我國人群感染病毒和乙型肝炎的現(xiàn)狀與對策

我國人群感染病毒和乙型肝炎的現(xiàn)狀與對策

中國是一個高度流行的領(lǐng)域。根據(jù)法律報告，病毒性肝炎的發(fā)病率是第一位。全國甲型肝炎(甲肝)病毒(HAV)人群感染率為80.9%,已有9.7億人感染過HAV;乙型肝炎(乙肝)病毒表面抗原(HBsAg)攜帶率達9.75%,總數(shù)超過1億人,50%~70%的人受過乙型肝炎病毒(HBV)的感染。因此,防治甲、乙肝的任務(wù)非常艱巨。甲、乙肝聯(lián)合疫苗是由甲肝滅活疫苗和重組乙肝疫苗制備而成,能夠用于預防甲、乙肝。應(yīng)用甲、乙肝聯(lián)合疫苗不僅可以減少接種次數(shù)、減輕受種者痛苦,降低費用,而且會增加預防接種人群的比例,聯(lián)合疫苗也是當今疫苗的發(fā)展方向。葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline)生產(chǎn)的雙福立適TM(TwinrixTM)已投放市場,并進行了大量臨床試驗,在易感人群中產(chǎn)生了較好的免疫應(yīng)答,可達到單價疫苗的免疫效果,甚至更好。1999年,經(jīng)中國醫(yī)學科學院醫(yī)學信息研究所查新咨詢(查新咨詢報告編號11010199145),國內(nèi)未見有同類產(chǎn)品研究。1甲肝減毒活疫苗當前,甲肝疫苗分為兩類,即甲肝減毒活疫苗和甲肝滅活疫苗。在世界范圍內(nèi)只有中國使用減毒活疫苗,其余國家均使用滅活疫苗。甲肝減毒活疫苗免疫后產(chǎn)生抗體,能夠抵抗野毒株的攻擊?；钜呙绮《镜乃絺鞑パ芯拷Y(jié)果表明,接種疫苗后數(shù)天病毒即自糞便排泄,且可持續(xù)數(shù)周,排毒率為85.7%~90.3%,易感接觸者的排毒率為63.5%~71.9%,說明疫苗病毒在人體中增殖活躍,在人群中大量使用時有次傳播能力。近期SuzanneUEmerson等研究發(fā)現(xiàn),給狨猴注射經(jīng)弱化的甲肝病毒,甲肝病毒的基因2C和VP1/2A片段在狨猴體內(nèi)發(fā)生突變,部分恢復野病毒特點,排泄物內(nèi)含有感染顆粒,說明人為弱化的甲肝病毒基因穩(wěn)定性差,容易恢復天然致病性,這些結(jié)果顯示甲肝減毒活疫苗可能是不適用的。自20世紀80年代末,甲肝滅活疫苗逐步進入臨床研究階段。葛蘭素史克公司、默沙東公司所生產(chǎn)的滅活疫苗全程免疫后抗甲肝病毒抗體(抗-HAV)100%陽轉(zhuǎn)、幾何平均滴度(GMT)一般高達1000毫國際單位(mIU)/ml以上,采用國際通用Vandamme公式推算保護效果可達20年以上。目前,世界上已有包括上述兩家在內(nèi)的多家公司生產(chǎn)甲肝滅活疫苗。北京科興生物制品有限公司(SinovacBiotechCo.,Ltd)生產(chǎn)的孩爾來福TM(HealiveTM)是國內(nèi)第1支甲肝滅活疫苗(TZ84株),對832名成人和兒童進行臨床觀察,表明該疫苗是安全的,免疫原性優(yōu)良,接種2針后抗體陽轉(zhuǎn)率100%。兒童劑量疫苗免疫效果優(yōu)于賀福立適TM甲肝滅活疫苗,且不含防腐劑。在2002年6月正式投放市場后,對573人進行了安全性精細觀察(Ⅳ期臨床研究),副反應(yīng)率8.20%,主要是輕度發(fā)熱和局部疼痛,未見嚴重副反應(yīng)。姚軍等對上市后孩爾來福TM進行免疫效果考核,兒童接種1針疫苗,6周抗體陽轉(zhuǎn)率為93.55%,抗-HAVGMT為490mIU/ml。賈秀巖等在兒童中進行了0、6個月免疫程序的安全性和免疫原性研究,全程免疫后抗體陽轉(zhuǎn)率100%,抗-HAVGMT為14407mIU/ml。說明孩爾來福TM具有較好的安全性和免疫原性,與前期臨床研究結(jié)果一致。