注射用無菌粉藥劑

第五節(jié)注射用無菌粉末注射用無菌粉末又稱粉針，臨用前用滅菌注射用水溶解后注射，是一種常見的注射劑型。該劑型適用于在水中不穩(wěn)定的藥物，特別是對(duì)濕熱敏感的抗生素及生物技術(shù)藥物。一、概述

1.注射用無菌粉末的分類注射用無菌粉末生產(chǎn)工藝不同注射用冷凍干燥制品：是將灌裝了的藥液的安瓿進(jìn)行冷凍干燥后封口而得。常用于生物制品，如輔酶A等。注射用無菌粉末分裝產(chǎn)品：是將已經(jīng)用滅菌溶劑法或噴霧干燥法精制而得的無菌藥物粉末在避菌條件下分裝而得。常見抗生素藥品，如青霉素等。2.注射用無菌粉末的質(zhì)量要求除應(yīng)符合《中國(guó)藥典》對(duì)注射用原料藥物的各項(xiàng)規(guī)定外，還應(yīng)符合下列要求：①粉末無異物，配成溶液或混懸液后澄明度檢查合格；②粉末細(xì)度或結(jié)晶度應(yīng)適宜；③無菌、無熱原。注：由于多數(shù)情況下，制成粉針的藥物穩(wěn)定性較差，因此，粉針的制造一般沒有滅菌過程，因而對(duì)無菌操作具有較嚴(yán)格的要求，特別是灌封等關(guān)鍵操作，最好采用層流潔凈措施，以保證操作環(huán)境的潔凈度。二、注射用無菌分裝品檢測(cè)內(nèi)容：在制定合理的生產(chǎn)工藝之前，首先應(yīng)對(duì)藥物的理化性質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)。①物料的穩(wěn)定性，以確定產(chǎn)品最后能否進(jìn)行滅菌處理；②物料的臨界相對(duì)濕度。生產(chǎn)中分裝室的相對(duì)濕度必須控制在藥品的臨界相對(duì)濕度以下，以免吸潮變質(zhì)；③物料的粉末晶型與松密度等，使之適于分裝。（一）無菌粉末的分裝及其主要設(shè)備（流程圖詳見P118圖4-15）1.原材料的準(zhǔn)備無菌原料可用滅菌結(jié)晶法或噴霧干燥法制備，必要時(shí)進(jìn)行粉碎，過篩等操作，在無菌條件下制得符合注射用的無菌粉末。安瓿或玻瓶以及膠塞的處理按注射劑的要求進(jìn)行，但均需滅菌處理。2.分裝分裝必須在高度潔凈的無菌室中按無菌操作法進(jìn)行，分裝后小瓶應(yīng)立即加塞并用鋁蓋密封。藥物的分裝及安瓿的封口宜在局部層流下進(jìn)行。目前分裝設(shè)備有插管分裝機(jī)、螺旋自動(dòng)分裝機(jī)、真空吸粉分裝機(jī)等。3.滅菌及異物檢查對(duì)于耐熱的品種，如青霉素，一般可按前述條件進(jìn)行補(bǔ)充滅菌；對(duì)于不耐熱品種，必須嚴(yán)格無菌操作。異物檢查一般在傳送帶上目檢。X光異物檢查裝置T.G.C.M.滅菌（二）無菌分裝工藝中存在的問題及解決辦法裝量差異物料流動(dòng)性差是其主要原因。物料含水量和吸潮以及藥物的晶態(tài)、粒度、比容以及機(jī)械設(shè)備性能均會(huì)影響流動(dòng)性，進(jìn)而影響裝量。澄明度問題無菌度問題吸潮變質(zhì)一般認(rèn)為是由于膠塞透氣性和鋁蓋松動(dòng)所致。實(shí)驗(yàn)室型澄明度檢測(cè)儀在線型澄明度檢測(cè)儀檢測(cè)范圍：0.03-50000ppb

三、注射用凍干制品（一）凍干無菌粉末的制備工藝1.冷凍干燥流程圖（詳見P1224-17圖）分裝好藥液的安瓿或小瓶預(yù)凍升華干燥再干燥2.制備工藝（1）預(yù)凍：是恒壓降溫過程。溫度一般應(yīng)降至產(chǎn)品共熔點(diǎn)以下10-20℃以保證冷凍完全，否則會(huì)在減壓過程中產(chǎn)生沸騰沖瓶現(xiàn)象，使制品表面不平整。（2）升華干燥：升華干燥首先是恒溫減壓過程，然后在抽氣條件下，恒壓升溫，使固體水升華逸出。升華干燥1.一次升華法

適用于共熔點(diǎn)為-10--20℃的制品，且粘度不大。操作方法：首先將預(yù)凍后的制品減壓，待真空度達(dá)到一定值后，啟動(dòng)加熱系統(tǒng)緩緩加熱，使制品中的冰升華，升華溫度為-20℃，藥液中的水分基本除去。2.反復(fù)冷凍升華法

