細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機制

第十九章細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機制TheMolecularMechanismofCellularSignalTransduction細胞通訊細胞針對外源信息所發(fā)生的細胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)〔signaltransduction〕。編輯ppt改變細胞內(nèi)的某些代謝過程，或改變生長速度，或改變細胞遷移或進入細胞凋亡等生物學(xué)行為細胞外信號受體細胞內(nèi)各種分子數(shù)量、分布或活性變化細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的根本路線編輯ppt一、細胞外化學(xué)信號有可溶型和膜結(jié)合型兩種形式多細胞生物中，細胞可通過分泌化學(xué)物質(zhì)而發(fā)出信號，這些分子作用于靶細胞外表或細胞內(nèi)的受體，調(diào)節(jié)靶細胞的功能，從而實現(xiàn)細胞之間的信息交流?；瘜W(xué)信號可以是可溶性的，也可以是膜結(jié)合形式的。編輯ppt〔一〕可溶型信號分子作為游離分子在細胞間傳遞可溶型信號分子可根據(jù)其溶解特性分為脂溶性化學(xué)信號和水溶性化學(xué)信號兩大類編輯ppt根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號分子作用距離，可以將其分為三類：①作用距離最遠的內(nèi)分泌〔endocrine〕系統(tǒng)化學(xué)信號，稱為激素；②屬于旁分泌〔paracrine〕系統(tǒng)的細胞因子，主要作用于周圍細胞；有些作用于自身，稱為自分泌〔autocrine〕。③作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)〔neurotransmitter〕。編輯ppt〔二〕膜結(jié)合型信號分子需要細胞間接觸才能傳遞信號當(dāng)細胞通過膜外表分子發(fā)出信號時，相應(yīng)的分子即為膜結(jié)合型信號分子，而在靶細胞外表與之特異性結(jié)合的分子,那么通過這種分子間的相互作用而接收信號，并將信號傳入靶細胞內(nèi)。這種細胞通訊方式稱為膜外表分子接觸通訊。編輯ppt二、細胞經(jīng)由特異性受體接收細胞外信號細胞膜上或細胞內(nèi)能識別外源化學(xué)信號并與之結(jié)合的蛋白質(zhì)分子成為受體〔Receptor〕。能夠與受體特異性結(jié)合的分子稱為配體〔ligand〕?？扇苄院湍そY(jié)合型信號分子都是常見的配體。編輯ppt〔一〕受體有細胞內(nèi)受體和細胞膜受體受體按照其在細胞內(nèi)的位置分為：細胞內(nèi)受體細胞外表受體編輯ppt〔二〕受體結(jié)合配體并轉(zhuǎn)換信號受體識別并與配體結(jié)合，是細胞接收外源信號的第一步反響。受體有兩個方面的作用：一是識別外源信號分子并與之結(jié)合；二是轉(zhuǎn)換配體信號，使之成為細胞內(nèi)分子可識別的信號，并傳遞至其他分子引起細胞應(yīng)答。編輯ppt〔三〕受體與配體的相互作用具有共同的特點配體-受體結(jié)合曲線高度專一性高度親和力可飽和性特定的作用模式可逆性編輯ppt三、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)具有多條信號通路并形成網(wǎng)絡(luò)調(diào)控細胞內(nèi)存在多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，這些分子依次相互識別、相互作用，有序地轉(zhuǎn)換和傳遞信號。由一組分子形成的有序分子變化被稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。每一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路都是由多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組成，不同分子間有序地依次進行相互作用，上游分子引起下游分子的數(shù)量、分布或活性狀態(tài)變化，從而使信號向下游傳遞。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互作用的機制構(gòu)成了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的根本機制。編輯ppt由一種受體分子轉(zhuǎn)換的信號，可通過一條或多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進行傳遞。而不同類型受體分子轉(zhuǎn)換的信號，也可通過相同的信號通路進行傳遞。TSHTSH受體ACPLCcAMPDAG和IP3甲狀腺素分泌甲狀腺細胞增殖GsGq編輯ppt脂解激素-受體G蛋白ACATPcAMPPKA+++HSLa(無活性)HSLb(有活性)TG