2hb-vax-dnaengerx-bch-b和乙肝疫苗目前,世界上已有多個廠家生產(chǎn)重組乙肝疫苗,主要有以下幾種:①Recombivax-B疫苗,系美國默沙東(MerckSharp&Dohme,MSD)公司生產(chǎn)的重組乙肝疫苗(酵母),也稱HB-Vax-DNA;②Engerix-B疫苗,系比利時史克公司在酵母中表達制成,1986年批準使用;③中國倉鼠卵巢(CHO)細胞表達基因工程乙肝疫苗,由中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所、長春生物制品研究所、中國藥品生物制品檢定所聯(lián)合研制成功,1992年試生產(chǎn),1996年開始正式大批量生產(chǎn)。當前國外使用較廣泛的是Recombivax-B疫苗和Engerix-B疫苗,國內(nèi)采用酵母表達系統(tǒng)生產(chǎn)疫苗的廠家為引進美國MSD工藝的北京天壇生物制品股份有限公司和廣東省深圳康泰生物制品有限公司,采用CHO細胞表達系統(tǒng)生產(chǎn)疫苗的主要有長春生物制品研究所、華北制藥集團等。2.1重組乙肝疫苗索克氏原螯蝦5g對3.5.7.我國重組乙肝疫苗(酵母)的生產(chǎn)線,自1995年取得試生產(chǎn)文號以來,近期免疫學效果已得到證實,5μg疫苗對母親HBsAg、乙肝病毒e抗原(HBeAg)陽性的新生兒母嬰傳播阻斷保護效果達80%以上,相當于30μg血源乙肝疫苗水平。中國藥品生物制品檢定所應(yīng)用國產(chǎn)6批5μg重組乙肝疫苗(酵母),對163例HBsAg、HBeAg雙陽性母親的新生兒進行母嬰傳播阻斷效果考核,結(jié)果保護率為81.48%~92.07%,達到國外同類產(chǎn)品5μg(Recombivax-B)、10μg(Engerix-B)的保護水平;應(yīng)用4批國產(chǎn)10μg重組乙肝疫苗(CHO細胞)母嬰傳播阻斷保護率均值為74.64%或以上。有報道每劑20μg重組乙肝疫苗(CHO細胞)的母嬰傳播阻斷保護率分別為86.1%、80.9%,10μg乙肝疫苗聯(lián)合注射乙肝免疫球蛋白(HBIG)可提高到90.00%或96.67%。因此,阻斷HBV母嬰傳播時應(yīng)使用高劑量乙肝疫苗或聯(lián)合注射HBIG。10μg乙肝疫苗可應(yīng)用于免疫母親HBsAg陰性的新生兒。免疫兒童抗-HBs陽轉(zhuǎn)率:國產(chǎn)重組乙肝疫苗(酵母)、進口重組乙肝疫苗(酵母)和國產(chǎn)重組乙肝疫苗(CHO細胞)抗-HBs陽轉(zhuǎn)率,在第1針免疫后3、9、12個月時差異均無顯著的統(tǒng)計學意義?？贵wGMT:應(yīng)用國產(chǎn)5μg重組乙肝疫苗(酵母)免疫新生兒,第1針免疫后3、9、12個月時,未發(fā)現(xiàn)HBsAg、HBeAg雙陽性母親所生新生兒的抗-HBsGMT與HBsAg陽性組及健康孕婦所生新生兒抗-HBsGMT差異有顯著的統(tǒng)計學意義。小學生第1針免疫后1年時,進口重組乙肝疫苗(酵母)(10μg)和國產(chǎn)重組乙肝疫苗(CHO細胞)(10μg)抗-HBsGMT峰值較高,國產(chǎn)重組乙肝疫苗(酵母)(5μg)較低。2.2抗-hbsm對應(yīng)用0、1、6個月免疫程序免疫的小學生隨訪觀察4~5年,對應(yīng)用0、1、2個月免疫程序免疫的400名小學生進行免疫后4年的隨訪觀察,結(jié)果無論抗-HBs陽轉(zhuǎn)率和抗-HBsGMT,國產(chǎn)與進口乙肝疫苗差異無顯著的統(tǒng)計學意義。3甲乙醇聯(lián)合感染的基礎(chǔ)研究3.1葛蘭素克公司甲肝基因聯(lián)合感染的臨床研究1996年葛蘭素史克公司在生產(chǎn)甲肝滅活疫苗和重組乙肝疫苗的基礎(chǔ)上,研制成功的第1支甲、乙肝聯(lián)合疫苗——雙福立適TM。