本法常用于結(jié)構(gòu)復(fù)雜、粘度大及熔點(diǎn)較低的制品，如蜂蜜、蜂王漿。操作方法：和一次升華法不同的只是在預(yù)凍過程須在共熔點(diǎn)和共熔點(diǎn)以下20℃之間反復(fù)升降預(yù)凍，而不是一次降溫完成。（二）冷凍干燥中存在的問題及處理方法1.含水量偏高裝入容器的藥液過厚，升華干燥過程中供熱不足，冷凝器溫度偏高或真空度不夠，均可導(dǎo)致含水量偏高?？刹捎眯D(zhuǎn)冷凍機(jī)及其他方法解決。2.噴瓶如果供熱太快，受熱不均勻或預(yù)凍不完全，則易在升華過程中使制品部分液化，在真空減壓條件下產(chǎn)生噴瓶。必須控制預(yù)凍溫度在熔點(diǎn)以下10-20℃，同時(shí)加熱升華，溫度不宜超過共熔點(diǎn)。3.產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮一些粘稠的藥液由于結(jié)構(gòu)過于致密，在凍干過程中內(nèi)部水蒸氣逸出不完全，凍干結(jié)束后，制品會(huì)因潮解而萎縮，通常在處方中加入適量的甘露醇、氯化鈉等填充劑，并采取反復(fù)預(yù)凍法，改善制品通氣性，產(chǎn)品外觀即可改善。四、典型凍干無菌粉末處方及制備工藝分析注射用輔酶A無菌凍干制劑本品為體內(nèi)乙酰反應(yīng)的輔酶，有利于糖、脂肪及蛋白質(zhì)的代謝，主要用于白細(xì)胞減少癥，原發(fā)性血小板減少性紫癜及功能性低熱。制備將上述各成分用適量注射用水溶解后，無菌過濾，分裝于安瓿中，每至0.5ml，冷凍干燥后封口，漏氣檢查即得。處方輔酶A56.1單位；水解明膠（填充劑）5mg；甘露醇（填充劑）10mg；葡萄糖酸鈣（填充劑）1mg；半胱氨酸（穩(wěn)定劑）0.5mg。處方及工藝分析靜脈滴注：一次50單位，一日50-100單位，臨用前用5%葡萄糖注射液500ml溶解后滴注。肌肉注射：一次50單位，一日50-100單位，臨用前用生理鹽水2ml溶解后注射輔酶A為白色粉末或微黃色粉末，有吸濕性，易溶于水，不溶于丙酮、乙醚、乙醇，易被空氣、過氧化氫、碘、高錳酸鉀等氧化成無活性二硫化物，故在制劑中加入半胱氨酸等，用甘露醇、水解明膠等作為賦形劑。輔酶A在凍干工藝中易丟失效價(jià)，故投料量應(yīng)酌情增加。第六節(jié)眼用制劑概述分類眼用制劑指直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無菌制劑眼用液體制劑（滴眼劑）眼用固體制劑制劑（眼膜劑）眼用半固體制劑（眼膏劑）優(yōu)點(diǎn)：1給藥方便，簡(jiǎn)單，經(jīng)濟(jì)2可避免首關(guān)效應(yīng)3對(duì)于免疫反應(yīng)不敏感，適用于蛋白質(zhì)類，肽類藥物缺點(diǎn)：1眼睛感覺很敏感，如果藥物有刺激，不僅會(huì)損傷組織，而且會(huì)引起流淚2眼部用藥流失量大容量小3眼用制劑在眼部停留時(shí)間短，停留時(shí)間長(zhǎng)的又對(duì)視線有障礙，因此給眼角膜用藥造成了困擾藥物吸收途徑角膜滲透途徑：為眼部用藥的有效途徑。角膜—房水—虹膜—睫狀肌—局部血管網(wǎng)—局部作用結(jié)膜吸收途徑：是藥物通過眼進(jìn)入人體循環(huán)的途徑，其全身作用。結(jié)膜—鞏膜—眼球后部—結(jié)膜血管網(wǎng)進(jìn)入人體循環(huán)。脂溶性藥物一般經(jīng)角膜吸收。親水性藥物及蛋白質(zhì)多肽類藥物不易經(jīng)過角膜，主要通過結(jié)膜和鞏膜途徑吸收影響吸收的主要因素●角膜的滲透性：油水分配系數(shù)●角膜前影響因素：鼻淚導(dǎo)管排出，溢出●滲透促進(jìn)劑的影響●給藥方法：滴入，注射給藥滴眼劑概念：直接用于眼部的無菌外用液體制劑特點(diǎn)：可供抗菌抗炎收斂局麻保護(hù)診斷等。屬于外用液體制劑，由于眼睛的解剖生理特點(diǎn)及黏膜組織較為嬌嫩，故要求高于普通外用液體制劑。