甘油二酯（DG）FFA甘油一酯FFA

甘油二酯脂肪酶甘油FFA甘油一酯脂肪酶HSL-----激素敏感性甘油三酯脂肪酶脂解激素：能促進脂肪發(fā)動的激素，如胰高血糖素、去甲腎上腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素、TSH等。編輯ppt第二節(jié)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子IntracellularSignalMolecules細胞外的信號經(jīng)過受體轉(zhuǎn)換進入細胞內(nèi)，通過細胞內(nèi)一些蛋白質(zhì)分子和小分子活性物質(zhì)進行傳遞，這些能夠傳遞信號的分子稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子〔signaltransducer〕。依據(jù)作用特點，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要有三大類：小分子第二信使、酶、調(diào)節(jié)蛋白。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子依次相互作用，從而形成上游分子和下游分子的關(guān)系。編輯ppt受體及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子傳遞信號的根本方式包括：①改變下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象②改變下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細胞內(nèi)定位③信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚④改變小分子信使的細胞內(nèi)濃度或分布編輯ppt一、第二信使結(jié)合并激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子環(huán)腺苷酸〔cAMP〕、環(huán)鳥苷酸〔cGMP〕、甘油二酯〔DAG〕、三磷酸肌醇〔IP3〕、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸〔PIP3〕、Ca2+等可以作為外源信息在細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，稱為細胞內(nèi)小分子信使，或稱為第二信使〔secondmessenger〕。編輯ppt〔一〕小分子信使傳遞信號具有相似的特點①在完整細胞中，其濃度或分布可在細胞外信號的作用下發(fā)生迅速改變②該分子類似物可模擬細胞外信號的作用③阻斷該分子的變化可阻斷細胞對外源信號的反響④作為別構(gòu)效應(yīng)劑在細胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子編輯ppt〔二〕環(huán)核苷酸是重要的細胞內(nèi)第二信使目前的細胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有cAMP和cGMP兩種。編輯ppt1.cAMP和cGMP的上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是相應(yīng)的核苷酸環(huán)化酶〔adenylatecyclase，AC〕〔guanylatecyclase，GC〕編輯ppt3．環(huán)核苷酸在細胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機制蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶，即蛋白激酶A〔proteinkinaseA，PKA〕。PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子。編輯pptcAMP激活PKA影響糖代謝示意圖編輯ppt蛋白激酶G是cGMP的靶分子cGMP作用于cGMP依賴性蛋白激酶,即蛋白激酶G〔proteinkinaseG，PKG〕。cGMP激活PKG示意圖編輯ppt4．蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子環(huán)核苷酸作為別構(gòu)效應(yīng)劑還可以作用于細胞內(nèi)其他非蛋白激酶類分子。一些離子通道也可以直接受cAMP或cGMP的別構(gòu)調(diào)節(jié)。視桿細胞膜上富含cGMP-門控陽離子通道嗅覺細胞核苷酸-門控鈣通道編輯ppt〔三〕脂類也可衍生出胞內(nèi)第二信使磷脂酰肌醇激酶類，催化磷脂酰肌醇磷酸化。根據(jù)肌醇環(huán)的磷酸化羥基位置不同，這類激酶有PI-3K、PI-4K和PI-5K等。磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C〔PLC〕可將磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸〔PIP2〕分解成為DAG和IP3。磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使編輯ppt磷脂酰肌醇4、5位被磷酸化生成的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸〔PIP2〕是細胞膜磷脂的重要組成，主要存在于細胞膜的內(nèi)層。在激素等刺激下可分解為甘油二酯〔DAG〕和三磷酸肌醇〔IP3〕，均能在胞內(nèi)傳遞細胞信號。編輯ppt磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化第二信使的生成編輯ppt2．脂類第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子DAG是脂溶性分子，生成后仍留在質(zhì)膜上。IP3是水溶性分子，可在細胞內(nèi)擴散至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上，并與其受體結(jié)合。編輯pptIP3的靶分子是鈣離子通道IP3為水溶性，生成后從細胞質(zhì)膜擴散至細胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合。IP3＋IP3受體鈣離子通道開放，細胞內(nèi)鈣釋放細胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加編輯pptDAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C〔proteinkinaseC，PKC〕，屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細胞的各項生理活動。PKC作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種酶和轉(zhuǎn)錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。編輯ppt催化結(jié)構(gòu)域Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域底物Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域假底物結(jié)合區(qū)DAG活化PKC的作用機制示意圖編輯ppt〔四〕鈣離子可以激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的酶類1．鈣離子在細胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征細胞外液游離鈣濃度高〔1.12~1.23mmol/L〕；細胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲存于細胞內(nèi)鈣庫〔內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)〕；胞液中游離Ca2+的含量極少〔根底濃度只有0.01~0.1mol/L〕。編輯ppt導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高的反響有兩種：一是細胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；二是細胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。胞液Ca2+可以再經(jīng)由細胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣泵〔Ca2+-ATP酶〕返回細胞外或胞內(nèi)鈣庫，以消耗能量的方式維持細胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。編輯ppt2．鈣離子的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白〔calmodulin，CaM〕可看作是細胞內(nèi)Ca2+的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等胞液Ca2+濃度升高CaMCaMCa2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

