂來源傳統(tǒng)劑型中應(yīng)用高分子材料緩控釋和靶向制劑應(yīng)用的高分子材料包裝用的高分子材料用途按用途分類：傳統(tǒng)劑型中應(yīng)用的高分子材料：如作為片劑的賦形劑，粘合劑和潤滑劑等。緩控釋和靶向制劑：如作微丸的賦形劑、緩釋包衣的衣膜等。包裝用的高分子材料：制單膜包裝材料的最主要的塑料品種是低密度聚乙烯，其次是高密度聚乙烯、聚丙烯和聚氯乙烯等；以及用聚苯乙烯、低密度聚乙烯、聚氨酯和聚氯乙烯制成的泡沫塑料包裝材料等。按來源分類：天然高分子材料：主要來自于天然動植物，如蛋白質(zhì)類，多糖類（淀粉、纖維素）、天然橡膠等。半合成高分子材料：利用天然或生物高分子的活性進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)引入新基團(tuán)以及產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)的半合成高分子，如淀粉、纖維素的衍生物等合成高分子材料：以石油礦物為原料，經(jīng)化學(xué)合成的高分子化合物以及經(jīng)微生物發(fā)酵代謝或生物酶催化合成的高分子化合物，如聚乙烯醇、聚丙烯、聚乙烯、聚氯乙烯等。（二）藥用輔料的定義與要求

廣義上指的是能將藥理活性物質(zhì)制備成藥物制劑的各種添加劑。藥用輔料：

其中具有高分子特征的輔料，一般被稱為藥用高分子輔料。國際藥用輔料協(xié)會(IPEC)對藥用輔料的定義是：

藥用輔料是在藥物制劑中經(jīng)過合理的安全評價的不包括生理有效成分或前體的組分，它的作用有：

1.在藥物制劑制備過程中有利于成品的加工。2.加強(qiáng)藥物制劑穩(wěn)定性，提高生物利用度或病人的順應(yīng)性。

4.增強(qiáng)藥物制劑在貯藏或應(yīng)用時的安全和有效。3.有助于從外觀鑒別藥物制劑。

高分子材料作為藥物載體的要求

1．適宜的載藥能力；

2．載藥后有適宜的釋藥能力；

3．無毒，并具有良好的生物相容性。

4．無抗原性。

5.適宜的分子量和物理機(jī)械性能，以適應(yīng)加工成型要求不溶性骨架片釋藥過程無毒：不引起炎癥或溶血作用。生物相容性：材料在生物體內(nèi)不被感到是異物的物質(zhì)?？乖悍舱T發(fā)免疫反應(yīng)的物質(zhì)都可以稱為抗原，主要指病原微生物及其代謝產(chǎn)物以及抗毒血清和藥物等?？乖裕嚎乖c其所誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫效應(yīng)物質(zhì)（抗體或致敏淋巴細(xì)胞）發(fā)生特異性結(jié)合的特性。*長久以來，人們都把輔料看作是惰性物質(zhì)，隨著人們對藥物由劑型中釋放、被吸收的性能的深人了解，現(xiàn)在人們己普遍認(rèn)識到：

羥丙纖維素：是一種多用途的非離子型纖維素衍生物，主要用作固體制劑崩解和粘合劑，它粗糙的結(jié)構(gòu)與藥物和顆粒之間有較大的鑲嵌，可明顯提高片劑硬度，同時，由于它的粉末有較大的表面積和孔隙率，故能快速吸水膨脹，用于片劑時，使片劑快速崩解，從而加速藥物的溶出度，提高生物利用度。

