肝細(xì)胞癌癌前病變的診斷和治療多學(xué)科專家共識(2020完整版)

肝細(xì)胞癌癌前病變的診斷和治療多學(xué)科專家共識(2020完整版)近年來，我國癌癥發(fā)病率和死亡率總體仍呈上升趨勢。在癌癥診療的歷程中，臨床和基礎(chǔ)研究均認(rèn)識到癌前病變的診斷及早期治療的重要性。比如慢性萎縮性胃炎、子宮頸慢性炎癥、結(jié)直腸多發(fā)性腺瘤性息肉和乳腺囊性增生病等癌前病變的確立，以及規(guī)范而有效的干預(yù)措施，對降低部分癌癥的發(fā)病率起到了顯著的作用［1,2,3］。我國是肝病發(fā)病率較高的國家，有上億的人群罹患肝臟疾病。每年因肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)導(dǎo)致死亡的病例達(dá)數(shù)十萬之多。我國HCC的發(fā)生過程大多遵循"乙型肝炎一肝硬化一肝癌的三部曲"模式。由于起病隱匿，大多數(shù)病例發(fā)現(xiàn)時已屆晚期，失去了外科根治的機會。因此，肝癌的五年總生存率目前僅為12.1%，名列17種常見惡性腫瘤總生存率的倒數(shù)第二位［4］。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明我國每年的HCC發(fā)病率和病死率非常相近，這表明現(xiàn)有的診療策略和措施對降低HCC的五年總死亡率非常有限，因此探索新的HCC診療策略極其迫切。借鑒其他腫瘤對癌前病變診療的成功經(jīng)驗，我們邀請了國內(nèi)肝病內(nèi)科、感染病、肝臟外科、影像診斷和病理學(xué)領(lǐng)域的知名專家共同研討，提出了HCC診療策略前移的設(shè)想。經(jīng)專家組查閱國內(nèi)外大量文獻(xiàn)并結(jié)合臨床實踐經(jīng)驗反復(fù)研究，對HCC癌前病變的概念、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)、篩查、治療和隨訪等給出了初步的界定和建議。由于目前該領(lǐng)域的臨床和基礎(chǔ)研究成果尚不夠充分，該共識的制定在我國還是一個探索性和階段性的工作，仍有待于將來參照新的研究成果逐步補充和完善。HCC癌前病變的定義癌前病變的概念最早由Reed教授，于1948年提出，隨著硏究的深入其定義為某些比正常黏膜或其他良性病變更容易發(fā)生癌變的病理學(xué)變化，包括上皮內(nèi)出現(xiàn)細(xì)胞形態(tài)分化異常和組織結(jié)構(gòu)異型性的病變，這種病變以后可能會在不同程度上發(fā)展成侵襲性癌［5］。近年來，美國國立衛(wèi)生硏究所(NIH)制定了癌前病變的五條標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)容如下：①該癌前病變與相應(yīng)的癌發(fā)生率增高有關(guān)；②當(dāng)癌前病變進(jìn)展到癌時，所發(fā)生的癌應(yīng)產(chǎn)生于該癌前病變中的細(xì)胞；③癌前病變應(yīng)不同于其發(fā)生的正常組織；④癌前病變與相應(yīng)的癌在分子和表型特征上有部分相似，但又有明顯區(qū)別；⑤該癌前病變應(yīng)有一種方法可以診斷［6］。我國HCC的發(fā)生大多基于慢性乙型肝炎相關(guān)肝硬化的基礎(chǔ)之上。肝臟異型增生結(jié)節(jié)(dysplasticnodules,DN)常在肝硬化的背景下發(fā)生，根據(jù)細(xì)胞的異型程度可分為低度異型增生結(jié)節(jié)(low-gradedysplasticnodules,LGDN)和高度異型增生結(jié)節(jié)(high-gradedysplasticnodules,HGDN)。HGDN可以"結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)節(jié)"的方式進(jìn)展為HCC［7］。從DN到早期HCC是一個多步驟的漸進(jìn)過程，一項隨訪硏究顯示有HGDN的患者發(fā)展為HCC的危險性較無HGDN患者高4倍。而LGDN發(fā)展為惡性的幾率則明顯較HGDN為低。HGDN雖無確切的惡性組織學(xué)依據(jù)，卻具有明顯的結(jié)構(gòu)異型性和細(xì)胞異型性，因而通常被認(rèn)為是HCC的癌前病變。