CaM發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于Ca2+/CaM-依賴性激酶〔CaM-K〕。編輯ppt3．鈣調(diào)蛋白不是鈣離子的唯一靶分子Ca2+還結(jié)合PKC、AC和cAMP-PDE等多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，通過別構(gòu)效應(yīng)激活這些分子。編輯ppt〔五〕NO等小分子也具有信使功能NO合酶介導(dǎo)NO生成

NO合酶

胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋編輯pptNO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活鳥苷酸環(huán)化酶、ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。NO與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合生成的cGMP引起鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變.酶活性增高cGMP作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)GTP編輯ppt二、許多酶可通過其催化的反響而傳遞信號細胞內(nèi)的許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子都是酶。作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的酶主要有兩大類。一是催化小分子信使生成和轉(zhuǎn)化的酶，如腺苷酸環(huán)化酶、鳥苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C、磷脂酶D〔PLD〕等；二是蛋白激酶，作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲/蘇氨酸激酶。編輯ppt〔一〕蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號通路開關(guān)分子蛋白激酶與蛋白磷酸酶催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾，對下游分子的活性進行調(diào)節(jié)。蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號通路開關(guān)-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白編輯ppt1.蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶蛋白激酶是催化ATPγ-磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶。已超800種。激酶磷酸基團的受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組/賴/精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶絲氨酸/蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環(huán)，胍基，ε-氨基巰基?；鞍准っ傅姆诸惥庉媝pt〔二〕許多信號通路涉及蛋白絲/蘇氨酸激酶的作用細胞內(nèi)重要的蛋白絲/蘇氨酸激酶包括受環(huán)核苷酸調(diào)控的PKA和PKG受DAG/Ca2+調(diào)控的PKC受Ca2+/CaM調(diào)控的Ca2+/CaM-PK受PIP3調(diào)控的PKB受絲裂原激活的蛋白激酶〔mitogenactivatedproteinkinase,MAPK〕。編輯ppt1.MAPK調(diào)控細胞的多種重要的生理功能哺乳動物細胞重要的MAPK亞家族：細胞外調(diào)節(jié)激酶〔extracellularregulatedkinase，ERK〕ERK參與細胞增殖與分化的調(diào)控.c-JunN-末端激酶/應(yīng)激激活的蛋白激酶〔JNK/SAPK〕p-38-MAPK編輯ppt2.MAPK級聯(lián)激活是多種信號通路的中心環(huán)節(jié)MAPK上游的兩級信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子也是蛋白激酶，稱為MAPKK〔MAPkinasekinase〕和MAPKKK〔MAPkinasekinasekinase〕。MAPKK和MAPK本身也是通過磷酸化修飾而被激活。細胞受到生長因子或其他因素刺激時，其上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子被依次活化，進而將MAPKKK激活，MAPKKK通過磷酸化修飾而激活MAPKK，后者再修飾激活MAPK，從而形成逐級磷酸化的級聯(lián)激活反響。編輯pptMAPK的級聯(lián)激活MAPKKKMAPKKMAPK