輔料有可能改變藥物從制劑中釋放的速度或穩(wěn)定性，從而影響其生物利用度。（三）藥用高分子材料在藥物制劑中的應(yīng)用

1.作為片劑和一般固體制劑的輔料2.作為緩釋、控釋制劑的輔料

4.用作新型給藥裝置的組件3.作為液體制劑或半固體制劑的輔料5.作為生物粘著性材料6.用作藥物產(chǎn)品的包裝材料1．作為片劑和一般固體制劑的輔料粘合劑古代：采用淀粉、樹膠等天然高分子作為粘結(jié)劑；近代：甲基纖維素，瓊膠，明膠，微晶纖維素，糊精，乙基纖維素，羥丙甲纖維素等。稀釋劑稀釋劑也叫“填充劑”。把原藥加工成粉劑時，或?yàn)榱耸蛊浔阌趪娛┧尤氲倪M(jìn)行稀釋的惰性物質(zhì)。如：粘土、高嶺土、陶土、滑石粉等崩解劑崩解劑是指能使片劑在腸胃液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的物質(zhì)，從而使功能成分迅速溶解吸收，發(fā)揮作用。一般片劑中都加有崩解劑。常見的崩解劑：干淀粉；羧甲基淀粉鈉；低取代羥丙基甲基纖維素；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；泡騰崩解劑。潤滑劑潤滑劑包括助流劑、抗黏劑；潤滑劑：用以降低顆?；蚱瑒┡c沖模間摩擦力的輔料；助流劑：壓片前加入，以降低顆粒間的摩擦力的輔料；抗粘著劑：壓片前加入，用以防止壓片物料黏著于沖模表面的輔料；硬脂酸鎂【性質(zhì)】不溶于水、醇、醚、微溶于熱醇及苯；性質(zhì)穩(wěn)定；不自身聚合，對固態(tài)的附著性比滑石粉強(qiáng)，與顆?；旌虾蠓植季鶆蚨灰追蛛x（比滑石粉強(qiáng)）【用途】潤滑、抗粘、助流。包衣材料包衣材料：指20-100um厚的高分子衣膜材料，具有封閉孔隙及使粗糙表面光滑的作用，并且具有一定的防潮作用。包括：腸溶衣材料，水溶性包衣材料，水溶性膠囊劑材料。腸溶衣材料：指耐胃酸、在十二指腸很易溶解的聚合物，如聚丙烯酸酯、聚醋酸乙烯鈦酸酯。水溶性包衣材料：淀粉衍生物、水溶性纖維素衍生物等。水溶性膠囊劑材料：明膠、聚乙烯酸丙烯酸共聚物、淀粉、殼聚糖等多糖類。2．作為緩釋、控釋制劑的輔料緩釋制劑：是指通過適當(dāng)方法，延緩藥物在體內(nèi)的釋放、吸收、分布、代謝和排泄過程，以達(dá)到延長藥物作用的一類制劑。特點(diǎn)：服用方便，降低給藥的頻率，毒副作用小?？蒯屩苿和ㄟ^控制衣膜定時、定量、勻速的向外釋放藥物的一種劑型，使血液濃度恒定，從而更好的發(fā)揮藥效。作用：可以減少藥用次數(shù)，又可以提高、延長療效、并降低副反應(yīng)。制成緩控釋制劑的藥物主要有以下幾類：抗心律失常藥，抗心絞、降壓藥、抗組胺藥、支氣擴(kuò)張藥，抗?jié)兯帲瓜?，解熱?zhèn)痛藥，抗精神失常藥，鐵鹽、鉀鹽、鎂鹽等。緩釋和控釋常用高分子材料（1）用于擴(kuò)散控釋的材料；（2）溶解、溶蝕或生物降解的材料以及能形成水凝膠的材料；（3）具有滲透作用的高分子滲透膜；（4）離子交換樹脂。

（1）用于擴(kuò)散控釋的材料擴(kuò)散控釋包括膜控和骨架控釋。常用的有纖維素衍生物，殼多糖，乙烯/醋酸乙烯共聚物，硅橡膠等。

微孔膜包衣片釋藥原理（2）溶解、溶蝕或生物降解的材料以及能形成水凝膠的材料。

常用的有交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羥丙甲纖維素，聚乙二醇，聚乙醇酸，聚乳酸，聚乙醇酸/聚乳酸共聚物，聚己內(nèi)酯，交聯(lián)聚維酮，黃原膠等，這一類聚合物具水溶性、水不溶性或生物降解性等不同性質(zhì)，藥物釋放機(jī)理通過水膨化層的擴(kuò)散、高分子鏈的松弛或高分子鏈的斷裂等作用。溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合示意圖

