消旋酮異亮氨酸鈣03

化學(xué)藥品注冊(cè)分類6 第一部分 綜述資料Ⅰ―3消旋酮異亮氨酸鈣D,L-α-KetoisoleucineCalcium立題目的與依據(jù)研究機(jī)構(gòu)： 址：郵政編碼：資料編寫人：資料完成日期：原始資料保存處：聯(lián)系人：聯(lián)系電話：藥品注冊(cè)申請(qǐng)人：化學(xué)藥品6類 資料3：立題目的與依據(jù)消旋酮異亮氨酸鈣申報(bào)資料3一、品種的一般情況[通用名]消旋酮亮酸鈣[英文名]--em[漢音]Xiaoxuanongilian’ansangi[結(jié)構(gòu)式]OOH3C

+CH3 O 2[式]C12H18CaO6[注冊(cè)分類]根據(jù)《藥品注管理法，消旋酮異亮氨酸鈣屬6類原料藥，即已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。[作用特點(diǎn)]消旋酮異亮氨酸鈣在體內(nèi)利用非必需氨基酸的氮轉(zhuǎn)化為異亮氨酸而發(fā)揮作體8脈作生P氨反。二、立題背景營(yíng)養(yǎng)治療一直是延緩慢性腎病(KD進(jìn)展緩解尿毒癥癥狀的一種有效措施而根據(jù)Brner的“超學(xué)”論余單的度過引球壓增，時(shí)增食尿。國(guó)Freenus公司開發(fā)并于1990年進(jìn)口中的腎靈片(Ketstril)前方α酮酸片同是含5和5種α?xí)?化學(xué)藥品6類 消酮亮酸鈣申報(bào)資料3用的多效性具有不可替代的優(yōu)勢(shì)。2005年就CKD者酮法成，定補(bǔ)酸/氨基的蛋飲慢腎病中積用認(rèn)份計(jì)好食療方全緩CKD進(jìn)展延長(zhǎng)必須通過透析治療尿毒癥癥狀前的時(shí)間；同時(shí)可大量節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，并改善透析前期病人的生活質(zhì)量。據(jù)中華腎臟病學(xué)會(huì)天津分會(huì)提供的資料，最新調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)40歲以上人群慢性腎病患病率高達(dá)8～9，且發(fā)病仍呈增高趨勢(shì)。在國(guó)外，尿毒癥患者每人每年透析費(fèi)用需約50萬元人民幣，腎移植患者每人每年需約32萬元人民幣。在我國(guó)，盡管透析費(fèi)用僅約為發(fā)達(dá)國(guó)家的1/10，但對(duì)于普通家庭我。近6年，每年增長(zhǎng)超過20％左右。為開的要原之一消酮異氨酸于204年進(jìn)口國(guó)，口冊(cè)證號(hào)為H200006，目國(guó)內(nèi)家尚生和銷。服。三、品種的特點(diǎn)消旋酮異亮氨酸鈣在體內(nèi)利用非必需氨基酸的氮轉(zhuǎn)化為異亮氨酸而發(fā)揮作用。異亮氨酸為人體8脈作生P氨反。動(dòng)物藥效學(xué)研究1．對(duì)運(yùn)動(dòng)大鼠和小鼠蛋白質(zhì)代謝的影響支鏈氨基酸(BCAA)主要在肌肉中代謝，運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下，它即可作為供能物質(zhì)，又具有調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成的作用。利用15N-氨結(jié)2化學(xué)藥品6類 消酮亮酸鈣申報(bào)資料3果，補(bǔ)充BCA使整體氨基氮流率、蛋白質(zhì)合成率、更新率有不同程度增高；BCA表充BCA可調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下機(jī)體蛋白質(zhì)代謝使運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的骨骼肌氨基氮流率增高。2．對(duì)運(yùn)動(dòng)大鼠心肌、骨骼肌代謝的影響將雄性r鼠隨機(jī)分為正對(duì)照組游泳對(duì)照和BCA游泳組，除BCA游泳飼添加BCAA外其兩攝普蛋飼經(jīng)3周游訓(xùn)乳酸和瘤因子(TNF)H及Ca2+e，肌H活組AA游泳組骨骼肌和心肌Ca2+e活強(qiáng)清T原充BCA可能具有調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)大鼠心肌、骨骼肌代謝作用。3．提高大鼠游泳耐力作用長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)可引起血漿游離氨基酸譜變化，并且有引起中樞疲勞的作用，補(bǔ)充BAA可高和動(dòng)，少疲反。取性r鼠1充5BAA飼組兩游每游訓(xùn)練1h，10d后，泳6h，觀游大存率測(cè)定血酸尿氮血骨肌酸酶(L)線粒體脂質(zhì)過氧化物(LP)兩射1m，注射后立即游泳，分別于注射后的123及415酸的濃度可顯高游存率制運(yùn)后的乳濃肌O肌15-在骨骼肌蛋白質(zhì)中的滯留時(shí)間。研究表明BCAA可改善運(yùn)動(dòng)后骨骼肌線粒體功能，改善運(yùn)動(dòng)性疲勞，提高大鼠的運(yùn)動(dòng)耐力。4．對(duì)運(yùn)動(dòng)大鼠骨骼肌線粒體功能的影響取雄性wistar大鼠21只隨機(jī)分為正常組游泳對(duì)照組和游泳補(bǔ)充5％BCAA飼料。