肝硬化結(jié)節(jié)患者的自然病程隨訪結(jié)果表明其1、2、3和5年的惡性轉(zhuǎn)化率分別為3.5%、15.5%、31%和48.5%，其中HGDN是惡性轉(zhuǎn)化的獨立危險因素［8］。目前病理學(xué)上對HCC癌前病變的認(rèn)識通常為：在慢性乙型肝炎等肝病背景下，肝組織出現(xiàn)一定的組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)上的異型性，形成具有潛在惡變風(fēng)險的異型增生結(jié)節(jié)，常見病理類型包括LGDN和HGDN，兩者的惡變風(fēng)險依次增加。此外，糖原貯積病相關(guān)肝細(xì)胞腺瘤和(非)酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化等病變也有發(fā)生HCC的報道，因而通常也被視為HCC癌前風(fēng)險病變，需要引起高度重視［9］。HCC癌前病變的篩查早期發(fā)現(xiàn)HCC癌前病變，是患者阻斷其發(fā)生和獲得根治可能的關(guān)鍵。篩查有助于HCC癌前病變的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，對提高HCC的整體療效將起到積極的作用。1．篩查人群：流行病學(xué)調(diào)查顯示我國HCC大部分發(fā)生于有乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染的人群，因此建議對于HBV感染，年齡＞20歲，有肝硬化表現(xiàn)的人群應(yīng)當(dāng)定期篩查［10］。對HCC風(fēng)險人群，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行分層認(rèn)定，根據(jù)不同的風(fēng)險采用不同的篩查手段。特別對于HCC高風(fēng)險人群，應(yīng)當(dāng)及早開始篩查工作，包括：慢性乙型、丙型肝炎患者及病毒攜帶者，40歲以上男性或50歲以上女性，有長期酗酒和糖尿病，有肝硬化，有HCC家族史者。2．篩查方法：首先通過病史回顧的方式確立高風(fēng)險人群，對高風(fēng)險人群發(fā)現(xiàn)直徑＜2cm的肝內(nèi)結(jié)節(jié)或病灶，推薦行超聲造影及肝膽特異性對比劑釓塞酸二鈉增強MRI。尤其是EOB-MRI對于鑒別LGDN、HGDN和早期HCC具有重要的臨床價值。當(dāng)然，肝內(nèi)結(jié)節(jié)的活組織病理學(xué)檢查仍然是HGDN診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但檢查前需評估血小板、凝血象和腹水等臨床指標(biāo)。3．篩查流程：初篩應(yīng)針對所有HBV感染的成年人，通過病史調(diào)查確立高危人群，初篩后人群可采用較為經(jīng)濟易行的方法。如無肝內(nèi)結(jié)節(jié)及病灶，腹部彩色超聲定期半年篩查；對發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結(jié)節(jié)的患者再行超聲造影及EOB-MRI檢查，對無法確定病變性質(zhì)，但高度懷疑肝癌患者，可考慮行肝穿刺活組織學(xué)檢查(肝活檢)進(jìn)一步明確診斷。對于再生結(jié)節(jié)(regenerativenodule,RN)和LDGN患者建議篩查時間為3?6個月，目的是監(jiān)測其大小的變化和影像學(xué)特征的改變，且6個月左右應(yīng)做一次EOB-MRI檢查［11］。HCC癌前病變的診斷由于HCC癌前病變的直徑多小于2cm，目前早期診斷仍然較困難，臨床上術(shù)前缺乏可靠的檢測手段及依據(jù)，實際的檢出率較低，大部分多在術(shù)后切除標(biāo)本中明確。目前HCC癌前病變的診斷主要依靠影像學(xué)、病理學(xué)及分子診斷學(xué)技術(shù)。（一）病理診斷病理學(xué)仍然是診斷HCC癌前病變的金標(biāo)準(zhǔn)。臨床上術(shù)前病理診斷的意義重大，但受肝活檢局限性的影響，術(shù)前病理組織的獲取較為困難。