滴眼劑滴眼劑的質(zhì)量要求無菌：用于眼外傷或術(shù)后的眼用制劑要求絕對(duì)無菌，并不得加入抑菌劑。一般滴眼劑要求無致病菌，要加抑菌劑可見異物：玻璃等可見異物可能對(duì)眼睛造成刺激或傷害，可見異物的檢查法應(yīng)符合規(guī)定。金屬性異物：金屬性異物可能對(duì)眼睛造成刺激或嚴(yán)重?fù)p傷，眼用半固體制劑不得有金屬性異物滴眼劑的質(zhì)量要求pH：pH不當(dāng)可引起刺激性，增加淚液的分泌，導(dǎo)致藥物迅速流失，甚至損傷角膜。正常眼睛了耐受的pH范圍為5-9,6-8無不適感覺，小于5或大于11.4有明顯的刺激滲透壓摩爾濃度：應(yīng)與淚液等滲粘度：適宜粘度為4.0-5.0Ps.s穩(wěn)定性：設(shè)計(jì)滴眼劑的處方時(shí)要盡可能保證藥物穩(wěn)定所需的條件其他粒度，沉降體積，重量差異和裝量等質(zhì)量指標(biāo)均應(yīng)符合規(guī)定滴眼劑的附加劑pH調(diào)節(jié)劑：滴眼液在不影響藥物穩(wěn)定性的情況下，應(yīng)用緩沖溶液調(diào)整適宜的pH，以利于增加藥效，減少刺激等滲調(diào)整劑：滴眼液應(yīng)配成等滲溶液。常用的等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉，硼酸，葡萄糖，硼砂，氯化鉀，甘油等抗氧劑：易氧化藥物的一些基團(tuán)在空氣中易氧化變質(zhì)，所以需要加入適當(dāng)?shù)目寡鮿?，如亞硫酸鈉滴眼劑的附加劑助懸劑與增黏劑：是一類具有黏性的膠體物質(zhì)。常用的有MCCMC-NaHPMCPVA等防腐劑：滴眼劑在使用和保存的過程中可能被淚液或微生物污染，因此需要加入適當(dāng)?shù)姆栏瘎┑窝蹌┑姆栏瘎?yīng)當(dāng)具備下述條件：1抑菌譜廣，作用迅速2五毒，無刺激，無過敏3性質(zhì)穩(wěn)定，可與主藥伍用對(duì)容器無反應(yīng)眼用液體制劑的制備工藝流程原輔料配濾濾液瓶（塞）洗滌滅菌滅菌或無菌操作分裝質(zhì)檢印字包裝滴眼液主藥不耐熱的品種全部無菌操作法制備，眼部手術(shù)或眼外傷的制劑應(yīng)制成單劑量包裝，保證完全無菌。洗眼液用輸液瓶包裝制備工藝容器及包裝材料的要求和處理：中性瓶?jī)?chǔ)存藥液穩(wěn)定。玻璃瓶質(zhì)量要求與輸液瓶相同，遇光不穩(wěn)定，可選用茶色瓶，塑料瓶應(yīng)選用無毒的。以上工藝流程中藥物，附加劑用適量的溶媒溶解，無菌灌裝進(jìn)行質(zhì)量檢查眼膏劑眼膏劑概念眼膏劑是指藥物與適宜的基質(zhì)制成的供眼用的膏狀滅菌制劑特點(diǎn)眼膏劑在結(jié)膜蘘內(nèi)保留時(shí)間較長(zhǎng)，屬于長(zhǎng)效制劑。常用于眼科術(shù)后用藥，適用于不宜使用滴眼液的小兒。缺點(diǎn)是有油膩感并使視物模糊眼膏基質(zhì)：必須純凈，常用的有油脂性，乳劑型及凝膠型。凡士林：為液體，半固體與固體烴類的半固體混合物?；瘜W(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能與多種藥物配伍，但吸水性差羊毛脂：為羊毛上脂肪性物質(zhì)的混合物。過于黏稠不宜單獨(dú)作基質(zhì)，吸水性強(qiáng)。液狀石蠟：為各種液體烴的混合物，無色透明無臭無味，主要用于研磨不溶于水的主藥眼膏劑的配制眼膏劑屬于滅菌制劑，應(yīng)在清潔，無菌的條件下配制。藥物不溶于水或不宜用水溶解，必須在無菌條件下將藥物研細(xì)并通過9號(hào)篩，再與基質(zhì)研和均勻，無菌分裝。質(zhì)量檢查合格后包裝眼膏劑的質(zhì)量控制與穩(wěn)定性評(píng)價(jià)：1原料要求純度高，且不得染菌2眼膏劑基質(zhì)應(yīng)對(duì)主藥無影響，藥物易釋放，對(duì)眼無刺激。3配制