腫瘤靶向治療的不良反應(yīng)及處理

腫瘤靶向治療的不良反應(yīng)及處理

近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和對腫瘤生物學(xué)行為認(rèn)識的不斷深入，腫瘤的分子靶向治療在短短數(shù)年中取得了迅速發(fā)展，新的靶向治療藥物不斷涌現(xiàn)。

隨著各種靶向治療藥物在臨床上的應(yīng)用，其不同于傳統(tǒng)化療藥物的各種不良反應(yīng)也逐漸引起了更多的關(guān)注。分子靶向藥物具有與傳統(tǒng)化療藥物不同的不良反應(yīng)譜。其常見的不良反應(yīng)包括高血壓、心臟毒性、出血、血栓、傷口愈合延遲、胃腸道穿孔、皮膚不良反應(yīng)、手足綜合征、黏膜炎、腹瀉、蛋白尿、可逆性后腦白質(zhì)病綜合征等。下面就對其做分別介紹。

高血壓是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑包括抗VEGF單抗如貝伐單抗、MTKIs如舒尼替尼）常見的不良反應(yīng)。各項臨床試驗中觀察到的高血壓發(fā)生率約為30%。（1）治療過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血壓。（2）應(yīng)用抗血管生成藥物后新發(fā)的高血壓病人可以使用鈣離子拮抗劑控制血壓。如果口服降壓藥無法控制高血壓，則應(yīng)終止抗血管生成藥物的使用。（3）如果發(fā)生高血壓危象，可以使用硝酸鹽類藥物，并永久終止抗血管生成藥物的治療.

高血壓

（1）心臟毒性是曲妥珠單抗最主要的不良反應(yīng)。（2）靶向藥物導(dǎo)致的心臟毒性主要包括Q?T間期延長、心肌缺血/心肌梗死、左心室功能障礙/左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降、慢性心力衰竭等。（3）因此，在接受上述藥物治療時，必須監(jiān)測心電圖、LVEF及心肌損傷標(biāo)志物如肌鈣蛋白I和T等。心臟毒性

（1）單抗類藥物（如貝伐單抗）以及MTKI（如索拉非尼、舒尼替尼）對VEGF/VEGFR活性的抑制作用會導(dǎo)致出血。（2）其中非小細(xì)胞肺癌病人中出現(xiàn)的肺出血（約為2%）則可能是致命的，因此，美國FDA批準(zhǔn)的貝伐單抗的適應(yīng)證是不可切除的、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗癌非小細(xì)胞肺癌。（3）所有接受VEGF抑制劑的病人都應(yīng)監(jiān)測凝血功能以盡早發(fā)現(xiàn)出血傾向。出血

（1）血栓是一個較為少見但十分嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括心肌梗死、缺血性腸壞死、休克、短暫性腦缺血發(fā)作、心絞痛和靜脈血栓（包括深靜脈血栓、肺栓塞和門靜脈血栓）。（2）貝伐單抗相關(guān)的血栓性事件多發(fā)生在胃癌（達(dá)28%），結(jié)直腸癌等其他腫瘤則相對較少。（3）預(yù)防性使用華法林或其他抗凝藥物可能能減少貝伐單抗相關(guān)的血栓事件，但是也增加了出血的風(fēng)險。

血栓

（1）傷口新生血管的測定結(jié)果表明，抗VEGF藥物會導(dǎo)致傷口愈合的延遲。（2）抗VEGF治療中的病人如需進(jìn)行手術(shù)治療，應(yīng)在手術(shù)前后中止抗VEGF治療。（3）任何擇期手術(shù)與末次貝伐單抗的使用必須間隔至少28d。對于既往曾接受過靶向治療或正在接受靶向治療的病人，如果需要進(jìn)行急診手術(shù)，應(yīng)在多科協(xié)作下進(jìn)行。

傷口愈合延遲

（1）在貝伐單抗治療結(jié)直腸癌的臨床試驗中曾有胃腸道穿孔的報告，穿孔部位包括胃、小腸或結(jié)腸，發(fā)生率為1.5%。（2）目前已知的高危因素可能包括局部缺血或黏膜破損。局部缺血的組織在治療過程中更易出現(xiàn)壞死和穿孔胃腸穿孔雖然少見，卻可能危及生命。（3）因此一旦出現(xiàn)穿孔跡象，應(yīng)立即終止抗血管生成藥物的治療。

胃腸道穿孔

（1）皮膚毒性是EGFR抑制劑最常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率約為79%~88%，多表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、皮膚干燥瘙癢或甲溝炎。（2）皮膚毒性同樣發(fā)生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非尼，多表現(xiàn)為皮膚脫屑、斑丘疹或水皰疹，主要分布于軀干或四肢，發(fā)生率為19%~40%。c?kit抑制劑能夠抑制黑色素細(xì)胞，有c?kit活性MTKIs如舒尼替尼，還會導(dǎo)致皮膚或頭發(fā)出現(xiàn)不同程度的脫色素改變。（3）針對皮膚不良反應(yīng)的推薦治療包括皮質(zhì)激素、四環(huán)素、甲硝唑和皮膚保濕劑。

皮膚不良反應(yīng)

（1）MTKIs會導(dǎo)致手足綜合征，即肢端特別是手掌或足底的紅斑、紅腫疼痛等癥狀。通常出現(xiàn)在治療開始后的前6周。（2）接受舒尼替尼或索拉非尼治療的病人中，手足綜合征的發(fā)生率分別為10%~28%和10%~62%。（3）雖然手足綜合征只局限于肢端，并不會危及生命，但是往往給病人帶來痛苦，導(dǎo)致生活質(zhì)量的降低。（4）一旦出現(xiàn)手足綜合征，減量或停藥是目前惟一被證實有效的處理措施，局部或全身使用皮質(zhì)激素也是治療化療所致手足綜合征的有效藥物。

手足綜合征

（1）黏膜炎是靶向治療常見的不良反應(yīng)之一，包括口腔黏膜炎胃腸道黏膜炎等。（2）舒尼替尼治療過程中常見此類不良反應(yīng)。目前并沒有十分有效的預(yù)防措施，口腔清潔以及避免食物的冷熱刺激可能有助于預(yù)防黏膜炎。（3）黏膜炎的治療可以參照癌癥支持治療的多國協(xié)作組織（MASCC）提供的指南，但是目前并沒有大宗的循證醫(yī)學(xué)資料。

黏膜炎

（1）TKIs/MTKIs相關(guān)的腹瀉發(fā)生率較高，如吉非替尼為48%~67%，厄洛替尼為48%~54%，拉帕替尼為65%，索拉非尼為43%~55%，舒尼替尼為40%~58%。（2）針對腹瀉的治療主要包括減輕癥狀、補液、糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡，必要時可使用抗生素治療，特別是在合并重度粒細(xì)胞減少的情況下。腹瀉

（1）貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的研究中，聯(lián)合治療組和單獨化療組的蛋白尿發(fā)生率分別為26.5%和21.7%。（2）出現(xiàn)蛋白尿的病人接受ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）治療可能獲益。（3）此外，對于24h尿蛋白定量>1g的病人，血壓最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下。蛋白尿

（1）可逆性后腦白質(zhì)病綜合征（RPLS）是VEGF抑制劑的一種少見（<1%）但是十分嚴(yán)重的不良反應(yīng)。（2）臨