ThrTyrThrTyrPPphosphataseoffonMAPK編輯ppt〔三〕蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞增殖與分化信號蛋白質(zhì)酪氨酸激酶〔ProteinTyrosinekinase，PTK〕催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。酪氨酸磷酸化修飾的蛋白質(zhì)大局部對細胞增殖具有正向調(diào)節(jié)作用.編輯ppt1.局部膜受體具有PTK功能這些受體被稱為受體型PTK。它們在結(jié)構(gòu)上均為單次跨膜蛋白質(zhì)，其胞外局部為配體結(jié)合區(qū)，中間有跨膜區(qū)，細胞內(nèi)局部含有PTK的催化結(jié)構(gòu)域。受體型PTK與配體結(jié)合后形成二聚體，同時激活其酶活性，使受體胞內(nèi)局部的酪氨酸殘基磷酸化〔自身磷酸化〕。磷酸化的受體募集含有SH2結(jié)構(gòu)域的信號分子，從而將信號傳遞至下游分子。編輯ppt生長因子類受體屬于PTK局部受體型PTK結(jié)構(gòu)示意圖編輯ppt2.細胞內(nèi)有多種非受體型的PTK這些PTK本身并不是受體。有些PTK是直接與受體結(jié)合，由受體激活而向下游傳遞信號。有些那么是存在于胞質(zhì)或胞核中，由其上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活，再向下游傳遞信號。編輯ppt三、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白可通過蛋白質(zhì)相互作用傳遞信號信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中有許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是沒有酶活性的蛋白質(zhì)，它們通過分子間的相互作用被激活、或激活下游分子。這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要包括G蛋白、銜接蛋白和支架蛋白。編輯ppt〔一〕G蛋白的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號的傳遞鳥苷酸結(jié)合蛋白〔Gprotein〕簡稱G蛋白，亦稱GTP結(jié)合蛋白。分別結(jié)合GTP和GDP時，G蛋白處于不同的構(gòu)象結(jié)合GTP時處于活化形式，能夠與下游分子結(jié)合，并通過別構(gòu)效應(yīng)而激活下游分子。G蛋白自身均具有GTP酶活性，可將結(jié)合的GTP水解為GDP，回到非活化狀態(tài)，停止激活下游分子。編輯pptG蛋白主要有兩大類：三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結(jié)合，以α亞基〔Gα〕和β、γ亞基(Gβγ)三聚體的形式存在于細胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。低分子量G蛋白〔21kD〕編輯ppt三聚體G蛋白介導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體傳遞的信號α亞基〔Gα〕β、γ亞基(Gβγ)具有多個功能位點α亞基具有GTP酶活性與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位βγ亞基結(jié)合部位GDP/GTP結(jié)合部位與下游效應(yīng)分子相互作用部位主要作用是與α亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；在哺乳細胞，βγ亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。編輯ppt2.低分子量G蛋白是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子低分子量G蛋白〔21kD〕，它們在多種細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。Ras是第一個被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這類蛋白質(zhì)被稱為Ras超家族。目前的Ras家族成員已超過50種，在細胞內(nèi)分別參與不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。編輯ppt〔二〕銜接蛋白和支架蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一些環(huán)節(jié)是由多種分子聚集形成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物來完成信號傳遞的。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物形成的根底是蛋白質(zhì)相互作用。蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)構(gòu)根底那么是各種蛋白質(zhì)分子中的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域。1.蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)信號通路中蛋白質(zhì)的相互作用編輯ppt銜接蛋白是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭，通過連接上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子而形成轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。大局部銜接蛋白含有2個或2個以上的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。2.銜接蛋白連接信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子編輯ppt編輯ppt3.支架蛋白保證特異和高效的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)支架蛋白一般是分子量較大的蛋白質(zhì)，可同時結(jié)合同一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的多個轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組織在支架蛋白上的意義：①保證相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容于一個隔離而穩(wěn)定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，防止與其他不需要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反響，以維持信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特異性；②增加調(diào)控復(fù)雜性和多樣性。編輯ppt第三節(jié)細胞受體介導(dǎo)的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

