膽汁淤積性肝病治療專家共識

?膽汁淤積性肝病治療專家共識?解讀膽汁淤積性肝病是一組以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的疾病?膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識?遵照循證醫(yī)學的原那么編寫，給出證據(jù)的循證醫(yī)學等級。共識可作為當前膽汁淤積性肝病治療的參考應在標準化根底上進行個體化治療隨著相關臨床證據(jù)的不斷積累，專家委員會將對?共識?內(nèi)容進行更新膽汁淤積性肝病相關定義膽汁淤積性肝病是一組以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的疾病，包括PBC、PSC、PBC-AIH重疊綜合癥、ICP與藥物性膽汁淤積性肝病等。膽汁淤積是是膽汁形成、分泌、排泄異常的病理生理過程?？煞譃楦蝺?nèi)、肝外膽汁淤積；肝細胞性與膽管性膽汁淤積。膽汁淤積的生化學標準：AKP>1.5ULN并且γGT>3ULN。膽汁淤積持續(xù)超過6個月稱為慢性膽汁淤積。膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管肝細胞Hering管膽汁形成與膽汁淤積發(fā)生機制膽汁組分攝取異常：如轉運蛋白異常。肝實質(zhì)病變導致膽汁成分轉化異常膽汁排泌異常，如ATP酶功能異常等膽汁流異常，如細胞骨架異常等膽管損傷，如PBC等各種因素導致膽管梗阻膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管Hering管肝細胞膽汁炎癥,藥物酒精,膽酸激素…PBC,PFICBRIC,ICP

囊性纖維化PSC膽石腫瘤PFIC:家族性進展性肝內(nèi)膽汁淤積BRIC:良性復發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積ICP:妊娠肝內(nèi)膽汁淤積慢性肝病伴肝內(nèi)膽汁淤積(IHC)發(fā)生率BortoliniMetal.DrugInvest1992;4:83-89;IHC發(fā)生率％0204060804354肝硬化6732533555原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性硬化性膽管炎藥物相關性肝炎自身免疫性肝炎酒精性肝炎慢性肝炎N＝2520肝內(nèi)膽汁淤積的診斷流程確定存在膽汁淤積疾病診斷肝內(nèi)膽汁淤積的診斷流程查找病因，排除肝外膽汁淤積疾病診斷肝內(nèi)膽汁淤積的診斷流程完善相關檢查，如自身抗體及病毒性肝炎指標等進一步查找病因疾病診斷肝內(nèi)膽汁淤積的診斷流程根據(jù)患者情況選擇，進一步排查膽汁淤積的病因，如AMA陰性PBC，SC疾病診斷肝內(nèi)膽汁淤積的診斷流程進一步病因診斷，如PSC與IAC、繼發(fā)性SC鑒別等疾病診斷常見膽汁淤積性肝病的治療原發(fā)性膽汁性肝硬化〔PBC〕PBC-AIH重疊綜合征原發(fā)性硬化性膽管炎〔PSC〕妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積〔ICP)藥物性膽汁淤積性肝病病毒性肝炎導致膽汁淤積酒精性肝病導致膽汁淤積膽汁淤積性肝病的治療

熊去氧膽酸〔UDCA〕激素和免疫抑制劑S-腺苷-L-蛋氨酸ERCP和內(nèi)鏡下治療肝移植血液凈化治療其他膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管肝細胞Hering管SAMe是存在于人體組織的一種生理活性分子，可用于妊娠期患者。作用機制：