3.1.1hav產(chǎn)物的吸附雙福立適TM每ml內(nèi)含有720ElUHAV抗原和20μgHBsAg,分別吸附在氫氧化鋁和磷酸鋁上。兒童劑量為0.5ml/劑,成人劑量為1.0ml/劑。3.1.2雙福立適mt的免疫程序標準程序為0、1、6個月3針。3.1.3免疫原性和副反應(yīng)的免疫試驗結(jié)果見表11992年AmbroschF報告了甲肝與乙肝疫苗同時接種的研究,試驗表明2種疫苗均產(chǎn)生了較好的抗體應(yīng)答,且無相互干擾作用。在1994年AmbroschF等又報告了新的甲、乙肝聯(lián)合疫苗臨床及免疫原性觀察,他們的作法是使用葛蘭素史克公司已獲生產(chǎn)許可證的甲肝和乙肝疫苗,共同吸附到0.5mgAl(OH)3佐劑上,此聯(lián)合疫苗組作為第1組;將相同劑量的單劑疫苗720EIUHAV抗原和20μgHBsAg分別吸附到0.5mg佐劑上,并分別接種到志愿者的左、右臂作為第2組;將相同劑量的甲、乙肝單劑疫苗混合在一起作為第3組;每組接種54名醫(yī)科大學學生,這些學生先經(jīng)過轉(zhuǎn)氨酶及抗-HAV、抗-HBs、抗乙肝病毒核心抗體(抗-HBc)和HBsAg檢測后均為陰性者,按0、1、6個月程序進行免疫。結(jié)果表明,免疫后僅有輕微的局部反應(yīng),無嚴重的全身反應(yīng),也無天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高,3組的副反應(yīng)無明顯區(qū)別。3組抗體陽轉(zhuǎn)率均在98%~100%,第2個月即達100%。第1個月檢測抗-HBs陽轉(zhuǎn)率56%~78%(1針后),第2個月陽轉(zhuǎn)率96%~98%,6~7個月達到100%,且3組差異無顯著的統(tǒng)計學意義。1996年KallinowskiB報告了甲、乙肝聯(lián)合疫苗免疫原性研究,篩選50名血清抗體陰性志愿者,HAV抗原劑量仍為720ElU/劑,HBsAg劑量為20μg/劑,免疫程序和方法同前,第1針免疫后1個月,抗-HAV陽轉(zhuǎn)率為90%,抗-HBs為28%,至第7個月抗-HAV為100%,抗-HBs為94%,第1針局部反應(yīng)為54%,3針后副反應(yīng)<10%。說明該聯(lián)合疫苗有較好的免疫原性和安全性。同年,Leroux-Roels在成人中也進行了類似的研究,并得到了較好的免疫效果。1999年LeeSD等對10~19歲的健康人研究了甲、乙肝聯(lián)合疫苗的免疫原性和副反應(yīng),將接種者隨機分成2組,程序為0、6個月2針。一組接種甲、乙肝聯(lián)合疫苗;另一組分別在兩臂接種甲肝和乙肝疫苗。結(jié)果表明,甲、乙肝聯(lián)合疫苗2針法接種免疫原性高、副作用小。2000年P(guān)eterACzeschinski等篩選300名健康易感者隨機分為4組:接種甲肝疫苗組,乙肝疫苗組,同時接種甲肝、乙肝疫苗組,接種甲、乙肝聯(lián)合疫苗組(HAV抗原劑量為720ElU/劑,HBsAg含量為20μg/劑,接種程序為0、1、6個月)。結(jié)果4個試驗組接種后副反應(yīng)大多為一過性局部反應(yīng),全程免疫后抗-HAV陽轉(zhuǎn)率100%,抗-HBs陽轉(zhuǎn)率為99.5%,其中>50%的受種者抗-HAV和抗-HBs均>5000mIU/ml,抗-HAVGMT為5997mIU/ml,抗-HBsGMT為4889mIU/ml,超過接種單價甲肝疫苗2707mIU/ml,并達到接種單價乙肝疫苗4931mIU/ml的水平,與同時接種2種單價疫苗的結(jié)果基本一致。證明甲、乙肝聯(lián)合疫苗安全且免疫原性良好,作者推薦甲、乙肝聯(lián)合疫苗在高風險職業(yè)人群中接種。