SignalPathwaysMediatedbyDifferentReceptors

離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單跨膜受體細胞內(nèi)受體細胞膜受體受體編輯ppt一、細胞內(nèi)受體多通過分子遷移傳遞信號位于細胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達。能與該型受體結(jié)合的信號分子有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸和維生素D等。編輯ppt核受體結(jié)構(gòu)及作用機制示意圖編輯ppt激素反響元件舉例激素舉例受體所識別的DNA特征序列腎上腺皮質(zhì)激素5’AGAACAXXXTGTTCT3’3’TCTTGTXXXACAAGA5’雌激素5’AGGTCAXXXTGACCT3’3’TCCAGTXXXACTGGA5’甲狀腺素5’AGGTCATGACCT3’3’TCCAGTACTGGA5’編輯ppt特性離子通道受體

G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）生長因子細胞因子結(jié)構(gòu)寡聚體形成的孔道單體具有或不具有催化活性的單體跨膜區(qū)段數(shù)目4個7個1個功能離子通道激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶細胞應(yīng)答去極化與超極化去極化與超極化,調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和表達水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達水平，調(diào)節(jié)細胞分化和增殖三類膜受體的結(jié)構(gòu)和功能特點編輯ppt效應(yīng)蛋白催化區(qū)αβγGTPGDPG-蛋白偶聯(lián)的受體系統(tǒng)GsGiGoGq/11G12/13G-蛋白亞單位分類：不同受體的結(jié)構(gòu)及介導(dǎo)的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞膜具有酶活性的受體催化活性：酪氨酸蛋白激酶型受體絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體受亞單位調(diào)節(jié)的效應(yīng)蛋白：激活A(yù)C，開放Ca2+通道抑制AC，開放K+通道關(guān)閉Ca2+通道激活PLC

促進Na+/H+交換蛋白的作用離子通道型受體

nAchR，GluRGlyR，5HT

RGABA

R膜受體編輯ppt二、離子通道受體將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘栯x子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被稱為配體-門控受體通道。配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。編輯ppt乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能編輯ppt三、G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白和小分子信使介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體〔GPCR〕得名于這類受體的細胞內(nèi)局部總是與三聚體G蛋白結(jié)合，受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反響都是活化G蛋白。G蛋白偶聯(lián)受體〔GPCR〕在結(jié)構(gòu)上為單體蛋白，氨基端位于細胞膜外外表，羧基端在胞膜內(nèi)側(cè)，其肽鏈反復(fù)跨膜七次，因此又稱為七次跨膜受體。編輯pptGPCR是七跨膜受體〔serpentinereceptor〕編輯ppt〔一〕G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有相同的根本模式信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的根本模式：配體+受體＋G蛋白效應(yīng)分子第二信使靶分子生物學(xué)效應(yīng)編輯pptG蛋白循環(huán)編輯ppt〔二〕不同G蛋白偶聯(lián)受體可通過不同通路傳遞信號編輯ppt1.cAMP-PKA通路該通路以靶細胞內(nèi)cAMP濃度改變和PKA激活為主要特征。PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲/蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖代謝和脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子。編輯ppt1.cAMP-PKA通路編輯ppt底物(酶或蛋白質(zhì))名稱受調(diào)節(jié)的通路糖原合酶糖原合成磷酸化酶b

激酶糖原分解丙酮酸脫氫酶丙酮酸→乙酰輔酶A激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羥化酶多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素合成組蛋白H1