因此對于高危人群，發(fā)現(xiàn)可疑病灶，但影像學(xué)技術(shù)均難以鑒別，且AFP未達(dá)到臨床診斷HCC標(biāo)準(zhǔn)的人群，建議行肝活檢做出病理診斷。但需要注意的是：（1）粗針穿刺肝活檢的陽性診斷率要明顯高于細(xì)針穿刺抽吸肝活檢；（2）由于增生結(jié)節(jié)的內(nèi)部病變在分布上存在異質(zhì)性，因此當(dāng)肝活檢診斷為陰性時則不能完全排除臨床診斷，仍需密切隨訪或適時再次肝活檢；（3）當(dāng)肝內(nèi)出現(xiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)性病灶時，其中一個結(jié)節(jié)的病理診斷并不能反映或代替其他結(jié)節(jié)的病變性質(zhì)和演變階段。HCC癌前病變的病理學(xué)特點主要來自于術(shù)后切除標(biāo)本的病理分析，主要有以下幾種表現(xiàn)，根據(jù)以下特點可對癌前病變做出相應(yīng)臨床病理診斷［12］。.異型增生灶(dysplasticfoci,DF):在顯微鏡下，發(fā)現(xiàn)的小于1mm的異型肝細(xì)胞病灶，主要由小細(xì)胞樣改變和鐵染色陰性的肝細(xì)胞團構(gòu)成。.異型增生結(jié)節(jié)(dysplasticnodules,DN):與周圍肝組織在形狀、顏色和質(zhì)地上有所不同——結(jié)節(jié)大小多在數(shù)毫米至2cm以內(nèi)，可以是單個或多個結(jié)節(jié)。DN通常出現(xiàn)在具有肝硬化背景的肝組織內(nèi)，包括LGDN和HGDN。LGDN:以大細(xì)胞異型增生(largecelldysplasia,LCD)成分為主，排列密度輕度增加(<1.3倍)，輕度異型性，存在匯管區(qū)結(jié)構(gòu)，無孤立性小動脈和假腺管，組織學(xué)上因?qū)嶋H鑒別診斷困難，因而通常將肝硬化大再生結(jié)節(jié)歸納到LGDN。一般認(rèn)為LGDN具有低度惡變風(fēng)險。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)LGDN的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)志物(DNB)模型得分顯著高于肝硬化、HGDN和早期肝細(xì)胞癌(eHCC)階段，因此認(rèn)為LGDN是肝硬化向HGDN演變進(jìn)程中的基因變異轉(zhuǎn)折點。HGDN:以小細(xì)胞異型增生(smallcelldysplasia,SCD)成分為主，有中-重度的細(xì)胞異型性和結(jié)構(gòu)異型性，排列密度增加(高于周圍肝組織1.3-2倍以上)，可見少許孤立性動脈，伴有膨脹性生長，發(fā)生局部癌變時稱為結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)節(jié)。HGDN具有高度癌變風(fēng)險，有硏究顯示,LGDN和HGDN的惡變風(fēng)險比(HR)分別為2.96和16.8[13]。3.HGDN與早期HCC(eHCC)的病理鑒別診斷：HGND和eHCC之間鑒別診斷的病理參數(shù)主要包括細(xì)胞形態(tài)、異型程度、細(xì)胞密度、肝竇毛細(xì)血管化、孤立性小動脈、假腺管結(jié)構(gòu)、網(wǎng)狀支架完整性以及間質(zhì)浸潤等。需要指出的是，對HGDN與eHCC的組織病理學(xué)特征的理解和掌握與病理醫(yī)師的認(rèn)識和經(jīng)驗有關(guān)，帶有一定的主觀性。如西方病理學(xué)家診斷的HGDN常被日本病理學(xué)家診斷為分化好的eHCC，因而特別需要注意在實踐中積累肝臟專科病理診斷經(jīng)驗［14］。4.免疫組織化學(xué)診斷與鑒別診斷：對于常規(guī)病理切片下難以明確病變性質(zhì)時，需要借助免疫組織化學(xué)(免疫組化)進(jìn)行診斷和鑒別診斷。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(Glypican-3,GPC-3)是一種細(xì)胞表面硫酸肝素蛋白多糖，在正常肝細(xì)胞中不表達(dá)，在大多數(shù)HCC中過表達(dá)。