兩游組游訓(xùn)練1小時(shí)0泳6測(cè)定骨骼肌糖原含量、骨骼肌線粒體脂質(zhì)過氧化物()水平和線粒體膜的流動(dòng)性以及線粒體礦物元素(a鎂)鉀CA可抑制游泳運(yùn)動(dòng)后大鼠的血和骨骼肌乳酸的升高幅度，減少骨骼肌糖原的降低幅度與骨骼肌線粒體O高3化學(xué)藥品6類 消酮亮酸鈣申報(bào)資料3幅度，抑制骨骼肌線粒體膜流動(dòng)性和礦物質(zhì)元素Ca、M、K含量的下降。研究表明，BAA可改善運(yùn)動(dòng)后骨骼肌線粒體功能對(duì)抗運(yùn)動(dòng)性疲勞可能有助于提高大鼠的運(yùn)動(dòng)能力。5．對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性肝損傷作用的研究采用D-氨基半乳糖胺鹽酸鹽(D-Galn)急性肝損傷模型、四氯化碳(CCl4)急性肝損傷模型，觀察BCAA對(duì)損物化和理學(xué)變響結(jié)，BCA高、低劑量組均對(duì)小鼠D-Galn肝損傷T及T用P＜01P＜0)；，BCA對(duì)D-Galn引起的胞性死病明改作善4善2BCAA高劑量組對(duì)大鼠CC4肝損傷T及T用P＜0)理，BCAA對(duì)CCl4肝損傷引起的肝細(xì)胞變性、壞死等病變有明顯改善作用；與模型組相比，高劑量組改善27％。研究表明，BCAA對(duì)小鼠D-Galn肝損傷及大鼠CC4肝損傷具保作用。臨床研究藥代動(dòng)力:對(duì)于正常個(gè)體，口服酮基或羥基酸鈣10分鐘后血漿水平將升高，血藥濃度可升至初始水平的5倍，并于20～60分鐘后達(dá)峰值90分鐘后又降至正常水平。血漿中酮基在謝。度損約0至0。：消旋酮異亮氨酸鈣(異亮氨酸)的臨床應(yīng)用主要有補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、降低血氨、糾正氨基酸不平衡、慢性腎衰以及急慢性肝炎的輔助治療等。1．消旋酮異亮氨酸鈣是復(fù)方α-酮酸片(開同)的主要成分之一復(fù)方酮酸片含4種酮基酸鈣1種羥基酸鈣和5種酸或本不產(chǎn)4化學(xué)藥品6類 消酮亮酸鈣申報(bào)資料3和少因。酮酸治療慢性腎功能不全的主要優(yōu)點(diǎn)如下：抑性，在飲。2一支鏈氨基酸(BCAA)包括異亮氨酸、亮氨酸和纈氨酸，為維持人體代謝的必需氨基酸。2.1復(fù)方支鏈氨基酸顆粒劑治療肝硬化低蛋白血癥多中心臨床觀察BAA解樞基。區(qū)6者2組0，組2例劑()治療4周和9及Fihr有CA和照項(xiàng)狀療均著善(P＜0)其中BCAA對(duì)疲勞感的改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P＝0)BAA組在治療4周和9周后血清總蛋白和白蛋白均顯著升P均為0)。Fier比值BCAA組治療4周和9周后較有著變(P分為05和0)化(P＝0)，BAA漿Fiser感。2響基。5化學(xué)藥品6類 消酮亮酸鈣申報(bào)資料3BAA約占肌肉蛋白質(zhì)中必需氨基酸的35％左右因此其在蛋白質(zhì)合成和能量代謝中占AA白。將0養(yǎng)1周，研究組給予高BCA清比第456天及累計(jì)疲勞評(píng)分研究組低于對(duì)照組(P＜0)組組d第1相第7天無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0)，視黃醇結(jié)合蛋白上升幅度研究組高于對(duì)照組(P＝0)。研究表明，高BCAA配營(yíng)持降后勞，有節(jié)效促患復(fù)。23支鏈氨對(duì)船員力后肉的護(hù)用BAA可作一運(yùn)養(yǎng)劑運(yùn)中充CA可防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疲勞、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能和提高運(yùn)動(dòng)能力。將20名劃船運(yùn)動(dòng)員隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，實(shí)驗(yàn)組服用BC，對(duì)照組不服用BA共4周4周動(dòng)在測(cè)儀擬2km和5km比賽練運(yùn)前、運(yùn)后和動(dòng)后血肌酸激酶(CK、乳酸脫氫酶(D和谷丙轉(zhuǎn)氨酶活清CK和H后均增加，差異有顯著性意義BCAA組運(yùn)動(dòng)員血清CK和LH活性在運(yùn)動(dòng)后即刻與運(yùn)動(dòng)前相比后與運(yùn)動(dòng)前比較則有十分顯著性的增加其中CK后的值。研究表明，補(bǔ)充BCAA能降低運(yùn)動(dòng)后血清中CK和H活性，有效保護(hù)肌肉組織，減輕肌肉組織的損傷。3．其他除了上述用途外，異亮氨酸還可用于治療神經(jīng)障礙、食欲減退和貧血。毒理學(xué)研究急性毒性試驗(yàn)：大鼠腹腔內(nèi)給藥D50為6822mg/k。致突變?cè)囼?yàn)：在人淋巴細(xì)胞姐妹染色單體交換試驗(yàn)10mg/L劑量時(shí)顯示誘變性。6化學(xué)藥品6類 消酮亮酸鈣申報(bào)資料03臨床安全性研究：復(fù)方支鏈氨基酸顆粒劑的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5