2015藥物性肝損傷指南解讀資料課件

2015藥物性肝損傷指南解讀臨床藥學(xué)室2015藥物性肝損傷指南解讀臨床藥學(xué)室內(nèi)容一、概念二、流行病學(xué)三、發(fā)病機(jī)制四、DILI的病理分類五、DILI的臨床分型和表現(xiàn)六、實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查七、診斷和鑒別診斷八、治療2內(nèi)容一、概念2概念藥物性肝損傷（DILI）

是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。3概念藥物性肝損傷（DILI）3流行病學(xué)4法國DILI年發(fā)病率約為13.9/100000冰島DILI年發(fā)病率約為19.1/100000我國急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%流行病學(xué)4法國DILI年發(fā)病率約為13.9/100引起DILI的藥物5藥物比例（%）傳統(tǒng)中藥23抗感染藥17.6抗腫瘤藥15激素類藥

14心血管藥10NSAIDs8.7免疫抑制劑4.7鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物2.6

中草(成)藥所致DILl以中成藥常見，單一用藥以雷公藤及土三七多見；抗腫瘤藥物所致DILl多以化療聯(lián)合用藥多見。兩類文獻(xiàn)中，中草(成)藥和保健品引起的DILl均在20％左右，單獨(dú)報(bào)道的藥物多為何首烏、菊三七、黃藥子。引起DILI的藥物5藥物比例（%）傳統(tǒng)中藥23抗感染藥17.

NSAIDs肝毒性對(duì)乙酰氨基酚-通常1g以下不發(fā)生肝損；

＞5g肝損發(fā)生率很?。?/p>

＞10g引起肝功能衰竭；藥物名稱發(fā)生頻率主要病變毒性機(jī)制潛伏期 對(duì)乙酰氨基酚劑量相關(guān)壞死直接毒作用1～3天阿司匹林劑量相關(guān)壞死（局灶）直接毒作用數(shù)周雙氯芬酸少見 壞死免疫易感性數(shù)周~數(shù)月布洛芬罕見壞死 免疫易感性1～5周萘普生 罕見 壞死？1～5周NSAIDs肝毒性對(duì)乙酰氨基酚-通常1g以下不發(fā)生肝損；

引起肝損的常見中藥菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、苦楝、艾葉、天花粉、斑蝥、合歡皮、鉛丹、葛根素、黃藥子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黃、黃芪、柴胡、獨(dú)活等壯骨關(guān)節(jié)丸、大小柴胡湯、復(fù)方青黛丸、牛黃解毒片、克銀丸、白癜風(fēng)膠囊、昆明山海棠片、腸清茶等菊科的千里光屬、澤蘭屬、菊三七屬和蜂斗菜屬；紫草科的所有屬；豆科的豬屎豆屬和野百合屬；蘭科的羊耳蒜屬；引起肝損的常見中藥菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、苦楝、艾葉危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素宿主因素遺傳因素非遺傳因素藥物因素化學(xué)性質(zhì)、相互作用環(huán)境因素飲酒8危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素宿主因素遺傳因素非遺傳因素藥物因素化學(xué)性質(zhì)、發(fā)病機(jī)制9高水溶性代謝物第一相反應(yīng)（氧化）第二相反應(yīng)（結(jié)合）脂溶性藥物水溶性代謝產(chǎn)物P450細(xì)胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）發(fā)病機(jī)制9高水溶性代謝物第一相反應(yīng)（氧化）第二相反應(yīng)（結(jié)合）發(fā)病機(jī)制10藥物毒性代謝物肝損害（固有型肝毒性）藥物直接肝毒性藥物間接肝毒性藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化肝毒性藥物（特異質(zhì)型肝毒性）超敏反應(yīng)代謝特異質(zhì)性肝免疫損傷毒性損傷發(fā)病機(jī)制10藥物毒性代謝物發(fā)病機(jī)制固有型肝毒性特點(diǎn)：短期內(nèi)（數(shù)日）引起急性肝損害劑量相關(guān)個(gè)體敏感性無關(guān)復(fù)制成動(dòng)物模型11發(fā)病機(jī)制固有型肝毒性特點(diǎn)：11發(fā)病機(jī)制固有型釋出酶類藥物大分子蛋白共價(jià)結(jié)合肝細(xì)胞P450親電子基團(tuán)自由基氧自由基（O2）

膜破壞

釋出溶酶體酶損害肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能Ca++自穩(wěn)機(jī)制膜泵系統(tǒng)線粒體細(xì)胞骨架破壞細(xì)胞死亡發(fā)病機(jī)制固有型釋出酶類藥物大分子蛋白共價(jià)結(jié)合肝細(xì)胞P450損發(fā)病機(jī)制13特異質(zhì)型肝毒性特點(diǎn)：劑量無關(guān)個(gè)體敏感性有關(guān)很難復(fù)制模型引起肝病潛伏期變化大（數(shù)月）僅在少數(shù)患者產(chǎn)生肝損傷發(fā)病機(jī)制13特異質(zhì)型肝毒性特點(diǎn)：發(fā)病機(jī)制特異質(zhì)型氯烷異煙肼苯妥英鈉阿奇霉素氯丙嗪特定個(gè)體形成藥物代謝酶活性↑→毒性代謝物常伴有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹、酸性細(xì)胞↑→（過敏機(jī)制）結(jié)合肝細(xì)胞表面大分子物質(zhì)抗體→新抗原→損傷肝細(xì)胞14發(fā)病機(jī)制特異質(zhì)型14病理不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時(shí)；停藥后，肝臟生化指標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化；停藥1~3個(gè)月，肝臟生化指標(biāo)未降至峰值的50%或更低；懷疑慢性ＤＩＬＩ或伴有其他慢性肝病時(shí)；長期使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。15病理不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時(shí)；1516/all/info-progress/show-42105_35.html16/all/i