有研究顯示，當(dāng)HGDN發(fā)生癌變時GPC-3的表達(dá)會相應(yīng)增強，因而是HGDN癌變風(fēng)險的一個預(yù)警信號。熱休克蛋白(HSP)70是熱休克蛋白家族中的重要成員，在正常肝細(xì)胞中陰性表達(dá)，在大多數(shù)HCC中過表達(dá)。谷氨酰胺合成酶(GS)是位于小葉中心區(qū)域肝細(xì)胞的主要能量來源，在HCC細(xì)胞中呈彌漫強陽性表達(dá)。有硏究顯示，GPC-3+HSP70+GS聯(lián)合診斷，其中任何兩種標(biāo)志物陽性對診斷HCC的敏感性和特異性分別為72%和100%［15］。Jin等［16］提出，SUOX+AKR1B10+CD34標(biāo)志物組合對高分化HCC診斷的敏感性和特異性分別為93.8%和95.2%有助于對HGDN的鑒別。CD34免疫組化染色在鑒別肝細(xì)胞性腫瘤的性質(zhì)中也很有幫助。在從LGDN-HGDN-eHCC的多階段發(fā)生和發(fā)展過程中，肝竇內(nèi)皮毛細(xì)血管化的程度及CD34染色的強度逐漸增加，從DN的局灶或斑片狀毛細(xì)血管分布特點直至eHCC出現(xiàn)彌漫均勻的微血管分布特征［17］。中國《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南(2015年版)》提出了CD34+GPC-3+GS+HSP70的免疫組化診斷標(biāo)志物譜推薦方案，對于肝細(xì)胞性良惡性腫瘤具有很好的輔助診斷價值［18］。Llovet等［19］通過RT-PCR方法對伴有肝硬化患者的異型增生結(jié)節(jié)和eHCC的候選基因轉(zhuǎn)錄譜進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)12個基因在eHCC中表達(dá)有顯著差異性。Luo等［20］發(fā)現(xiàn)，在LGDN-eHCC的發(fā)展過程中，白血病抑制因子受體(LIFR)表達(dá)降低，CD34表達(dá)增強，LIFR和CD34聯(lián)合檢測對eHCC的敏感性和特異性分別為93.5%和90.5%。端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)啟動子突變頻率在LGDN(6%)、HGDN(19%)、eHCC(61%)逐漸升高，可作為一種預(yù)測癌前病變轉(zhuǎn)化風(fēng)險的標(biāo)志物。上述研究為將來對HCC癌前病變的分子診斷做了有益的探索。影像診斷在缺少病理標(biāo)本的現(xiàn)狀下，影像學(xué)檢查是臨床診斷HCC癌前病變的主要方法，包括腹部彩色超聲、超聲造影(CEUS)、計算機斷層成像(computedtomography,CT)及磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)'近年國內(nèi)外已積累了較多的相關(guān)經(jīng)驗。1．常規(guī)超聲：主要作為篩查方法，可觀察結(jié)節(jié)大小、回聲強度、回聲是否均勻等情況，癌前病變可表現(xiàn)為肝臟內(nèi)低回聲或高回聲結(jié)節(jié)，與早期HCC難以鑒別。2．超聲造影：超聲造影可觀察常規(guī)超聲顯示的內(nèi)容，另可根據(jù)造影后血管增強模式的改變，進(jìn)一步區(qū)分LGDN、HGDN和HCC。在造影劑注入后,LGDN主要以"慢進(jìn)等出"增強模式為主，多表現(xiàn)為等增強。HGDN表現(xiàn)多樣，可以表現(xiàn)為持續(xù)低增強，也可表現(xiàn)為早期動脈相低增強，隨后等增強，還可以表現(xiàn)為動脈相高增強，門靜脈相和/或延遲相輕度低增強，與早期HCC的超聲造影表現(xiàn)類似。CEUS獲取的TIC曲線形態(tài)與結(jié)節(jié)病灶內(nèi)的血管數(shù)量、組織結(jié)構(gòu)和分布特點等有一定關(guān)系，HCC表現(xiàn)為"快進(jìn)快出"型，而DN主要表現(xiàn)為"慢進(jìn)慢出"型［21］。3．X線計算機斷層成像：CT雖是診斷HCC的常規(guī)方法，但在HGDN的診斷上較為困難，在一些報道中敏感度僅為10%。