2001年RonaldWJoines等將773名17~83歲成人隨機分為2組,接種甲、乙肝聯(lián)合疫苗(HAV抗原劑量為720ElU/劑,HBsAg含量為20μg/劑,接種程序為0、1、6個月)和同時接種兩種單價疫苗(HAV抗原劑量為1440ElU/劑,接種程序為0、6個月;HBsAg含量為20μg/劑,接種程序為0、1、6個月)進行了比較研究,結(jié)果全程免疫后聯(lián)合疫苗組和單價疫苗組抗-HAV陽轉(zhuǎn)率分別為99.6%、99.3%,抗-HBs陽轉(zhuǎn)率分別為95.1%、92.2%;聯(lián)合疫苗和單價疫苗組抗-HAVGMT分別為4756mIU/ml、2948mIU/ml,抗-HBsGMT分別為2099mIU/ml、1871mIU/ml。試驗結(jié)果表明,聯(lián)合疫苗與單價疫苗的安全性、免疫效果無差異。同一組內(nèi)<40歲人群兩種抗體水平均高于≥40歲人群,并且聯(lián)合疫苗減少了接種次數(shù),簡化了免疫程序。I-JungTsai等人亦做了相似研究,將80名16~35歲人群隨機分為2組,接種甲、乙肝聯(lián)合疫苗和同時接種2種單價疫苗,接種程序、抗原劑量相同(HAV抗原劑量為720ElU/劑,HBsAg含量為20μg/劑,接種程序為0、1、6個月),結(jié)果無嚴重副反應(yīng),全程免疫后2組抗-HAV陽轉(zhuǎn)率、抗-HBs陽轉(zhuǎn)率皆為100%,聯(lián)合疫苗組與單價疫苗組抗-HAVGMT分別為3377mIU/ml、3039mIU/ml,抗-HBsGMT分別為3076mIU/ml、2628mIU/ml,兩組結(jié)果差異無顯著的統(tǒng)計學意義。再次證明甲、乙肝聯(lián)合疫苗的安全性及良好的免疫原性,同時還特別提出聯(lián)合疫苗對特殊人群接種的優(yōu)勢(衛(wèi)生工作者、人類免疫缺陷病毒感染者、吸毒者、同性戀者等)。MargaretABurgess等在240名12~15歲青少年中進行了2針不同免疫程序研究(0、6個月和0、12個月),選用TwinrixTM疫苗(HAV抗原劑量為720ElU/劑,HBsAg含量為20μg/劑),結(jié)果全程免疫后0、6個月程序與0、12個月程序比較,抗-HAV陽轉(zhuǎn)率分別為100%、99.0%,抗-HBs陽轉(zhuǎn)率分別為98.1%、97.0%;0、6個月程序與0、12個月程序抗-HAVGMT分別為2791mIU/ml、8472mIU/ml,抗-HBsGMT分別為5992mIU/ml、4339mIU/ml,0、12個月程序抗-HAV明顯高于0、6個月程序,抗-HBs差異無顯著的統(tǒng)計學意義。因此得出結(jié)論:采用2針法接種甲、乙肝聯(lián)合疫苗,第2針間隔6個月以上,可以預防甲、乙肝兩種疾病。還特別提出在發(fā)展中國家可以將其納入大規(guī)模的免疫程序,包括學生的集體免疫。3.2易感人群免疫反應(yīng)的檢測2003年畢勝利等完成了北京科興生物制品有限公司研制的甲、乙肝聯(lián)合疫苗臨床研究。萬宗舉、趙玉良、李榮成等分別報告了臨床研究結(jié)果。甲、乙肝聯(lián)合疫苗每ml內(nèi)含有500uHAV抗原和10μgHBsAg,兒童劑量為0.5ml/劑,成人劑量為1.0ml/劑。選擇1165名抗-HAV、抗-HBs、HBsAg、抗-HBc、HBeAg、乙肝病毒e抗體(抗-HBe)陰性者,采用0、1、6個月程序進行免疫接種,成人和兒童各分成3組,選用HealiveTM甲肝滅活疫苗和重組乙肝疫苗(酵母)作為對照組,進行了多中心臨床研究。結(jié)果在易感人群中均產(chǎn)生了較好的免疫應(yīng)答,聯(lián)合疫苗與單價疫苗相比,具有相同的安全性和免疫效果。2005年1月,倍爾來福TM(Bilive