（3）具有滲透作用的高分子滲透膜

它們具有不同的水蒸氣透過性，以下按每25um厚的膜，24h水蒸氣的透過量(g/100cm2)的大小順序列出：聚乙烯醇，聚氨酯，乙基纖維素，醋酸纖維素，醋酸纖維素丁酸酯，流延法制的聚氯乙烯，擠出法制的聚氯乙烯，聚碳酸酯，聚氟乙烯，乙烯/醋酸乙烯共聚物，聚酯，聚乙烯涂層的賽璐玢，聚偏二氯乙烯，聚乙烯，乙烯/丙烯共聚物，聚丙烯，硬質(zhì)聚氯乙烯。膜-儲庫型透皮吸收制劑示意圖背襯層藥物儲庫控釋膜壓敏膠皮膚

（4）離子交換樹脂

此類高分子載體系用于離子藥物的控制釋放，離子交換樹脂是由聚電解質(zhì)(即帶有大量離子基團(tuán)的高分子)交聯(lián)而成，具水不溶性。樹脂+--藥物-+X-→樹脂+--X-+藥物-樹脂---藥物++Y+→樹脂---Y++藥物+離子交換樹脂示意圖

目前藥用的有波拉克林交換樹脂(即二乙烯苯/甲基丙烯酸鉀共聚物,英文名polacrilinpotassium，商品名AmberliteIRP)等。離子交換樹脂具有陽離子或陰離子交換性能。

3.作為液體制劑或半固體制劑的輔料屬于這類的高分子材料有纖維素的酯及醚類，卡波沫，泊洛沙姆，聚乙二醇，聚維酮等，它們可作共溶劑、脂性溶劑、助懸劑、膠凝劑、乳化劑、分散劑、增溶劑和皮膚保護(hù)劑等。4．用作新型給藥裝置的組件這類聚合物為水不溶性，有乙烯，醋酸乙烯共聚物，聚酰胺，硅橡膠，對苯二甲酸樹脂，聚三氟氯乙烯和聚氨酯樹脂等。

5.作為生物粘著性材料

屬于這類的高分子材料有纖維素醚類(羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉),海藻酸鈉，聚卡波菲，聚乙烯醇及其共聚物，聚維酮及其共聚物，羧甲基纖維素鈉及聚異丁烯共混物等。生物黏附片示意圖６．用作藥物產(chǎn)品的包裝材料屬于這類的高分子材料有高密度聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙烯，聚碳酸酯，氯乙烯,偏氯乙烯共聚物等。近60年世界塑料產(chǎn)量比較圖五、我國藥用高分子材料的發(fā)展概況

(一)我國藥用高分子材料的研究和開發(fā)取得的成績

1．淀粉的改性產(chǎn)物(羧甲基淀粉鈉、可壓性淀粉)，纖維素及其衍生物(微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素)、丙烯酸樹脂類(腸溶型、胃崩型、胃溶型、滲透型)等,有的已有大噸位的生產(chǎn)能力。

我國自主研發(fā)、生產(chǎn)的淀粉系列產(chǎn)品

２．合成的聚合物，如泊洛沙姆，卡波沫，聚維酮，聚乳酸，己內(nèi)酯/丙交酯嵌段共聚物，聚乙二醇，聚乙烯醇，乙烯/醋酸乙烯共聚物(EVA),苯乙烯/二乙烯苯樹脂，聚甲基丙烯酸體乙氧基乙醋，聚乳酸，聚甲基氰基丙烯酸，交聯(lián)羧甲基纖維素，乳酸/羥基乙酸共聚物等，有的已獲批準(zhǔn)生產(chǎn)，有的工在開發(fā)之中。