組織學(xué)上DNs可能比背景肝含有更多的銅和/或鐵，動脈血供少，在CT平掃和多期增強上相對于周圍肝實質(zhì)呈等密度。通常HGDN在CT平掃中可表現(xiàn)為稍低或等密度的結(jié)節(jié)，其密度較均勻，邊界欠清，增強掃描動脈期、門靜脈期無明顯強化，延遲期輕度強化，程度接近或稍低于周圍肝實質(zhì)。少數(shù)HGDN因肝動脈供血，動脈期即出現(xiàn)明顯強化，表現(xiàn)和富血供HCC相類似。經(jīng)動脈門靜脈造影CT(CTAP)和肝動脈造影CT(CTHA)可以檢測到肝癌早期改變，但因其為侵入性檢查方法，且受設(shè)備限制，目前國內(nèi)不常采用［22,23,24］。4．磁共振成像：與CT相比，MRI無輻射，軟組織對比分辨率高，多參數(shù)、多方位成像，常規(guī)序列之外的多種技術(shù)如動態(tài)增強動脈三期掃描，動脈期同層減影技術(shù)，彌散加權(quán)成像(DWI)，磁敏感加權(quán)成像(SWI)等的綜合應(yīng)用，被認(rèn)為是診斷和鑒別診斷DN相對敏感的影像學(xué)檢查方法。因結(jié)節(jié)內(nèi)含鐵、銅、鋅、糖原、脂肪，增強前信號多變，T1WI常呈稍高信號，T2WI呈等或低信號；當(dāng)病灶內(nèi)鐵含量較多時，T1WI、T2WI均呈低信號；病灶內(nèi)富含脂肪時，T1WI呈高信號，反相位信號丟失。與HCC相比，DN細(xì)胞密度低，類似周圍肝實質(zhì)，DWI呈等信號，可因局部活動性纖維化或梗塞呈輕微高信號。從RN、LGDN、HGDN發(fā)展到eHCC和HCC的過程中，門靜脈供血逐步下降，動脈供血逐步增加，且孤立動脈占動脈總數(shù)的比例也逐步增加。LGDN仍主要由門靜脈供血，其信號在動態(tài)增強所有掃描期相均與正常肝背景相似。而HGDN由于動脈不完全毛細(xì)血管化、門靜脈血流減少，動脈期呈等或稍低信號，延遲期呈低信號。因此動態(tài)增強掃描有助于鑒別DN和HCC［25,26］。與細(xì)胞外對比劑不同的是，EOB-MRI不僅提供結(jié)節(jié)的血供變化還提供肝細(xì)胞的功能信息多項硏究證實了EOB-MRI在HCC診斷中的有效性，被認(rèn)為是可以客觀描繪肝癌發(fā)生過程中的最敏感手段，對HCC及其癌前病變的診斷具有較高的敏感性，已被許多東方國家列入診療指南中的一線檢測方法［27］。在HCC發(fā)生和發(fā)展過程中，細(xì)胞膜表面有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(organicanionictransportingpolypeptide,OATP)表達(dá)逐步減少。LGDN中OATP表達(dá)與周圍正常肝細(xì)胞類似，甚至出現(xiàn)過度表達(dá)，肝膽期(hepatobiliaryphase,HBP)呈等或高信號，而HGDN中OATP表達(dá)明顯減少，HBP呈低信號，文獻(xiàn)報道結(jié)合HBP低信號、少血供、DWI不受限，診斷HGDN的敏感性為94.7%，特異性為99.3%。T2WI高信號，DWI高信號，門靜脈期低信號是鑒別HGDN和eHCC的重要征象［28,29］。許多回顧性硏究發(fā)現(xiàn)少血供、HBP低信號的HGDN可以發(fā)生富血供惡性轉(zhuǎn)化，如果不經(jīng)過治療，1年內(nèi)約15%-77.3%發(fā)生癌變。發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的高危因素包括：少血供病變＞(10-15)mm，結(jié)節(jié)體積倍增時間＜18個月，T2WI、DWI高信號［30,31,32］。動脈期血供增加是結(jié)節(jié)隨訪過程中提示癌變和eHCC的最重要征象，推薦常規(guī)使用動脈期同層減影技術(shù)［33］。不同結(jié)節(jié)的各序列表現(xiàn)參見表1。表1.磁共振成像檢測肝內(nèi)不同結(jié)節(jié)的各序列表現(xiàn)表1冊麻成像翩肝內(nèi)不同箱節(jié)就各序列表現(xiàn)515nwi就脈期 nDWIT2WILGDN釈竺等等HGDNw/m晉S低爭6HCC低低HOC高低低高注：圖:能融醛辟冷0C:早瀏迎歸；HC匚：刪翹；哪【:熾加師擺?