、組蛋白H2BDNA聚集蛋白磷酸酶1抑制因子1蛋白去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子CREB轉(zhuǎn)錄調(diào)控〔1〕調(diào)節(jié)代謝編輯ppt〔2〕調(diào)節(jié)基因表達〔3〕調(diào)節(jié)細胞極性PKA亦可通過磷酸化作用激活離子通道，調(diào)節(jié)細胞膜電位。編輯ppt2.IP3/DAG-PKC通路促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿素與受體結(jié)合后所激活的G蛋白可激活PLC。Ca2+與細胞質(zhì)內(nèi)的PKC結(jié)合并聚集至質(zhì)膜。質(zhì)膜上的DAG、磷脂酰絲氨酸與Ca2+共同作用于PKC的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，使PKC變構(gòu)而暴露出活性中心。編輯ppt激素編輯pptPKC對基因的早期活化和晚期活化編輯ppt3.Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶通路G蛋白偶聯(lián)受體至少可通過三種方式引起細胞內(nèi)Ca2+濃度升高：某些G蛋白可以直接激活細胞質(zhì)膜上的鈣通道;通過PKA激活細胞質(zhì)膜的鈣通道，促進Ca2+流入細胞質(zhì)；通過IP3促使細胞質(zhì)鈣庫釋放Ca2+。編輯ppt激素編輯ppt四、酶偶聯(lián)受體主要通過蛋白質(zhì)修飾或相互作用傳遞信號酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒有酶活性，但與酶分子結(jié)合存在的一類受體。酶偶聯(lián)受體主要是生長因子和細胞因子的受體。此類受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達水平、調(diào)節(jié)細胞增殖和分化。編輯ppt①胞外信號分子與受體結(jié)合，導(dǎo)致第一個蛋白激酶被激活。②通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾作用激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，從而傳遞信號，最終仍是激活一些特定的蛋白激酶；③蛋白激酶通過磷酸化修飾激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子等，影響代謝通路、基因表達、細胞運動、細胞增殖等?！惨弧车鞍准っ概悸?lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也具有相同的根本模式編輯pptMAPK通路JAK-STAT通路Smad通路PI3K通路NF-κB通路〔二〕幾種常見的蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路編輯ppt1.MAPK通路以絲裂原激活的蛋白激酶〔MAPK〕為代表的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路稱為MAPK通路，其主要特點是具有MAPK級聯(lián)反響。MAPK至少有12種，分屬于ERK家族、p38MAPK家族、JNK家族。編輯ppt編輯pptRas/MAPK通路表皮生長因子受體〔epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR〕是一個典型的受體型PTK。Ras/MAPK通路是EGFR的主要信號通路之一。編輯ppt表皮生長因子受體作用機制：編輯pptEGFR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程編輯ppt編輯ppt2.JAK-STAT通路許多細胞因子受體自身沒有激酶結(jié)構(gòu)域，與細胞因子結(jié)合后，受體通過蛋白酪氨酸激酶JAK的作用使受體自身和胞內(nèi)底物磷酸化。JAK的底物是STAT，二者所構(gòu)成的JAK-STAT通路是細胞因子信息內(nèi)傳最重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。編輯pptJAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路編輯ppt3.Smad通路轉(zhuǎn)化生長因子β〔TGF-β〕受體可激活多條信號通路，其中以Smad為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的通路稱為Smad通路。與STAT分子一樣，Smad分子既是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，又是轉(zhuǎn)錄因子。TGF-β受體主要有Ⅰ型和Ⅱ型，激活后都具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性。編輯pptTGF

受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路編輯ppt4.PI3K通路磷脂酰肌醇-3-激酶〔PI3K或PI-3K〕是一種重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。配體與受體結(jié)合后，PI3K通過其p85亞單位與活化的受體結(jié)合，使其p110亞單位被受體磷酸化而活化。PI3K可催化PIP3的產(chǎn)生。PIP3產(chǎn)生后，通過結(jié)合蛋白激酶B〔PKB〕將其錨定于質(zhì)膜而活化。PKB是原癌基因c-akt的產(chǎn)物，故又稱為Akt。PKB可磷酸化多種蛋白，介導(dǎo)代謝調(diào)節(jié)、細胞存活等效應(yīng)。編輯ppt編輯ppt細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)工作模式編輯ppt5.NF-

B通路NF-B是一種幾乎存在于所有細胞的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛參與機體防御反響、組織損傷和應(yīng)激、細胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制等過程。腫瘤壞死因子受體〔TNF-R〕、白介素1受體等重要的促炎細胞因子受體家族所介導(dǎo)的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一是NF-B〔nuclearfactor-B，NF-B〕通路。編輯pptNF-

B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路編輯ppt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的根本規(guī)律和復(fù)雜性Thebasicruleandcomplexityofsignaltransductionand第四節(jié)一、各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制具有共同的根本規(guī)律〔一〕信號的傳遞和終止涉及許多雙向反響〔二〕細胞信號在轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中被逐級放大〔三〕細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路既有通用性又有專一性編輯ppt二、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)雜且具有多樣性