1.甲基供體促進膜磷脂甲基化，增加膜流動性并增加Na+-K+ATP酶活性，加快膽酸的轉運；

2.轉硫基作用，增加谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝細胞的解毒作用抗自由基作用進口藥品許可證號：X20040385(500mg片劑)X20040384(500mg針劑)腺苷蛋氨酸－思美泰思美泰針劑－500mg/支,5支/盒思美泰片劑－500mg/片,10片/盒思美泰(丁二磺酸腺苷蛋氨酸)思美泰作用機理腺苷蛋氨酸腺苷同型半胱氨酸谷胱甘肽硫酸鹽同型半胱氨酸?；撬岚腚装彼酑H3抗氧化膽汁酸的攝取膽汁分泌膽汁分泌鳥氨酸腐胺亞精胺精胺腺苷蛋氨酸腺苷蛋胺MTA腺苷蛋氨酸腺苷蛋胺MTA促進正常肝細胞再生激素神經(jīng)遞質(zhì)細胞膜磷脂核酸蛋白腺苷蛋氨酸CH3通過生成磷脂酰膽堿和甲基化磷脂等，改善細胞膜的流動性保護細胞骨架和毛細膽管膜周圍的肌動蛋白參與生成谷胱甘肽，促進肝細胞攝取膽汁酸、促進膽汁分泌妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)ICP的診斷ICP的診斷依據(jù)①妊娠期的瘙癢；②血清ALT升高，血清BA明顯升高；③排除其他導致肝功能異常或瘙癢的疾病。分娩后肝功能恢復正常有助于ICP的診斷；常見需排除的疾病包括PBC、PSC、慢性丙型肝炎，這些疾病在妊娠后期也可出現(xiàn)瘙癢。ICP管理推薦意見ICP增加患者自發(fā)性與醫(yī)源性流產(chǎn)的發(fā)生率，應加強胎兒的監(jiān)護與防護；SAMe唯一被SFDA批準用于ICP治療。UDCA用于妊娠中晚期有病癥的患者，可減輕瘙癢病癥與肝功能指標,但無足夠證據(jù)說明可以減少胎兒的并發(fā)癥；思美泰治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積觀察80例單胎妊娠ICP患者,分為觀察組(孕期平均為30周)和對照組(孕期平均為31周)治療方案:觀察組：靜脈滴注思美泰1000mg/天；對照組：VitC+輔酶A+ATP靜脈滴注，療程為10天觀察指標：肝功能生化指標——血清膽紅素、ALT、ALP等瘙癢病癥評分妊娠周數(shù)、分娩方式、胎兒窒息率王芳中國婦產(chǎn)科臨床雜志2006；7(2)139-140結果兩組治療后ALT均有明顯下降，而血清膽汁酸、總膽紅素、直接膽紅素下降程度以思美泰?治療組為明顯〔p<0.05)瘙癢評分：Ribalta評分標準–0分為無瘙癢；4分為持續(xù)性瘙癢瘙癢評分思美泰?012343.53.0對照組**p<0.013.4治療前思美泰?對照組治療后1.2王芳中國婦產(chǎn)科臨床雜志2006；7(2)139-140結果*p<0.05剖宮產(chǎn)率%

0204060805582100*剖宮產(chǎn)率%思美泰?對照組分娩孕周分娩孕周01020304038.735.2*思美泰?對照組胎兒窘迫率%胎兒窘迫率02040601537.5*思美泰?對照組王芳中國婦產(chǎn)科臨床雜志2006；7(2)139-140兩種劑量腺苷蛋氨酸治療ICP臨床觀察

A組SAMelg，B組SAMe2g，10d為l療程王雯,姚琦瑋.肝臟,2006,11(5):367-368浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院藥物性膽汁淤積性肝病藥物性膽汁淤積性肝病推薦意見藥物幾乎可以引起所有類型的肝損傷，其中20%～25%為膽汁淤積型肝損傷，其特點為AKP>2×ULN或R值〔R為ALT/ULN與AKP/ULN的比值〕≤2，預后相對良好。病史詢問較困難，應反復追問近6周內(nèi)的用藥史。治療關鍵是停用和防止再次應用該種或同類的致肝損傷藥物，多數(shù)患者停藥后可逐漸恢復。治療用藥可以選擇SAMe、UDCA、抗氧化劑〔如復原型谷胱甘肽等〕。對于免疫介導的藥物性膽汁淤積，可以考慮使用激素治療。藥物腺苷蛋氨酸對藥物性肝損傷的作用Leeetal.AlimentPharmacolTher1993;7:477-483;SherlockS＆DooleyAlcoholandtheliver.Diseasesoftheliverandbiliarysystem.1993;322-389親電子基團自由基脂質(zhì)過氧化物代謝產(chǎn)物CYP450烷化物轉硫基作用Na+－K+ATP酶活性↓肝細胞損傷、壞死與肝細胞共價結合增加谷胱甘肽的阻斷作用腺苷蛋氨酸膽汁淤積轉甲基作用腺苷蛋氨酸增加膜流動性外源性谷胱甘酞不能增加