DILI的臨床分型和表現(xiàn)17病程：急性DILI和慢性DILI發(fā)病機(jī)制：固有型和特異質(zhì)型受損靶細(xì)胞類型分類肝損類型ALT或ALPALT/ALP肝細(xì)胞型僅有ALT>正常上限2倍

或

R

≥5膽汁瘀積型僅有ALP>正常上限2倍

或

R

≤2混合型ALT、ALP均>正常上限2倍

和

R

2~5肝血管損傷型————

DILI的臨床分型和表現(xiàn)17病程：急性DIL臨床表現(xiàn)急性DILI

臨床表現(xiàn)通常無特異性潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長達(dá)數(shù)月多數(shù)患者可無明顯癥狀血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等少數(shù)患者發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多、關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或SALF18臨床表現(xiàn)急性DILI18慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD及肝臟腫瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。19臨床表現(xiàn)慢性DILI19臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查實(shí)驗(yàn)室檢查ALT、ALP、GGT、Tbil、INR影像超聲、CT、MRI、ERCP病理檢查新的生物標(biāo)志物細(xì)胞凋亡相關(guān)的BM、細(xì)胞壞死相關(guān)的BM、線粒體特異性BM、與免疫應(yīng)答相關(guān)的BM、反映膽汁淤積的BM、與藥物代謝相關(guān)的BM等20實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查實(shí)驗(yàn)室檢查20診斷和鑒別診斷21診斷難點(diǎn)：發(fā)病時(shí)間差異太大臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽所謂病因未定肝炎，非甲~非戊肝炎忽視藥物性肝炎存在無很好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷成立必須同時(shí)具備以下三點(diǎn)：

1.用藥史；

2.肝損傷；

3.藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系。診斷和鑒別診斷21診斷難點(diǎn)：診斷要點(diǎn)需注意排除其他病因所致肝損傷當(dāng)有基礎(chǔ)肝病存在時(shí)，疊加的DILI易被誤認(rèn)為原有肝病的發(fā)作或加重，需注意鑒別；當(dāng)有多種病因存在時(shí)，更難診斷DIL22診斷要點(diǎn)需注意排除其他病因所致肝損傷22因果關(guān)系評(píng)估方案23因果關(guān)系評(píng)估方案23診斷流程24診斷流程24治療基本治療原則：

1.及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；

2.應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；

3.根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟?.ALF/SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。25治療基本治療原則：25停藥最為重要的治療措施(1A)約95%患者可自行改善甚至痊愈少數(shù)發(fā)展為慢性極少數(shù)進(jìn)展為ALF/SALF26停藥最為重要的治療措施(1A)26停藥原則出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用藥物(1B)（1）血清ALT或AST＞8ULN；（2）ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔

吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒

細(xì)胞增多（＞5％）27停藥原則出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用藥物(1B)27藥物治療28治療藥物作用機(jī)制N-乙酰半胱氨酸解毒保肝、清除自由基雙環(huán)醇誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶活性甘草酸制劑控制肝臟炎癥異甘草酸鎂抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜熊去氧膽酸*促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)膽石溶解和排出水飛薊素解毒，保護(hù)和穩(wěn)定肝細(xì)胞膜腺甘蛋氨酸解毒，促進(jìn)膽汁分泌糖皮質(zhì)激素抗過敏、免疫抑制低分子肝素抗凝藥物治療28治療藥物作用機(jī)制N-乙酰半胱氨酸解毒保肝、清除自N-乙酰半胱氨酸APAP引起的固有型DILI(1A)早期ALF患者(1A)糖皮質(zhì)激素超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)衡治療收益和可能(1B)29N-乙酰半胱氨酸29異甘草酸鎂ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI(1A)雙環(huán)醇、甘草酸制劑、水飛薊素

輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI(2B)熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸膽汁淤積型DILI(2B)低分子肝素SOS/VOD早期應(yīng)用30異甘草酸鎂30DILI的預(yù)后急性DILI預(yù)后良好；慢性DILI好于非藥物性慢性肝損傷；膽汁淤積型DILI停藥3個(gè)月～3年恢復(fù)；少數(shù)患者預(yù)后不良；藥物性ALF/SALF病死率高。31DILI的預(yù)后急性DILI預(yù)后良好；31Hy’s定律32藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃疸是一種嚴(yán)重的病變，死亡率是10%～50%。其血清生化檢測(cè)征象是用藥后血清ALT水平高于正常值上限3倍和總膽紅素高于正常上限2倍，而血清堿性磷酸酶正常美國FDA按此定律監(jiān)測(cè)判定藥物肝毒性(藥物警戒定律)他索沙坦、地來洛爾HymanZimmerman1917-1999Hy’s定律32藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃疸是一種嚴(yán)重的病變，死