３．應(yīng)用于藥物包裝的高壓聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚酯等塑料，近年來發(fā)展速度相當(dāng)快。塑料眼藥水瓶、軟膏管、水劑瓶、薄膜袋、聚氯乙烯和鋁箔復(fù)合材料泡罩包裝等都已普遍使用。羧甲基纖維素生產(chǎn)設(shè)備圖

(二)我國藥用輔料與發(fā)達(dá)國家相比，在數(shù)量和質(zhì)量上都存在明顯差距，主要有5大原因：發(fā)展起步時間晚

我國的藥用輔料是從上個世紀(jì)90年代后期開始發(fā)展起來的，藥品生產(chǎn)的發(fā)展帶動了藥用輔料的發(fā)展，發(fā)展時間較短。結(jié)構(gòu)還不盡合理，布局比較散亂

我國主要的輔料生產(chǎn)企業(yè)只有五六家，大多由化工廠和食品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，缺乏專業(yè)性強(qiáng)的輔料生產(chǎn)廠家，而且大都規(guī)模小，品種少，產(chǎn)品能真正符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的則更少?，F(xiàn)行法規(guī)存在許多不明確和不完善之處

如藥品管理法第十一條規(guī)定：生產(chǎn)藥品所用的原輔料必須符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，但許多運(yùn)用十分成熟的輔料卻沒有藥用標(biāo)準(zhǔn)，如香精、色素、單甘酯、二氧化硅；有的有藥用標(biāo)準(zhǔn)，卻無資質(zhì)的廠家生產(chǎn)，無批準(zhǔn)文號，如蔗糖、硬脂酸、甘油等。藥用輔料專門法規(guī)滯后

我國藥用輔料一直參照藥品管理藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)發(fā)放《藥品生產(chǎn)許可證》，但輔料又并非藥品，存在許多特殊性，企業(yè)難以執(zhí)行。2006年3月份國家藥監(jiān)局剛出臺《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，而《藥用輔料注冊管理辦法》至今尚未出臺。藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)制定滯后

據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)達(dá)國家藥用輔料收載藥典品種約300種左右，我國2005版藥典收載只72種，許多藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)已遠(yuǎn)不適應(yīng)藥品生產(chǎn)對輔料使用的需求。如：羥丙甲纖維素，藥典粘度范圍為5—75mPa．S，但許多藥品生產(chǎn)工藝需要用1000—4000mPa．S的產(chǎn)品作為粘合劑。

目前藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的不健全與不完善，直接影響到藥用輔料的監(jiān)管工作，特別是市場監(jiān)督。由于缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)或標(biāo)準(zhǔn)的不完善，造成藥用輔料質(zhì)量的混亂，造成了輔料質(zhì)量不穩(wěn)定，不同生產(chǎn)生廠的同一輔料，甚至同廠同品種的不同批號之間的質(zhì)量都有差異。六、藥用高分子輔料發(fā)展面臨的新挑戰(zhàn)

藥用高分子材料的研究在我國還有寬廣的發(fā)展前途，重點(diǎn)體現(xiàn)在以下幾個方面：

(1)開發(fā)性能優(yōu)良的，國外已收載入法定文件中的藥用聚合物，如高粘度羥丙基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素。

胃內(nèi)漂浮制劑(非泡騰型，特點(diǎn)：自身密度小于胃內(nèi)容物)組成：主藥親水性聚合物(羥乙基纖維素、海藻酸鈉等)

調(diào)節(jié)藥物釋放材料(乳糖、丙烯酸樹脂)

低密度材料(脂肪醇、脂肪酸、蠟)材料：聚碳酸酯藥物：呋塞米

中空

藥用高分子材料的研究在我國還有寬廣的發(fā)展前途，重點(diǎn)體現(xiàn)在以下幾個方面：

(2)針對現(xiàn)已開發(fā)應(yīng)用的高分子輔料規(guī)格不齊和型號不全情況，開發(fā)多種型號的產(chǎn)品，如乙基纖維素（中型號、標(biāo)準(zhǔn)型號），羥丙甲纖維素(HPMC2910，208,2906)等。β-環(huán)糊精及衍生物空間結(jié)構(gòu)(3)利用天然資源及化學(xué)修飾方法，尋找新的可供藥用的高分子材料，特別是能改善藥物釋放及傳遞性能，提高溶出度和釋放度、生物粘著性及溶脹性，較小的毒性、刺激性和免疫抗原性的高分子輔料。