數(shù)字減影血管造影(digitalsubtractionangiography,DSA):因其為侵入性檢查方法，不推薦其用于HCC癌前病變的診斷和鑒別診斷。?正電子發(fā)射計算機斷層成像(positronemissiontomography/CT,PET/CT):碳-11標(biāo)記的乙酸鹽(11C-acetate)或膽堿(11C-choline)PET顯像可提高對高分化肝癌診斷的敏感性，與EOB-MRI有互補作用。不推薦采用氟-18-脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT診斷HCC癌前病變。血清學(xué)診斷甲胎蛋白(AFP)為肝癌診斷中最常用的血清腫瘤標(biāo)志物，但其靈敏度與特異度有待提高。根據(jù)其與小扁豆凝集素不同的結(jié)合程度，可將AFP分成三種亞型：AFP-L1、AFP-L2和AFP-L3。在上述三種亞型中.AFP-L3是肝癌細(xì)胞特有的，且其比例隨著癌變程度的增加相應(yīng)升高，因此也可作為原發(fā)性肝癌的檢測指標(biāo)。研究報道AFP-L3檢測能夠在慢性乙型肝炎患者及肝硬化等高危人群中發(fā)現(xiàn)直徑＜2cm的肝癌，AFP-L3比影像學(xué)可以提前9?12個月發(fā)現(xiàn)肝癌的存在［34］。異常凝血酶原(DCP)為維生素K缺乏/拮抗誘導(dǎo)蛋白，是伴隨HCC特異產(chǎn)生的異常凝血酶原。肝癌癌變發(fā)生后，癌細(xì)胞中凝血酶原前體合成異常，導(dǎo)致其羧化不完全產(chǎn)生大量的DCP，DCP作為肝癌腫瘤標(biāo)志物已進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。GPC-3是一種硫酸類肝素蛋白多糖，具有調(diào)控細(xì)胞生長、增殖、分化、遷移及黏附的作用，通常在少數(shù)器官組織中低水平表達(dá)。已有研究表明GPC-3在正常肝組織中不表達(dá)，在良性肝病組織中極低量表達(dá)，而在絕大多數(shù)肝癌組織中高表達(dá)。GP73是一種口型高爾基體跨膜蛋白，在健康人肝細(xì)胞中GP73表達(dá)量很少；肝細(xì)胞中GP73在機體出現(xiàn)肝炎時表達(dá)有所升高；而肝癌細(xì)胞中GP73水平在機體發(fā)生肝癌時表達(dá)顯著升高。有研究發(fā)現(xiàn)，GPC-3在HCC中陽性率為69.4%，在良性肝組織中陽性率為0,故GPC-3應(yīng)用于診斷HCC與良性肝臟病變有一定價值［35,36］。骨橋蛋白(osteopontin,OPN)是一種多功能的磷酸糖蛋白，在多種實體腫瘤中均呈高表達(dá)，部分釋放入血致使血漿中OPN的表達(dá)水平升高，一項meta分析也評價了OPN在肝癌診斷中的準(zhǔn)確性結(jié)果表明:OPN和AFP診斷肝癌的靈敏度分別是88%和68%，特異度分別是87%和97%。提示OPN有望成為肝癌早期診斷及預(yù)后判斷的分子標(biāo)志物［37］。綜上所述，肝癌的癌變過程中可能伴隨著一種或多種血清腫瘤標(biāo)志物的升高。單項檢測或多項聯(lián)合檢測可顯著提高肝癌診斷的陽性率，同樣也可在癌前病變的診斷中提供借鑒。HCC癌前病變的治療HCC癌前病變的治療目前臨床硏究國外文獻(xiàn)報道較少，國內(nèi)也僅有少量病例的回顧性分析。一是其進(jìn)展為HCC的時間間隔較長，甚至可超過5年，干預(yù)時機難以把握；二是是否會導(dǎo)致過度治療的問題［38,39］。隨訪監(jiān)測加強對肝硬化患者的監(jiān)測，是降低HCC發(fā)病率和提高HCC根治率及總生存率的重要方法。監(jiān)測可使癌前病變或HCC被識別于早期階段，使根治成為可能。直徑小于1cm的LGDN或DF，可采用隨訪監(jiān)測，推薦半年一次的隨訪間隔。美國肝病硏究學(xué)會(AASLD)、歐洲肝臟硏究學(xué)會(EASL)和亞太肝臟硏究學(xué)會(APASL)均推薦感染丙型肝炎病毒(HCV)及其他因素引起的肝硬化患者半年定期隨訪。局部消融治療—項針對HGDN行射頻消融(radiofrequencyablation,RFA)治療的預(yù)后模型分析表明：HGDN進(jìn)展為HCC的風(fēng)險較高，及時行RFA治療組的5