〔一〕一種細胞外信號分子可通過不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響不同的細胞〔二〕受體與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有多樣性組合〔三〕一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子不一定只參與一條通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)〔四〕一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的功能分子可影響和調(diào)節(jié)其他通路〔五〕不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可參與調(diào)控相同的生物學(xué)效應(yīng)〔六〕細胞內(nèi)的特殊事件也可以啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)編輯ppt細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病TheAbnormalofCellularSignalTransductionandDisease第五節(jié)對發(fā)病機制的深入認識為新的診斷和治療技術(shù)提供靶位信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制研究在醫(yī)學(xué)開展中的意義編輯ppt一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常及其與疾病的關(guān)系具有多樣性細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常主要表現(xiàn)在兩個方面：一是信號不能正常傳遞二是信號通路異常地處于持續(xù)激活或高度激活的狀態(tài)，從而導(dǎo)致細胞功能的異常。編輯ppt引起細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因是多種多樣的，基因突變、細菌毒素、自身抗體和應(yīng)激等均可導(dǎo)致細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常在疾病中的作用亦表現(xiàn)為多樣性，既可以作為疾病的直接原因，引起特定疾病的發(fā)生；亦可參與疾病的某個環(huán)節(jié)，導(dǎo)致特異性病癥或體征的產(chǎn)生。編輯ppt二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常可發(fā)生在兩個層次細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因和機制雖然很復(fù)雜，但根本上可從兩個層次來認識，即受體功能異常和細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的功能異常。編輯ppt〔一〕受體異常激活和失能受體異常激活基因突變可導(dǎo)致異常受體的產(chǎn)生，不依賴外源信號的存在而激活細胞內(nèi)的信號通路。編輯pptEGFR基因突變導(dǎo)致EGFR處于持續(xù)激活狀態(tài)編輯ppt編輯pptTSHTSH受體ACPLCcAMPDAG和IP3甲狀腺素分泌甲狀腺細胞增殖GsGqTSHsignaltransduction自身免疫性甲狀腺病抗體抗體編輯ppt自身免疫性甲狀腺病

特點：

刺激型抗體模擬信號分子/配體的作用激活特定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使甲狀腺靶細胞功能亢進

編輯ppt受體異常失能受體分子數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能發(fā)生異常變化時，可導(dǎo)致受體異常失能，不能正常傳遞信號。編輯ppt

編輯ppt1.遺傳性胰島素抵抗性糖尿病

特點：有家族史多種胰島素受體基因突變受體合成減少靶細胞受體與配體親和力降低對胰島素反響喪失受體PTK活性降低編輯ppt2.自身免疫性胰島素受體異常

特點：女性多見血存在抗胰島素受體抗體阻斷胰島素與受體結(jié)合效應(yīng)3.繼發(fā)性胰島素抵抗

特點：肥胖—餐后血糖↑---血胰島素↑

--IR下調(diào)—靶細胞對胰島素敏感性↓編輯ppt

慢性淋巴細胞性甲狀腺炎-橋本病

特點：阻斷型抗體該抗體與受體結(jié)合后阻斷受體與配體的結(jié)合從而阻斷受體介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)導(dǎo)致甲狀腺靶細胞功能低下

編輯ppt發(fā)病機制Ach運動神經(jīng)末梢

Na+內(nèi)流肌纖維收縮Ach受體抗n-Ach受體抗體重癥肌無力編輯pptADH

V2受體

激活Gs

AC活性

cAMP

PKA激活

水通道蛋白移向胞膜

水重吸收

H2OH2OH2OGsACcAMPATPPKAV2RADHAQP2ADH的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)〔腎遠曲小管和集合管上皮細胞〕編輯ppt雄激素抵抗征/雄激素不敏感征AIS發(fā)病機制：雄激素受體基因突變

AR減少

AIS類型：男性假兩性畸形特發(fā)性無精癥和少精癥編輯ppt性激素結(jié)合球蛋白編輯pptLDL的代謝家族性高膽固醇血癥患者編輯ppt