(4)開發(fā)新的化學(xué)實(shí)體(NCE)。

由于輔料不像藥品，使用者是藥廠，附加值相對較低，長期的安全性試驗(yàn)投資大，回收期長，這方面需要有關(guān)部門加大支持力度。

(5)開展再加工輔料產(chǎn)品的研究和生產(chǎn)。

如多種輔料的微丸、微球、微粒、復(fù)合輔料以及薄膜包衣的水分散體等，以改善各種常用輔料的應(yīng)用性能。人工合成甲殼素

(6)完善藥用高分子輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，全面地開展工藝和物理化學(xué)性能的研究，縮短與國外質(zhì)量的差距經(jīng)典的對輔料的研究，一般只限于物理藥學(xué)的方法，如溶解度、吸水性、揮發(fā)性和有限的功能性研究現(xiàn)代的輔料研究，對輔料的多種功能性的研究，如片劑輔料要研究可壓性、流動性、成粒性、松密度或?qū)嵜芏扰c水分的相互作用等，這類性質(zhì)對于優(yōu)化處方，有效地傳遞藥物具有重要的意義。目前對藥用高分子材料的檢測標(biāo)準(zhǔn)不一致，造成國際市場上的供貨混亂，近年來，世界上一些主要工業(yè)發(fā)達(dá)國家(歐洲共同體，日本，美國)的藥品管理部門和生產(chǎn)部門組成"人用藥品注冊技術(shù)規(guī)范國際協(xié)調(diào)會"(簡稱ICH)對藥品及藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行協(xié)調(diào)工作，在改革開放新形勢下，ICH動向?qū)Πl(fā)展我國高分子輔料事業(yè)具有現(xiàn)實(shí)的意義。七、有關(guān)藥用高分子材料的國內(nèi)外法規(guī)和參考資料

1.《中華人民共和國藥品管理法》(簡稱藥品管理法)

全面系統(tǒng)地規(guī)定了對藥品及其有關(guān)材料的管理，藥品管理法第二章第六條規(guī)定“生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料以及直接接觸藥品的容器和包裝材料，必須符合藥用要求”。藥用高分子輔料理所當(dāng)然地應(yīng)符合藥品管理法的所有規(guī)定，作為藥物制劑人員，不但要了解遵守國家藥品立法的重要意義，而且要懂得如何更好地去執(zhí)行它。2.《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》關(guān)于印發(fā)《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的通知國食藥監(jiān)安[2006]120號各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：為加強(qiáng)藥用輔料生產(chǎn)的質(zhì)量管理，保證藥用輔料質(zhì)量，國家局在充分征求各方面意見的基礎(chǔ)上，制定了《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，現(xiàn)印發(fā)給你們，請結(jié)合本地實(shí)際情況參照執(zhí)行。在執(zhí)行中有何意見和建議，請及時與國家局藥品安全監(jiān)管司聯(lián)系。

國家食品藥品監(jiān)督管理局

二00六年三月二十三日藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范第一章總則

第二章機(jī)構(gòu)、人員和職責(zé)

第三章廠房和設(shè)施

第四章設(shè)備

第五章物料

第六章衛(wèi)生

第七章驗(yàn)證

第八章文件

第九章生產(chǎn)管理

第十章質(zhì)量保證和質(zhì)量控制

第十一章銷售

第十二章自檢和改進(jìn)

第十三章附則3.藥用輔料注冊申報(bào)資料要求關(guān)于印發(fā)藥用輔料注冊申報(bào)資料要求的函國食藥監(jiān)安[2005]61號各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

根據(jù)《藥品管理法》第十一條規(guī)定：生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料，必須符合藥用要求