血清谷胱甘肽含量研究顯示，CFTR基因敲除小鼠模型〔囊性纖維化病〕口服谷胱甘肽后并不能增加血清谷胱甘肽的含量補充外源性GSH治療肝病，療效值得商榷ReducedL-glutathione.Investigator’sbrochure.2007思美泰對藥物性肝內(nèi)膽汁淤積的作用毒性制劑臨床特征思美泰?作用雌激素口服避孕藥/妊娠性肝內(nèi)膽汁郁積預防/逆轉氯丙嗪精神藥物引起的肝損傷預防/逆轉對乙酰氨基酚藥物性肝損/急性肝功能損傷預防/逆轉環(huán)孢霉素A環(huán)孢霉素A肝毒性預防乙醇酒精性肝病,肝纖維化預防/逆轉四氯化碳肝纖維化預防/逆轉CarubbiFetal.Hepatology1995;22(p12):400ADanieleSantinietal.AntiCancerRes.2003;23:5173-5180化療間隙期預防性使用思美泰?，持續(xù)保護肝臟，保障化療正常進行思美泰?——有效預防化療引起的肝臟損傷n=50思美泰?——預防環(huán)孢霉素對肝臟的毒性*肝酶：轉氨酶、堿性磷酸酶、y-谷氨酰轉肽酶Nerietal.200272例使用環(huán)孢霉素患者，一組單用環(huán)孢霉素，一組接受同等劑量環(huán)孢霉素治療同時靜脈應用思美泰400mg/天治療。指南推薦對藥物性肝損，除了對因治療，比方停相關藥物等，推薦使用解毒藥物或/和防肝損傷藥物，比方S-腺苷蛋氨酸。病毒性肝炎導致膽汁淤積病毒性肝炎導致膽汁淤積各型病毒感染均可引起膽汁淤積，成人以HBV、HEV為主，嬰幼兒以CMV感染更常見。針對特異性病原的治療是關鍵?？蛇x用UDCA、SAMe以及中西醫(yī)結合方案治療膽汁淤積。在排除禁忌證情況下，可短程使用激素，但要密切監(jiān)測其不良反響。血清總膽紅素01234567BL2468mg/dL思美泰?治療慢性病毒性肝炎合并肝細胞性黃疸明顯優(yōu)于傳統(tǒng)中藥組組間比較，p<0.01周茵梔黃腺苷蛋氨酸WangBaoenetal,ClinDrugInvest2001:21(11):765-773多中心、隨機、開放、對照臨床試驗。組1：靜脈腺苷蛋氨酸1000mg/dayx4周，然后口服腺苷蛋氨酸1000mg/dayx4周.組2：傳統(tǒng)中藥組：靜脈茵梔黃30ml/day,4周，然后口服茵梔黃30ml/day，同時口服丹參6片/day,4周。病人總數(shù)289例，思美泰組141例，傳統(tǒng)中藥組148例ALTU/L01002003004005006002BL468周組間比較，P<0.05腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積型病毒性肝炎療效觀察思美泰大劑量療效更佳秦波,等.腺苷蛋氨酸治療肝內(nèi)膽汁淤積性病毒性肝炎療效察.中華肝臟病雜志,2000病癥改善比例〔％〕酒精性肝病導致膽汁淤積酒精性肝病導致膽汁淤積慢性酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積往往提示預后不良戒酒是酒精性肝病最主要的治療措施，同時應重視營養(yǎng)支持治療SAMe可改善酒精性淤膽性肝病的生化指標，長期治療可延長生存期或延遲肝移植合并膽汁淤積的重癥病例，如果Maddrey評分大于32，且排除胃腸道出血、細菌感染等激素禁忌證，推薦使用激素1至2周治療SAMe治療酒精性肝病機制恢復肝臟MAT等酶的活性減輕肝臟的氧應激降低肝細胞內(nèi)的脂肪含量下調(diào)TNFα等促炎癥因子的表達上調(diào)IL-10抑制炎癥因子的表達思美泰?明顯逆轉乙醇導致的肝臟形態(tài)學的損害乙醇組乙醇+思美泰?組乙醇組：大泡性肝細胞脂肪變乙醇+思美泰?組：小泡性肝細胞脂肪變×130×260×260×130乙醇組：乙醇灌胃，13g/kg/d，持續(xù)一個月；乙醇+思美泰?組：乙醇+思美泰?1g/kg。

實驗結束肝臟切片HE染色，觀察肝臟的形態(tài)學改變。乙醇+思美泰?組圖片中脂肪所占的面積明顯低于乙醇組〔P＜0.05〕，說明思美泰?能明顯逆轉乙醇導致的肝細胞脂肪變性。Bardag-GorceF,etal.ExpMolPathol.2021;Mar17.[Epubaheadofprint]腺苷蛋氨酸可以提高酒精肝轉甲基指數(shù)KusumK.Kharbandaetal.Thejournalofnutrition.2005Mar;135(3):519-24腺苷蛋氨酸改善酒精性肝病的脂肪肝嚴重程度

Micalietal1983,Caballeriaetal1990肌肉注射腺苷蛋氨酸2個月〔第一個月注射100mg/天,第二個月隔天注射100mg〕，2個月前后超聲評價酒精性肝病患者脂肪肝嚴重程度(與治療前比較P<0.01)治療前患者%〔28例〕0102030405060正常I級II級III級治療后**p<0.01********一項隨機雙盲、撫慰劑對照對123例酒精性肝硬化的隨訪兩年的臨床試驗(口服腺苷蛋氨酸，1200mg/天)JoseM.Mato